化合物的制作方法

專利名稱：化合物的制作方法
專利說明化合物 本發明涉及具有藥學活性的雜環衍生物、制備所述衍生物的方法、包含所述衍生物的藥物組合物和所述衍生物作為活性治療劑的用途。
藥學上活性的哌啶衍生物公開于PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO99/38514和WO99/04794中。
趨化因子是趨化細胞因子，其由多種細胞釋放，以將巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞以及嗜中性粒細胞吸引到炎癥部位，并且還在免疫系統細胞的成熟中發揮作用。趨化因子在多種疾病和失調的免疫和炎性反應中發揮中重要作用，這些疾病和失調包括哮喘和過敏性疾病，以及自身免疫性病變如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化。這些被分泌出的小分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個半光氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結構基序的兩類主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。這兩個家族是根據半光氨酸殘基NH-近端對之間的單個氨基酸插入和序列相似性來區分的。
C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效的化學引誘物和活化劑，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的強效化學引誘物，如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(調節活化、正常T表達和分泌)、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)以及巨噬細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯受體亞族介導的，其中這些受體被稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調節這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和失調，因此這些受體表現了較好的藥物開發目標。
CCR5受體被表達在T-林巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、小神經膠質細胞和其他細胞類型上。它們檢測并且響應于若干趨化因子，主要有“調節活化、正常T表達和分泌”(RANTES)、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α與MIP-1β和單核細胞趨化蛋白-2(MCP-2)。
這導致免疫系統細胞募集至疾病部位。在很多疾病中，正是這些表達CCR5的細胞直接或間接地對組織損傷有作用。所以，抑制這些細胞的募集在多種疾病中是有益的。
CCR5也是HIV-1和其他病毒的共同受體，允許這些病毒進入細胞。用CCR5拮抗劑阻滯該受體或者用CCR5激動劑誘導受體內在化(receptorinternalization)可保護細胞不受病毒感染。
本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 R1為C1-8烷基、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、雜環基、芳基或雜芳基； R10、R13、R15、R16和R18為氫或C1-6烷基； R11、R12、R14、R17和R19為C1-8烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基(任選被鹵素取代)、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、芳基、雜芳氧基(heteroaryloxy)或芳氧基取代)、芳基、雜芳基、C3-7環烷基(任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基取代)、稠合至苯環的C4-7環烷基、C5-7環烯基或雜環基；或R11、R12、R14和R17還可以為氫； 或R10和R11和/或R16和R17可以連接形成任選含有氮、氧或硫原子的4-、5-或6-元環，所述環任選被C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代； R2為C1-6烷基、苯基、雜芳基或C3-7環烷基； 當X為NR5時，Y不存在或為CH2； 當X為CH2時，Y不存在或為CH2、NR6、O、S、S(O)或S(O)2； Z為5-或6-元雜環基環； R3、R5和R6獨立地為氫或C1-6烷基； R4為氫、C1-4烷基、C3-4烯基、C3-4炔基或C3-6環烷基； 所述芳基、苯基和雜芳基部分任選獨立地被以下取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、OS(O)2R49、C1-6烷基(任選被S(O)2R50或C(O)NR51R52單取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(任選被CO2R53、C(O)NR54R55、氰基、雜芳基或C(O)NHS(O)2R56單取代)、NHC(O)NHR57、C1-6鹵代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基(phenylthio)、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中剛剛提及的苯基和雜芳基部分任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代； 除非另有說明，雜環基部分任選獨立地被以下取代基取代C1-6烷基[任選被苯基{苯基自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{雜芳基自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如芐氧羰基)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48，條件是NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48取代基都沒有連接在環氮原子上； k、l、p和q獨立地為0、1或2； R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、R40、R51和R54獨立地為氫或C1-6烷基； R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R52、R53、R55、R56和R57獨立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、苯基、雜芳氧基或苯氧基取代)、C3-7環烷基、苯基或雜芳基；其中剛剛提及的苯基和雜芳基部分任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代； R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R45、R46、R47、R52、R53、R55和R57另外還可以是氫； 可供選擇地，R20和R21、和/或R22和R23、和/或R27和R28、和/或R29和R30、和/或R33和R34、和/或R51和R52、和/或R54和R55、和/或R40和R41可以連接形成5-或6-元環，該環任選被鹵素、C1-4烷基或苯基取代(其中所述苯環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代)； m為0、1或2。
本發明的某些化合物可以以不同的異構形式(例如對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或互變異構體)存在。本發明包括所有上述異構體及其所有比例的混合物。
適合的鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。
本發明化合物可以作為溶劑化物(例如水合物)存在，本發明涵蓋所有這類溶劑化物。
烷基和烷基部分是直鏈或支鏈，例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在下文中，甲基有時縮寫成Me。
鹵代烷基包含，例如一至六個，例如一至三個鹵原子(例如，氟原子)，例如是CF3或CH2CF3。
環烷基為，例如環丙基、環戊基或環己基。
苯基(C1-4烷基)為，例如芐基、1-(苯基)乙-1-基或1-(苯基)乙-2-基。
雜芳基(C1-4烷基)為，例如吡啶基甲基、嘧啶基甲基或1-(吡啶基)乙-2-基。
苯基(C1-4烷氧基)為，例如芐氧基或1-(苯基)乙-1-基氧基。
芳氧基為，例如苯氧基。
雜芳氧基為，例如吡啶基氧基(pyridinyloxy)或嘧啶基氧基(pyrimidinyloxy)。
雜芳基(C1-4烷氧基)為，例如，吡啶基甲氧基、嘧啶基甲氧基或1-(吡啶基)乙-2-氧基。
雜芳基是芳族5或6元環，其任選與一個或多個其它環稠合，包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子；或其N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基為，例如呋喃基、噻吩基(亦稱thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、唑基、異唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(亦稱苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(亦稱苯并噻吩基或benzothiophenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并二唑基(亦稱苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(亦稱2，1，3-苯并二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(例如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基)、苯并噻嗪基或二苯并噻吩基(亦稱dibenzothienyl)；或其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。
適宜的5-或6-元雜環基環(基團Z)包括具有一個或兩個氮原子和任選一個氧原子或硫原子的環。適宜的環為，例如哌啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉或吡咯烷。在本發明的一方面中，Z為哌啶、哌嗪或吡咯烷(例如哌啶或哌嗪)。
在另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中，除非另有說明，芳基、苯基和雜芳基部分任選獨立地被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、OCH2雜芳基(例如OCH2四唑基)、OCH2CO2H、OCH2CO2(C1-6烷基)、OCH2C(O)NH2、OCH2C(O)NH(C1-6烷基)、OCH2CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-連接的雜環基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、苯基、雜芳基、苯基(C1-4烷基)、雜芳基(C1-4烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)雜芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2雜芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7環烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH雜芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)雜芳基； 其中上述苯基和雜芳基基團任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代。
另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中，除非另有說明，芳基、苯基和雜芳基部分任選獨立地被一個或多個下述取代基取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3。
在本發明的另一方面，R10、R13、R15、R16和R18為氫或C1-4烷基(例如甲基)。在另一方面，R10、R13、R15、R16和R18為氫。
在本發明的另一方面，R11、R12、R14、R17、R18和R19為C1-8烷基(任選被鹵素、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基(任選被鹵素取代)、C5-6環烯基、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、苯基、雜芳氧基或芳氧基(例如苯氧基)取代)、苯基、雜芳基、C3-7環烷基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、稠合至苯環的C4-7環烷基、C5-7環烯基或雜環基(雜環基自身任選被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)k(C1-4烷基)、鹵素或C1-4烷基取代)；k為0、1或2；或R10和R11和/或R16和R17可以連接形成任選含有氮、氧或硫原子的4-、5-或6-元環，所述環任選被C1-6烷基或C(O)(C1-6烷基)取代。
在本發明的另一方面，R11、R12、R14、R17和R19為C1-8烷基(任選被鹵素(例如氟)取代)、苯基(任選如以上所述被取代)、C3-6環烷基(任選被鹵素(例如氟)取代)或C-連接的含氮雜環基(任選在環氮原子上被取代)。
在另一方面，R1為NHC(O)R14、苯基或雜環基，其中R14如上所定義，和苯基和雜環基任選如以上所述被取代。
在本發明的另一方面，R1為NR13C(O)R14，其中R13和R14如上所定義。例如R13為氫。
在本發明的另一方面，R14為C1-8烷基(任選被鹵素取代(例如氟，例如形成CF3CH2))、苯基(任選如以上所述被取代)、C3-6環烷基(任選被鹵素取代(例如氟，例如形成1，1-二氟環己-4-基))或C-連接的含氮雜環基(例如四氫吡喃或哌啶，任選在環氮原子上被取代)。
在另一方面，本發明提供了本發明化合物，其中R14為C1-8烷基(任選被鹵素取代(例如氟，例如形成CF3CH2))、苯基(任選被鹵素取代)或C5-6環烷基(任選被鹵素取代(例如氟，例如形成1，1-二氟環己-4-基))。
在本發明的另一方面，作為R1的雜環基任選被以下基團取代(例如單取代，例如當存在環氮原子時，在該環氮原子被單取代)C1-6烷基[任選被苯基{苯基自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{雜芳基自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)NHR43或S(O)2R44；其中R40、R41、R42、R43和R44獨立地為氫或C1-6烷基。
在本發明的另一方面，R1是任選取代的芳基(例如任選取代的苯基)或任選取代的雜芳基，其中所述任選的取代基如上所述。
在本發明的另一方面，當R1為雜環基時，它是例如，四氫吡喃、四氫噻喃(tetrahydrothiopyran)、四氫二氧基噻喃(tetrahydrodioxythiopyran)、哌啶、哌嗪、吡咯烷或氮雜環丁烷(azetidine)。在另一方面，當R1為雜環基時，它是，例如哌啶、哌嗪、吡咯烷或氮雜環丁烷。
在本發明的另一方面，R1是任選取代的雜環基，例如任選取代的哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮雜環丁烷-1-基或氮雜環丁烷-3-基。
在本發明的另一方面，作為R1的雜環基被以下基團單取代C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代}、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3或S(O)2CH(CH3)2)、S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CF3或S(O)2CH2CF3)、S(O)2苯基{任選被鹵素(例如氯)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3或S(O)2CH2CH2CH3)或S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CH2CF3)取代(例如單取代)}、芐基{任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代}、C(O)H、C(O)(C1-4烷基)、苯甲酰基{任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代}、C(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)NH苯基{任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代}。所述雜環基還可以被S(O)2N(C1-4烷基)2單取代。在另一方面，所述雜環基為4-取代的哌啶-1-基、1-取代的哌啶-4-基、4-取代的哌嗪-1-基、3-取代的吡咯烷-1-基、1-取代的吡咯烷-3-基、3-取代的氮雜環丁烷-1-基或1-取代的氮雜環丁烷-3-基(例如，其中所述取代基如本段先前所述)。在另一方面，所述雜環基為1-取代的哌啶-4-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中所述取代基為S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4鹵代烷基)、S(O)2(苯基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或基基。
在本發明的另一方面，R1為哌啶基或哌嗪基(例如哌啶-4-基或哌嗪-1-基)，它們各自被苯基、S(O)2R39(其中R39為C1-4烷基(例如甲基或乙基)、苯基或CF3)或S(O)2NR29R30(其中R29和R30獨立地為C1-4烷基(例如甲基))N-取代。
在本發明的另一方面，R1為NHC(O)R14，其中R14為C1-4鹵代烷基(例如C1-4氟代烷基，例如CH2CF3或CH2CH2CF3)、苯基(任選被鹵素取代)或C3-6環烷基(任選被一個或兩個氟原子取代)。
在本發明的另一方面，R1是任選被S(O)2R39取代的苯基(其中R39為C1-4烷基(例如甲基))。
在本發明的另一方面，R1是任選被CF3取代的雜芳基(例如吡啶基)。
在本發明的另一方面，R1為雜環基(例如四氫吡喃或四氫噻喃)。
在本發明的另一方面，R2為苯基或雜芳基，它們各自任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；其中n為0、1或2，例如0或2。當R2為雜芳基時，例如，它為任選取代的噻吩基(即，thiophenyl)。
在另一方面，R2為苯基或噻吩基，它們各自任選被鹵素(例如氯或氟)或CF3取代。
在另一方面，R2是任選被鹵素(例如氟)或CF3取代的苯基。例如R2為苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-CF3-苯基、3，5-二氯苯基或3，5-二氟苯基。在本發明的另一方面，R2為苯基、3-氟苯基或3，5-二氟苯基。
在本發明的另一方面，R3為氫或甲基。在本發明的另一方面，當R3為C1-4烷基(例如甲基)時，R3連接的碳原子具有R絕對構型。在本發明的另一方面，R3為氫。
在本發明的另一方面，R4為氫、甲基、乙基、正丙基、烯丙基或環丙基。在另一方面，R4為乙基。
在另一方面，X為CH2，Y不存在。
在另一方面，X為NH，Y為CH2。
在另一方面，Z為雜環基(例如哌啶基或哌嗪基)，其任選被C(O)(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷氧基)或S(O)2(C1-4烷基)取代(例如，在環氮原子上取代)。
在另一方面，本發明提供了式(Ia)化合物
其中 R2a是一個或兩個鹵素原子(例如兩個氟)；R4為C1-4烷基(例如乙基或正丙基)；Z1為CH或N；和Z2為C(O)(C1-6烷基)(例如乙酰基)、C(O)(C1-6烷氧基)(例如叔丁氧羰基)或S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)。
在另一方面，本發明提供了式(Ib)化合物
其中R2a和Z2如上所定義。
在另一方面，本發明提供了式(Ic)化合物
其中R2a和Z1如上所定義；和Z3為氧或N-S(O)2(C1-4烷基)(例如N-S(O)2CH3)。
在另一方面，本發明提供了式(Id)化合物
其中R2a和Z2如上所定義。
在另一方面，本發明提供了式(Ie)化合物
其中R2a、R4、Z1和Z3如上所定義。
在另一方面，本發明提供了式(If)化合物
其中R2a、R4和Z2如上所定義。
表I、II、III、IV、V和VI中所列舉的化合物說明了本發明。
表I 表I包括式(Ia)化合物。

表II 表II包括式(Ib)化合物。

表III 表Ⅲ包括式(Ic)化合物。

表IV 表IV包括式(Id)化合物。

表V 表V包括式(Ie)化合物。

表VI 表VI包括式(If)化合物。

在另一方面，本發明提供了上表所列舉的各單獨的化合物。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)化合物可以如下所示進行制備。
本發明化合物通過以下方式得到制備在還原胺化{例如，在適宜的溶劑(例如脂族醇，例如甲醇)，適宜的有機酸(例如脂族酸，例如乙酸)和適宜的還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)}的條件下，使式(II)化合物與式(III)化合物反應
可供選擇地，本發明化合物可以通過以下方式進行制備使式(IV)化合物與式(III)化合物在標準文獻條件(standard literature condition)下反應，
其中離去基團LG1為，例如甲苯磺酸酯基(tosylate)、甲磺酸酯基(mesylate)、三氟甲磺酸酯基(triflate)或鹵素。
可供選擇地，本發明化合物可以通過以下方式進行制備 使式(V)化合物與下述式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物反應，
即當X為CH2時，與式(VI)化合物反應
其中LG2為，例如鹵素、活性酯(active ester)或OH(由此形成羧酸)，周碳二亞胺偶聯劑例如HATU或酸與碳酰二咪唑反應的活性產物活化；所述反應在堿(例如三乙胺)存在下，在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中進行； 或 當X為NH時，與式(VII)化合物反應
該反應在堿(例如三乙胺)存在下，在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中進行； 或 當X為NR5時，與式(VIII)化合物反應
其中LG3為鹵素或活性酯；該反應在堿(例如三乙胺)存在下，在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中進行。
式(V)可以通過以下方式進行制備對(IX)進行脫保護
其中保護基PG為，例如芐基、Cbz(芐氧羰基)或叔丁氧羰基，并且它們可以通過氫化或酸處理(例如三氟乙酸處理)而除去。
式(IX)可以通過以下方式進行制備使(X)與以上式(II)或(IV)化合物反應，
所使用的條件為以上式(II)或(IV)化合物與式(III)化合物反應所概述的條件。
其中Y不存在，X為CH2并且Z為含N雜環的本發明化合物可以通過以下方式進行制備使式(XI)化合物與含N雜環反應，
其中LG3為鹵素(例如溴)、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，反應條件為在環境溫度至溶劑沸點溫度的溫度范圍內，在堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，在惰性溶劑(例如二氯甲烷、二氧六環或四氫呋喃)中。
式(XI)化合物可以通過使用本領域已知的酸偶聯劑，使式(V)化合物與鹵代乙酸反應進行制備，或使式(V)化合物與鹵代乙酰鹵化物(haloacetyl halide)反應進行制備。
在另一方面，本發明提供了制備式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)化合物的方法。這些方法中的許多中間體都是新中間體，它們在此提供作為本發明的進一步特征。
本發明化合物具有作為藥物的活性，特別是可以作為趨化因子受體(特別是CCR5)活性的調節劑(例如激動劑、部分激動劑、反激動劑或拮抗劑)，并且可以用于治療自身免疫性、炎性、增殖性或過度增殖性疾病或免疫介導的疾病(包括對移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。
本發明化合物也有抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))進入靶細胞的作用，因此有預防被病毒(例如HIV)感染、治療被病毒(例如HIV)感染和預防和/或治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的作用。
按照本發明的另一特征，提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用在治療性(包括預防性)處置溫血動物(例如人)的方法中。
按照本發明的另一特征，提供了在有需要這種治療的溫血動物(例如人類)中調節趨化因子受體活性(特別是CCR5受體活性)的方法，包括對所述動物給藥有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明也提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物的用途，例如作為治療以下疾病的藥物移植排斥、呼吸系統疾病、牛皮癬或類風濕性關節炎(例如類風濕性關節炎)。[呼吸系統疾病例如是COPD、哮喘{如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發性哮喘或氣道高反應性)}；或鼻炎{包括急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管運動性鼻炎}，并且特別是哮喘或鼻炎]。
另一方面，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用在治療的藥物中的用途(例如在溫血動物(例如人)中調節趨化因子受體活性(特別是CCR5受體活性(特別是類風濕性關節炎)))。
本發明也提供用作藥物的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽，特別是作為治療類風濕性關節炎的藥物。
另一方面，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療的藥物中的用途(例如在溫血動物(例如人)中調節趨化因子受體活性(特別是CCR5受體活性(特別是類風濕性關節炎)))。
本發明進一步提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療溫血動物(例如人)中如下疾病的藥物中的用途 (1)(呼吸道)氣道阻塞疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如不可逆性COPD)；哮喘{例如，支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘和粉塵誘發哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(例如遲發性哮喘或氣道高反應性)}；支氣管炎{例如嗜酸性支氣管炎}；急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管運動性鼻炎)；肉樣瘤病；農民肺和相關疾病；鼻息肉病；肺纖維化或特發性間質性肺炎； (2)(骨和關節)關節炎，包括風濕性關節炎、感染性關節炎、自身免疫性關節炎、血清陰性脊柱關節病(例如，強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎或萊特爾氏病(Reiter’s disease))、貝切特病、斯耶格倫綜合征或全身性硬化； (3)(皮膚和眼)牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、皮膚血管炎(angiodermas)、血管炎紅斑(vasculitideserythemas)、皮膚酸性細胞過多、葡萄膜炎、斑禿、或春季結膜炎 (4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病或者具有遠離腸的效應的食物相關的過敏癥(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)； (5)(同種異體移植物排斥)急性和慢性同種異體移植物排斥，例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后或輸血后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；和/或 (6)(其他組織或疾病)阿爾茨海默病、多發性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本(氏)甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜酸性細胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻風病(如瘤型麻風)、牙周病、塞澤里綜合征、先天性血小板減少紫癜或月經周期失調。
本發明進一步提供治療溫血動物(例如人)中趨化因子介導的病癥(特別是CCR5介導的病癥)的方法，包含對需要這種治療的哺乳動物給藥有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽。
為了使用本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物來治療性處置溫血動物(例如人)特別是調節趨化因子受體(例如CCR5受體)活性，通常按照標準藥學實踐將所述成分配制成藥物組合物。
因此在另一方面，本發明提供藥物組合物，包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽(活性成分)和藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體。另一方面，本發明提供制備所述組合物的方法，包含混合活性成分與藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體。依賴于給藥的方式，藥物組合物將包含，例如0.05至99％w(重量百分比)、例如0.05至80％w、例如0.10至70％w(例如0.10至50％w)的活性成分，所有重量百分比均基于全部組合物。
本發明的藥物組合物可以按標準方式給藥用于需要治療的病癥，例如局部(例如肺和/或氣道或者皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。就這些目的而言，本發明化合物可以借助本領域已知的手段配制成例如氣霧劑、干粉制劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑、顆粒劑、水性或油性溶液劑或混懸劑、(脂質)乳劑、可分散粉劑、栓劑、軟膏劑、霜劑、滴劑和無菌可注射的水性或油性溶液劑或混懸劑的形式。
適合的本發明藥物組合物是適合于以單元劑型口服給藥的藥物組合物，例如藥片或膠囊，含有0.1mg與1g之間的活性成分。
另一方面，本發明的藥物組合物是適合于靜脈內、皮下或肌內注射的藥物組合物。
每名患者可以接受例如0.01mgkg-1至100mgkg-1本發明化合物的靜脈內、皮下或肌內劑量，優選0.1mgkg-1至20mgkg-1，組合物每天給藥1至4次。靜脈內、皮下和肌內劑量可以借助單次快速靜脈注射(bolus injection)給藥。可供選擇地，靜脈內劑量可以通過一段時間的連續輸注給藥。可供選擇地，每名患者將接受大約相當于每日腸胃外劑量的每日口服劑量，組合物每天給藥1至4次。
下面闡述含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽(下稱化合物X)的代表性藥物劑型，用于人的治療或預防應用 (a) (b) (c) (d) (e) 可使用緩沖液、藥學上可接受的助溶劑如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或絡合劑如羥基-丙基β-環糊精來輔助配制。
可通過藥物領域中熟知的常規過程得到上述制劑。可通過常規手段對片劑(a)至(c)進行腸包衣，例如提供鄰苯二甲酸醋酸纖維素包衣。
本發明還涉及聯合治療或組合物，其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物與用于治療任何一種上述病癥的藥劑同時(可能在同一組合物中)或依次給藥。
特別地，為了治療炎性疾病(類風濕性關節炎、牛皮癬、炎癥性腸病、COPD、哮喘和過敏性鼻炎)，本發明化合物可以與以下藥物聯合使用TNF-α抑制劑(如抗-TNF單克隆抗體(例如Remicade、CDP-870和D2E7)；或TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel)，非選擇性的COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康或雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬或布洛芬，芬那酸類例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)；吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔或依托考昔)；低劑量的甲氨蝶呤，來氟米特；環索奈德、羥氯喹，d-青霉胺或金諾芬，或腸胃外或口服用黃金制劑(oral gold)。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列藥物組合 ·白細胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如棄留通(zileuton)；ABT-761；芬留頓(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如Zeneca ZD-2138、SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591，MK-886，和BAYx1005； ·白細胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻嗪-3-酮，例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195； ·PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑； ·抗組胺H1受體拮抗劑，例如西替立嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(zaelastine)以及撲爾敏(chlorpheniramine)； ·胃保護性H2受體拮抗劑； ·α1-和α2-腎上腺素受體激動劑、血管收縮劑、擬交感神經劑，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃堿(pseudoephedrine)、萘甲唑林鹽酸鹽(naphazolinehydrochloride)、羥甲唑啉鹽酸鹽(oxymetazoline hydrochloride)、四氫唑林鹽酸鹽(tetrahydrozoline hydrochloride)、賽洛唑啉鹽酸鹽(xylometazoline hydrochloride)以及乙基去甲腎上腺素鹽酸鹽； ·抗膽堿能劑，例如異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(titropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、哌侖西平(pirenzepine)和替侖西平(telenzepine)； ·β1-至β4-腎上腺素受體激動劑，例如奧西那林(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、去甲腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(oreiprenaline)、比托特羅甲磺酸鹽(bitolterol mesylate)以及吡布特羅(pirbuterol)；或者甲基黃嘌呤(methylxanthanine)，包括茶堿(theophylline)和氨茶堿(aminophylline)；色甘酸鈉(sodium cromoglycate)；或蕈毒堿性受體(muscarinic receptor)(M1、M2、和M3)拮抗劑； ·胰島素類生長因子I型(IGF-1)模擬物； ·降低全身性副作用的吸入糖皮質激素，例如潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟尼縮松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone)，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫美松(mometasone furoate)； ·基質金屬蛋白酶抑制劑，即溶基質蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質蛋白酶-1(MMP-3)，溶基質蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12； ·趨化因子受體功能的調節劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(對C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對C-X-C家族而言)以及對C-X3-C家族而言的CX3CR1受體； ·骨質疏松癥藥物，例如羅咯昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax； ·免疫抑制劑例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、環孢靈(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)；或 ·用于治療骨性關節炎的現有治療藥物，例如非甾類抗炎劑(后文稱作NSAID)例如吡羅昔康或雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸類例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林；COX-2抑制劑例如塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛劑和關節內治療劑例如皮質甾類和透明質酸類例如海爾根(hyalgan)和synvisc以及P2X7受體拮抗劑。
本發明進一步還涉及本發明化合物與下述藥物的組合使用(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGF)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1或NK3受體拮抗劑，例如選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)。
現在，本發明將通過以下非限制性實施例進行說明，其中除非另有說明 (i)所給出的溫度為攝氏度(℃)；在室溫或環境溫度下的操作是指在18-25℃的溫度下進行操作； (ii)有機溶液用無水硫酸鎂干燥；溶劑的蒸發使用旋轉蒸發儀在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴溫高達60℃下進行； (iii)除非另有說明，色譜法是指在硅膠上進行的快速色譜法；薄層色譜法(TLC)在硅膠板上進行；其中“Bond Elut”柱是指由Varian，Harbor City，California，USA獲得的、名稱為“Mega Bond Elut SI”的柱，所述柱含有10g或20g粒徑為40微米的硅膠，其中所述硅膠二氧化硅包裝在60mL的一次性注射器中，并由多孔板支撐。其中“IsoluteTM SCX柱”是指由InternationalSorbent Technology Ltd.，1st House，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK獲得含有苯磺酸的柱子(末端沒有封閉)。其中“ArgonautTM PS-三-胺清除劑樹脂”是指由Argonaut Technologies Inc.，887Industrial Road，Suite G，San Carlos，California，USA獲得的三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯樹脂； (iv)反應過程通常由TLC進行監測，反應時間僅僅作為示例給出； (v)如果給出的話，則收率僅僅作為示例給出，并且不一定是經過努力提高獲得的產量；如果需要更多的物質，可以重復進行制備； (vi)當給出時，引用1H NMR數據，并且以主要診斷質子的δ值形式，以相對于作為內標的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)的形式表示，使用全氘DMSO(CD3SOCD3)作為溶劑，在400MHz測定，除非另有說明；耦合常數(J)的單位是Hz； (vii)所用化學符號具有其常見含義；使用SI單位和符號； (viii)溶劑比例為體積百分數； (ix)使用直接暴露的探針，以化學電離(APCI)的方式，用70電子伏特的電子能量運行質譜(MS)；其中所表示的電離是通過電噴射(ES)實現的；如果給出m/z值，通常只報道表示母體質量的離子，且除非另有說明，引用的質量離子是帶正電質量離子-(M+H)+； (x)LCMS表征使用一對Gilson 306泵以及帶有Gilson 233XL取樣機和Waters ZMD4000質譜儀進行。LC包括水對稱4.6x50柱C18，具有5微米粒徑。洗脫劑是A，水和0.05％甲酸，以及B，乙腈和0.05％甲酸。洗脫劑梯度在6分鐘內由95％A變為95％B。其中所述電離通過電噴射(ES)進行；如果給出m/z值，通常只報道表示母體質量的離子，且除非另有說明，引用的質量離子是帶正電質量離子-(M+H)+； (xi)使用以下縮略語 DMSO二甲亞砜； DMF N-二甲基甲酰胺； DCM 二氯甲烷； THF 四氫呋喃； DIPEA N，N-二異丙基乙胺； NMP N-甲基吡咯烷酮； HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽； HBTUO-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽； Boc 叔丁氧羰基 MeOH甲醇； EtOH乙醇； EtOAc 乙酸乙酯； MP 大孔性的；和， PS 聚合物負載的。
實施例1 該實施例說明了4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1，表I)的制備。

將MP-三乙酰氧基硼氫化物(2.5g)加至(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(662mg)(方法A)和4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法B)(704mg)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并且將上述混合物攪拌18小時。將上述反應混合物過濾，并且用1∶9的甲醇和二氯甲烷混合物(50ml)對樹脂進行洗滌。將合并的濾液蒸干，并且通過經過用乙酸乙酯-30％甲醇-乙酸乙酯溶劑梯度洗脫的40g二氧化硅柱對所得殘余物進行純化。獲得標題化合物，收率為58％，LC-MS M+H＝670。
1H NMR1.15(3H，m)，1.20-2.17(14H，m)，1.42(9H，s)，2.36-2.54(6H，m)，2.62(2H，t)，2.74(3H，s)，2.90(2H，m)，3.18(2H，d)，3.22-3.48(6H，m)，3.71(1H，d)，3.79&4.29(1H，m)，3.85(1H，d)，6.63(3H，m). 實施例1b 按照類似的方式，不同的是使用4-{2-[異丁基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法B)代替4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，由此制備得到4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(異丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物12，表I)，LC-MS M+H＝698 NMR CDCl3 0.65(d，3H)，0.75(d，3H)，1.1-1.3(m，3H)，1.4(s，9H)，1.45-2.1(m，14H)，2.3-2.6(m，10H)，2.7(s，3H)，2.8-3.2(m，4H)，3.3-3.4(m，3H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，6.6(m，3H)
實施例1c 按照類似的方式，不同的是使用4-{2-[甲基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法B)代替4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，由此制備得到4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物20，表I)；LC-MS M+H＝656 NMR CDCl3 1.2-1.4(2H，m)，1.45(9H，s)，1.5-2.2(14H，m)，2.35-2.5(5H，m)，2.6(1H，m)，2.7(3H，s)，2.75-2.95(5H，m)，3.2(2H，d)，3.45-3.5(4H，m)，3.7(1H，m)，3.75-4.4(1H，m)，3.85(1H，m)，6.7(3H，m)
實施例1d 按照類似的方式，不同的是使用4-{2-[異丁基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法B)代替4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以及使用(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(方法A)，由此制備得到4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(異丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯；LC-MS M+H＝680 NMR CDCl3 0.75(3H，d)，0.85(3H，d)，1.1-1.35(4H，m)，1.4(9H，s)，1.45-2.1(16H，m)，2.3-2.5(5H，m)，2.55(1H，t)，2.65(3H，s)，2.7-3.05(4H，m)，3.1(1H，s)，3.3-3.4(3H，m)，3.6(1H，m)，3.8-4(1H，m)，6.7-6.9(3H，m)，7.2(1H，m)
實施例2 該實施例描述了4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物2，表I)的制備。

將MP-三乙酰氧基硼氫化物(2.5g)加至(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(662mg)(方法A)和4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(方法B)(706mg)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并且將上述混合物攪拌18小時。將上述反應混合物過濾，并且用1∶9的甲醇和二氯甲烷混合物(50ml)對樹脂進行洗滌。將合并的濾液蒸干，并且通過經過用乙酸乙酯-10％甲醇-乙酸乙酯溶劑梯度洗脫的40g二氧化硅柱對所得殘余物進行純化，從而得到684mg標題化合物，LC-MS M+H＝669。
1H NMR1.10-2.23(25H，m)，1.43(9H，s)，2.38(1H，t)，2.51(1H，t)，2.62(1H，t)，2.72(2H，m)，2.73(3H，s)，2.88(2H，m)，3.24(2H，m)，3.48&4.38(1H，m)，3.72(1H，d)，3.84(1H，d)，4.08(2H，m)，6.62(3H，m). 實施例3 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌啶-4-基乙酰胺(化合物3，表I)的制備。

將4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(635mg)加至4M HCl的二氧六環溶液(10ml)中，并且將所得混合物放置15分鐘。將甲醇(10ml)加入其中并且將所得溶液攪拌45分鐘。蒸發出溶劑，從而得到560mg白色泡沫，LC-MS M+H 569。
1H NMR(CDCl3)1.10-2.14(23H，m)，2.22(2H，m)，2.42(1H，t)，2.54(1H，t)，2.66(3H，m)，2.74(3H，s)，2.88(2H，m)，3.12(2H，d)，3.28(2H，m)，3.50&4.38(1H，m)，3.72(1H，d)，3.84(1H，d)，6.64(3H，m) 使用4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1，表I)作為原料，獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物4，表I)；LC-MS M+H 570，1HNMR(CDCl3)1.10-2.14(18H，m)，2.36-2.56(6H，m)，2.64(2H，t)，2.74(3H，s)，2.78-2.96(5H，m)，3.14(2H，d)，3.32(2H，m)，3.72(1H，m)，3.78&4.28(1H，m)，3.86(1H，m)，6.64(3H，m). 實施例3a 使用4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(異丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物12，表I)作為原料，獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物13，表I)；LC-MS M+H 598 NMR CDCl3 0.7(d，3H)，0.8(d，3H)，1-2.1(m，20H)，2.3-2.45(m，5H)，2.6(t，1H)，2.7(s，3H)，2.75-2.8(m，2H)，2.9(d，1H)，3.1(m，2H)，3.7(d，1H)，3.8(m，1H)，6.6(m，3H) 實施例3b 使用4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(異丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1d)作為原料，獲得N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物16，表I)；LC-MS M+H 580 NMRCDCl3 0.75(3H，d)，0.85(3H，d)，1.1-2.1(14H，m)，2.2-2.5(7H，m)，2.55(1H，t)，2.65(3H，s)，2.7-2.9(8H，m)，2.95(1H，d)，3.05(2H，m)，3.6(1H，m)，3.7-3.9(2H，m)，6.6-6.9(3H，m)，7.2(1H，m) 實施例3c 使用4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯制備的4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例1c)作為原料，制備N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺；LC-MS M+H 556 實施例4 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙酰胺(化合物5，表I)的制備。

在氬氣下，在0℃，將甲磺酰氯(55μl)加至N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(200mg)和三乙胺(143μl)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中。使上述反應混合物升溫至室溫，并且將其繼續攪拌3小時。用二氯甲烷(15ml)對反應混合物進行稀釋，用飽和氯化銨溶液(2×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌并且對其進行干燥。蒸發出溶劑，從而得到185mg標題化合物，為白色泡沫，LC-MS M+H 648。
1H NMR(CDCl3)1.10-2.98(27H，m)，2.74(3H，s)，2.78(3H，s)，3.18-3.32(8H，m)，3.62&4.34(1H，m)，3.72(1H，d)，3.84(1H，d)，6.64(3H，m). 利用該方法，由N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌啶-4-基乙酰胺(實施例3)開始，獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物6，表I)。LC-MS M+H 647，1HNMR(CDCl3)1.08-2.96(32H，m)，2.72(3H，s)，2.74(3H，s)，3.26(2H，m)，3.48&4.38(1H，m)，3.72(1H，d)，3.82(3H，m)，6.64(3H，m). 利用該方法，由N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(實施例3a)開始，獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙酰胺(化合物14，表I)。LC-MS M+H 676，1H NMR(CDCl3)0.8(d，3H)，0.9(d，3H)，1.1-2.2(m，16H)，2.4-2.7(m，7H)，2.75(s，3H)，2.8(s，3H)，2.85-3.1(m，4H)，3.2-3.4(m，6H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，6.6(m，3H). 利用該方法，由N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(實施例3b)開始，獲得N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙酰胺(化合物17，表I)。LC-MS M+H 658，1HNMR(CDCl3)0.85(3H，d)，0.95(3H，d)，1.2-2.2(17H，m)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6-2.7(5H，m)，2.75(3H，s)，2.78(3H，s)，2.8-2.95(2H，m)，3.05(2H，m)，3.2-3.35(6H，m)，3.6，4.05(1H，m)，3.7(1H，m)，3.85(1H，m)，6.75-6.95(3H，m)，7.2(1H，m). 利用該方法，由N-(環丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺(方法H)開始，獲得N-(環丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙酰胺(化合物22，表I)。LC-MS M+H 674，1H NMR(CDCl3)0.2(d，2H)，0.4(d，1H)，0.6(d，1H)，1.5-1.1(m，10H)，2.1-1.7(m，6H)，1.55(br，3H)，2.6-2.3(m，6H)，2.55(s，3H)，2.6(s，3H)，2.9-2.78(m，2H)，3.3-3.1(m，6H)，3.5(m，1H)，3.7(d，1H)，3.8(d，1H)，6.65(m，3H). 利用該方法，由N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(實施例3c)開始，獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物24，表I)。LC-MS M+H 634，1HNMR(CDCl3)1.2-2.2(16H，m)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6-2.7(5H，m)，2.75(3H，s)，2.8(3H，s)，2.85(1H，m)，2.9-2.95(3H，m)，3.2-3.3(6H，m)，3.6，4.4(1H，m)，3.75(1H，m)，3.85(1H，m)，6.7(3H，m). 利用該方法，由N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-N’-哌啶-4-基脲(方法K)開始，獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-N’-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]脲(化合物1，表VI)。LC-MS M+H 676，1HNMR(CDCl3)0.9(6H，d)，1.2-2.2(24H，m)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6(1H，m)，2.7(3H，s)，2.75-2.8(4H，m)，2.9(2H，m)，3.7-4(4H，m)，4.25(1H，d)，6.7(3H，m). 利用該方法，由N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-N’-哌啶-4-基脲(方法K)開始，獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-N’-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]脲(化合物4，表VI)。LC-MS M+H 634，1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(7H，m)，1.9-2.3(8H，m)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6(1H，m)，2.7(7H，m)，2.8(5H，m)，2.85-2.9(3H，m)，3.7-3.9(6H，m)，4.1(1H，m)，4.2(1H，d)，6.65(3H，m). 實施例5 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-N’-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}脲(化合物1，表II)的制備。

將PS-三乙酰氧基硼氫化物(694mg)加至N-乙基-N’-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-哌啶-4-基脲(173mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中并且將其攪拌18小時。對上述反應混合物進行過濾，所得濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(1×15ml)和鹽水(1×15ml)洗滌并且對其進行干燥。在用梯度乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯溶劑洗脫的20g二氧化硅Bond Elut上對通過除去溶劑得到的殘余物進行純化，并且使所得物質通過最初用甲醇，然后用10％的7M氨的甲醇溶液洗脫的20g SCX2柱。將甲醇氨洗滌液蒸發，從而得到120mg標題化合物，為白色泡沫，LC-MS M+H 662。
1H NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，1.2-2.1(m，19H)，2.4-2.7(m，5H)，2.8(m，6H)，2.9(m，2H)，3.2(m，4H)，3.7-3.9(m，4H)，4.1(m，1H)，4.5(m，1H)，6.6(m，3H). 實施例6 該實施例描述了N-烯丙基-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物7，表I)的制備。

向(R)3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醛(300mg)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入N-烯丙基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-N-哌啶-4-基乙酰胺鹽酸鹽(412mg)、三乙胺(0.15ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(471mg)，并且在室溫將所得混合物攪拌18小時。所得反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌、然后用鹽水(30ml)洗滌并且對其進行干燥(MgSO4)。通過制備型HPLC(乙腈/水)，從而得到產物(340mg)，為白色固體，MH+(659)。
NMR(DMSO)1.0-1.3(m，2H)，1.35(d，1H)，1.5-2.0(m，6H)，2.0-2.5(m，5H)，2.5-2.7(m，2H)，2.81(s，3H)，2.83(s，3H)，2.8-3.1(m，1H)，3.3-3.7(m，5H)，3.7-4.0(m，9H)，4.5(t，1H)，5.0-5.2(m，2H)，5.8-5.9(m，1H)，7.0(m，2H)，7.1(t，1H). 實施例7 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-N-丙基乙酰胺(化合物8，表I)的制備。

在室溫和氫氣氣氛中，將N-烯丙基-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(50mg)和鈀碳(10％，20mg)的乙醇(20ml)懸浮液攪拌18小時。將所得反應混合物濾過Celite塞，并且在減壓下對所得濾液進行濃縮，從而得到產物(50mg)，為白色固體。MH+(661). NMR(DMSO)0.8(m，2H)，0.9(t，3H)，1.0-1.4(m，4H)，1.4-1.8(m，4H)，1.8-2.2(m，6H)，2.2-2.4(m，6H)，2.6-2.8(m，6H)，2.85(s，3H)，2.9(s，3H)，2.9-3.1(m，4H)，3.4-3.6(m，6H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1(t，1H). 實施例8 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物1，表III)的制備。

將二異丙基乙胺(130μl)加至[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酸[CAS423722-27-4](111mg)和HATU(228mg)的二氯甲烷(3ml)懸浮液中，并且將所得混合物攪拌15分鐘。將1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺(218mg)的二氯甲烷(2ml)溶液加入其中，并且將所得混合物攪拌16小時。所得反應混合物用二氯甲烷(15ml)進行稀釋、用水(2×20ml)洗滌、用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20ml)和鹽水(10ml)洗滌并且對其進行干燥。蒸發出溶劑，并且在用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯溶劑梯度洗脫的二氧化硅柱上對所得殘余物進行純化，從而得到184mg產物，M+H 640。
按照類似的方式，不同的是使用四氫-2H-吡喃-4-基乙酸[CAS85064-61-5]作為原料，由此獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，M+H 563，(化合物2，表III)。
按照類似的方式，不同的是使用四氫-2H-吡喃-4-基乙酸[CAS85064-61-5]和1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-異丁基哌啶-4-胺(方法H)作為原料，由此獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(化合物1，表V)。LC-MS M+H 598，1H NMR(CDCl3)0.75(d，3H)，0.8(d，3H)，1.1-2.2(m，26H)，2.3(m，1H)，2.4(t，1H)，2.6(t，1H)，2.7(s，3H)，2.75-2.9(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，3.85(m，2H)，6.6(m，3H). 按照類似的方式，不同的是使用四氫呋喃-2-基乙酸和1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-異丁基哌啶-4-胺(方法H)作為原料，由此獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-(四氫呋喃-2-基)乙酰胺(化合物2，表V)。LC-MS M+H584，1H NMR(CDCl3)0.75(3H，d)，0.85(3H，d)，1.1-2.15(22H，m)，2.35(2H.m)，2.45(1H，m)，2.55(1H，m)，2.65(4H，m)，2.7-2.8(2H，m)，3.5，4.1(1H，m)，3.65(2H，m)，3.8(2H，m)，4.2(1H，m)，6.6(3H，m). 按照類似的方式，不同的是使用(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)乙酸和1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-異丁基哌啶-4-胺(方法H)作為原料，由此獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)-N-異丁基乙酰胺(化合物3，表V)。LC-MS M+H 647，1H NMR(CDCl3)0.9(dt，6H)，1.4-2.0(m，23H)，2.4-2.6(m，4H)，2.7(s，H)，3.1(br，5H)，3.35(s，2H)，3.7(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 實施例9 該實施例描述了2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物9，表I)的制備。

在氬氣氣氛和0℃，將乙酸酐(66μl)加至攪拌著的N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(200mg)[實施例3，部分2]和三乙胺(143μl)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中。使上述混合物升溫至室溫并且將其攪拌16小時。所得反應混合物用二氯甲烷(10ml)進行稀釋，用氯化銨溶液(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌并且對其進行干燥。在用乙酸乙酯-40％甲醇/乙酸乙酯溶劑梯度洗脫的12g二氧化硅柱體上通過色譜法對通過蒸發溶劑獲得的殘余物進行純化，從而得到105mg產物，M+H 612。
按照類似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌啶-4-基乙酰胺(實施例3)作為原料，由此獲得2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物10，表I)。
按照類似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物13，表I)作為原料，由此獲得2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基乙酰胺(化合物15，表I)。LC-MS M+H 640，1H NMR(CDCl3)0.8(d，3H)，0.9(d，3H)，1.1-2.2(m，24H)，2.4-2.65(m 7H)，2.7(m，3H)，2.8-3.2(m，4H)，3，45(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H). 按照類似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物16，表I)作為原料，由此獲得2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-乙酰胺(化合物19，表I)。LC-MSM+H 622，1H NMR(CDCl3)0.85(3H，d)，0.95(3H，d)，1.2-2.0(15H，m)，2.05(3H，s)，2.1(1H，m)，2.35(1H，m)，2.5-2.65(6H，m)，2.75(3H，s)，2.8-2.95(2H，m)，3.1(2H，m)，3.2(2H，m)，3.45(2H，m)，3.5，4.05(1H，m)，3.6-3.75(3H，m)，3.85(1H，m)，6.8-6.95(3H，m)，7.25(1H，m). 按照類似的方式，不同的是使用N-(環丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺(方法H)作為原料，由此獲得2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(環丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)乙酰胺(化合物23，表I)。LC-MS M+H 638，1H NMR(CDCl3)0.3(d，2H)，0.5(d，1H)，0.65(d，1H)，1.2-1.55(m，8H)，1.65(br，3H)，1.75-2.05(m，4H)，2.1(s，3H)，2.4-2.7(m，8H)，2.75(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，3.0-3.3(m，5H)，3.45-3.6(m，4H)，3.75(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 按照類似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(實施例3c)作為原料，由此獲得2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物26，表I)。LC-MSM+H 598，1H NMR(CDCl3)1.2-2.05(15H，m)，2.1(3H，s)，2.4(1H，m)，2.45-2.65(6H，m)，2.7(3H，s)，2.8-2.95(5H，m)，3.2(2H，d)，3.4-3.5((2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.75(1H，m)，3.85(1H，m)，4.4(1H，m)，6.7(3H，m). 按照類似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-N’-哌啶-4-基脲(方法K)作為原料，由此獲得N′-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基脲(化合物3，表VI)。LC-MS M+H640，1H NMR(CDCl3)0.95(6H，d)，1.2-2.1(21H，m)，2.15(3H，s)，2.35(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6(1H，m)，2.7(4H，m)，2.8-2.9(4H，m)，3.15(1H，m)，3.75(2H，m)，3.8-4(3H，m)，4.2(1H，d)，4.5(1H，m)，6.65(3H，m). 實施例10 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-嗎啉-4-基乙酰胺(化合物3，表III)的制備。

步驟12-溴-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基乙酰胺的制備
在0℃和氬氣氣氛下，將1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺(方法F)(314mg)和三乙胺(200μl)的二氯甲烷(3.5ml)溶液加至攪拌著的溴乙酰氯(72μl)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中。使上述反應混合物升溫至室溫，并且將其繼續攪拌2小時。用二氯甲烷(15ml)對反應混合物進行稀釋，用氯化銨溶液(2×15ml)和鹽水(15ml)洗滌并且對其進行干燥。將蒸發溶劑而獲得褐色泡沫(339mg)[M+H 558]直接用于步驟2中。
步驟2標題化合物的制備 在室溫，將2-溴-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基乙酰胺(170mg)、嗎啉(53μl)和碳酸鉀(126mg)的二氧六環(3.1ml)混合物攪拌30分鐘，然后將其升溫至50℃保持1小時。蒸發出溶劑，將所得殘余物溶于二氯甲烷(15ml)中、用水(2×15ml)和鹽水(15ml)進行洗滌并且對其進行干燥。在用梯度乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯溶劑洗脫的12g二氧化硅柱體上對通過蒸發溶劑得到的殘余物進行純化(產率58mg，M+H564)。
實施例11 該實施例描述了N-[(1-((3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-{1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}丙基)哌啶-4-基]-N-乙基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物11，表I)的制備。

步驟14-{2-[[1-((3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-{1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}丙基)哌啶-4-基](乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備
向(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-{1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}丙醛(271mg)(方法A)和4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(方法C)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入冰醋酸(50mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(178mg)，并且將所得混合物攪拌18小時。用碳酸氫鈉溶液將上述反應混合物猝滅并且用二氯甲烷對其進行萃取。對有機物進行干燥和蒸發，從而得到固體，通過用梯度乙酸乙酯/異己烷(0-20％)洗脫的二氧化硅色譜法對該固體進行純化，從而得到副標題化合物(產率270mg)，為白色固體。M+H 723。
步驟2標題化合物的制備 向4-{2-[[1-((3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-{1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}丙基)哌啶-4-基](乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg)的甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六環溶液(4ml)，并且將所得混合物攪拌1小時。對上述混合物進行濃縮，將其分配在二氯甲烷和2M NaOH之間，并且進一步用二氯甲烷對所得水相進行萃取(3×)。對所得有機相進行干燥并且將其蒸干。在氬氣氣氛下，將所得殘余物溶于二氯甲烷(4ml)中并且將其冷卻至5℃。將三乙胺(104μl)和甲磺酰基氯(44μl)加入其中，使混合物升溫至室溫并且將其攪拌18小時。所得混合物用二氯甲烷進行稀釋并且用飽和氯化銨(2×)進行洗滌。對所得有機相進行干燥和蒸發，從而得到膠狀物，通過用梯度甲醇/二氯甲烷(0∶100至20∶80)洗脫的二氧化硅色譜法對其進行純化，從而得到標題化合物(121mg)，為白色固體。LC-MS M+H 701 1H NMR(CDCl3)1.06-2.29(m，26H)，2.42(m，1H)，2.67(t，2H)，2.76(s，3H)，2.78(m，1H)，2.89(t，1H)，3.00(t，1H)，3.28(m，2H)，3.48and4.37(m，1H)，3.78(m，2H)，3.87(m，1H)，4.00(m，1H)，6.66(m，3H). 實施例12 該實施例描述了4-{2-[(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(異丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸甲酯(化合物18，表I)的制備。

向N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物16，表I)(329mg)和三乙胺(104μL)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(53μL)。在室溫將上述反應混合物攪拌24小時、用2N NaOH(2×25ml)洗滌、用MgSO4干燥并且對其進行蒸發。通過用梯度乙酸乙酯-35％甲醇/乙酸乙酯洗脫的二氧化硅色譜法對所得殘余物進行純化，從而得到標題化合物，為固體。產率159mg。LC-MS M+H 6381H NMR(CDCl3)0.85(3H，d)，0.95(3H，d)，1.2-2.2(18H，m)，2.4(1H，m)，2.5(4H，m)，2.6(1H，m)，2.7(3H，s)，2.8-2.95(2H，m)，3.05(2H，m)，3.2(2H，m)，3.45(3H，m)，3.5，4.05(1H，m)，3.7(4H，m)，3.85(1H，m)，6.8-6.95(3H，m)，7.25(1H，m). 按照類似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(實施例3c)作為原料，由此獲得4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸甲酯(化合物25，表I)。LC-MS M+H 614，1H NMR(CDCl3)1.15-2.1(16H，m)，2.35-2.5(5H，m)，2.6(1H，m)，2.75(3H，s)，2.8-2.95(5H，m)，3.15(2H，d)，3.45-3.55(4H，m)，3.7(4H，m)，3.75-4.4(1H，m)，3.85(1H，m)，6.7(3H，m). 按照類似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物13，表I)作為原料，由此獲得4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(異丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸甲酯(化合物27，表I)。LC-MS M+H 656，1H NMR(CDCl3)0.35(m，3H)，0.9(m，3H)，1.2-2.1(m，17H)，2.35-2.55(m，6H)，2.65(m，1H)，2.8(s，3H)，2.9(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(d，2H)，3.5(m，4H)，3.7(s，3H)，3.75(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 按照類似的方式，不同的是使用N-(環丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺(方法H)作為原料，由此獲得4-{2-[(環丙基甲基)(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸甲酯(化合物28，表I)。LC-MS M+H 654，1H NMR(CDCl3)0.25(m，2H)，0.45(d，1H)，0.6(d，1H)，1.0-2.1(m，12H)，2.35-2.65(m，9H)，2.7(s，3H)，2.8(s，1H)，2.9(m，2H)，3.1-3.25(m，5H)，3.45(m，5)3.7(s，3H)，3.75(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 按照類似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-N’-哌啶-4-基脲(方法K)作為原料，由此獲得4-({[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(異丁基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸甲酯(化合物2，表VI)。LC-MS M+H 656，1H NMR(CDCl3)0.9(6H，d)，1.2-2.2(19H，m)，2.35(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6(1H，m)，2.75(3H，s)，2.8-2.95(6H，m)，3.65(3H，s)，3.7(1H，m)，3.85(2H，m)，3.9-4.15(3H，m)，4.2(1H，d)，6.7(3H，m). 按照類似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-N’-哌啶-4-基脲(方法K)作為原料，由此獲得4-({[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸甲酯(化合物5，表VI)。LC-MSM+H 656。
實施例13 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(化合物21，表I)的制備。

向N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物13，表I)(105mg)和三乙胺(0.033ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入2-氯乙烷甲基醚(0.018ml)。在室溫將上述反應混合物攪拌18小時、用2N NaOH(2×10ml)洗滌、用MgSO4干燥、過濾并且將其蒸干。將所得殘余物溶于甲醇(10ml)中，將其傾倒在SCX2筒上并且用甲醇(6×20ml)洗滌，然后用1M NH3/甲醇(6×50ml)洗滌。對合并的氨水級分進行蒸發，從而得到油，將其轉移至裝有二氯甲烷/甲醇溶液的小瓶中，利用Genevac將其蒸干，從而得到油，對其進行高真空干燥，從而得到標題化合物，為泡沫。產量44mg。LC-MS M+H 656，1H NMR(CDCl3)0.85(d，3H)，0.9(d，3H)，1.2-1.5(m，4H)，1.6-2.1(m，22H)，2.35-2.65(m，7H)，2.7(s，3H)，2.8-3.2(m，8H)，3.75(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 實施例14 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物30，表I)的制備。

[將[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酸(117mg)和HATU(202mg)溶于DMF(10ml)中，并且將三乙胺(149uL)加入其中。在室溫將上述反應混合物攪拌10分鐘。將1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-甲基哌啶-4-胺(方法I)(250mg)加入其中，并且在室溫將該反應攪拌18小時。通過蒸發將溶劑除去。將所得殘余物溶于二氯甲烷(25ml)中，用2N NaOH(2×25ml)洗滌、用MgSO4干燥并且對其進行蒸發。通過用乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯洗脫的色譜法對所得殘余物進行純化。產率105mg。LC-MS M+H 633，1H NMR(CDCl3)1.2-2.15(21H，m)，2.25(2H，d)，2.4(1H，s)，2.5(1H，s)，2.6-2.7(3H，m)，2.75(3H，s)，2.78(3H，s)，2.8-2.95(5H，m)，3.5，4.45(1H，m)，3.7-3.9(4H，m)，6.65(3H，m). 按照類似的方式，不同的是使用1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-異丁基哌啶-4-胺(方法I)作為原料，由此獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物29，表I)。LC-MS M+H 675，1H NMR(CDCl3)0.85(3H，d)，0.9(3H，d)，1.2-2.15(21H，m)，2.25(2H，d)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.65(3H，m)，2.75(3H，s)，2.78(3H，s)，2.8-2.9(2H，m)，3.05(1H，m)，3.1(1H，m)，3.45，4.1(1H，m)，3.7-3.9(4H，m)，6.65(3H，m). 實施例15 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-2-[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(化合物4，表V)的制備。

[將1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酸(方法J)(93mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，并且將碳酰二咪唑(73mg)加入其中。在室溫將上述反應混合物攪拌2小時。然后，將1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-異丁基哌啶-4-胺(方法I)(212mg)加入其中，并且在室溫將該反應攪拌24小時。蒸發出溶劑，將所得殘余物溶于二氯甲烷(25ml)中，用2N NaOH(2×20ml)洗滌、用MgSO4干燥并且對其進行蒸發。通過二氧化硅色譜法對所得殘余物進行純化，用梯度乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯進行洗脫，從而得到標題化合物，為白色泡沫。產率16mg。LC-MS M+H 661. 按照類似的方式，不同的是使用1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺，由此獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(化合物5，表V)。LC-MS M+H 633，1H NMR(CDCl3)1-2.2(m，23H)，2.3-2.6(m，5H)，2.7(s，3H)，2.75(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.2(m，3H)，3.35-3.5(m，2H)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，6.6(m，3H). 實施例16 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[(2S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基]乙酰胺的制備。

步驟1(2S)-2-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制備
向[(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基]乙酸(399mg)和HATU(343mg)的DMF(10ml)溶液中加入三乙胺(182mg)，并且在室溫將所得混合物攪拌10分鐘。然后，將1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺加入其中，并且在室溫將上述反應混合物攪拌24小時。所得反應混合物用2N NaOH洗滌(2×10ml)、用MgSO4干燥并且對其進行蒸發。通過用梯度乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯洗脫的二氧化硅色譜法對所得殘余物進行純化，從而得到副標題化合物(500mg)，為膠狀物。LC-MS M+H 655，1H NMR(CDCl3)1-1.3(m，8H)，1.4(s，9H)，1.45-2.1(m，18H)，2.6(m，3H)，2.7(s，3H)，2.7-2.9(m，2H)，3.0-3.4(m，4H)，3.65(d，1H)，3.8(d，1H)，6.6(m，3H). 步驟2N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙酰胺的制備
將(2S)-2-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg)溶于TFA(10ml)中，并且在室溫將其放置1小時。將TFA蒸發并且將所得殘余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用2N NaOH洗滌、用MgSO4干燥并且對其進行蒸發，從而得到副標題化合物(350mg)，為玻璃態物質，該化合物沒有進一步純化就使用。LC-MS M+H 555，1H NMR(CDCl3)1.0-2.1(m，23H)，2.2-2.6(m7H)，2.7(s，3H)，2.75-2.95(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(m 1H)，3.65(d，1H)，3.8(d，1H)，6.6(m，3H). 步驟3標題化合物的制備 將N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙酰胺(250mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，并且將三乙胺(45mg)加入其中。將甲磺酰氯(51mg)加入其中并且在室溫將所得反應混合物攪拌2小時。所得反應混合物用2N NaOH洗滌(2×20ml)、用MgSO4干燥并且對其進行蒸發。將所得殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中，將其傾倒在20g SCX2筒上并且用甲醇(6×20ml)和1M NH3/甲醇(6×20ml)對其進行洗脫。對合并的氨水洗滌液進行蒸發，從而得到標題化合物(112mg)，為玻璃態物質。LC-MS M+H 633，1H NMR(CDCl3)1.0-2.0(m，19H)，2.6(m，6H)，2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，2.75-3.2(m，3H)(m，3H)，3.3-3.6(m，3H)，3.65(d，1H)，3.8(d，1H)，3.95(m，1H)，6.6(m，3H). 實施例17 該實施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酰胺的制備。

步驟1(2E)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酰胺的制備
將(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酸(181mg)和HATU(342mg)溶于DMF(10ml)中，并且將三乙胺(91mg)加入其中。在室溫將上述反應攪拌20分鐘。將{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺(方法I)加入其中，并且在室溫將該反應攪拌24小時。蒸發出溶劑，將所得殘余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用2N NaOH洗滌、用MgSO4干燥并且對其進行蒸發。通過用梯度乙酸乙酯-25％甲醇/乙酸乙酯洗脫的二氧化硅色譜法對所得殘余物進行純化，從而得到副標題化合物(產率420mg)，為玻璃態物質。LC-MS M+H 659，1H NMR(CDCl3)1.1-2.1(m，22H)，2.2-2.6(m，7H)，2.65(s，3H)，2.7(m，3H)，2.8(m，1H)，3.2-3.4(m，3H)，3.6-3.9(m，4H)，6.1(d，1H)，6.6(m，3H)，6.8(m，1H). 步驟2標題化合物的制備 將(2E)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酰胺(300mg)溶于乙醇(25ml)中，用氬氣吹洗，將20％氫氧化鈀(50mg)加入其中，用氬氣吹洗并且用氣囊使其充滿氫氣。在氫氣氣氛下，在室溫將上述反應混合物攪拌18小時。用氬氣對上述反應混合物吹洗，將其濾過硅藻土并且對其進行蒸發，從而得到標題化合物(產率214mg)，為固體。LC-MS M+H 661，1H NMR(CDCl3)1.1-2.6(m，33H)，2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.6-3.8(m，4H)，6.6(m，3H) 方法A (3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛的制備
步驟1(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酰氯的制備。

將草酰氯(5.1g)加至含有2-3滴DMF的(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酸(9.4g)的二氯甲烷溶液中，并且在室溫將該混合物攪拌1.5小時。將上述反應混合物蒸干，將由此獲得的殘余物直接用于下一步驟中。
步驟2(4R，5S)-1，5-二甲基-3-{(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-烯酰基}-4-苯基咪唑烷-2-酮的制備。

在-10℃和氬氣氣氛下，將雙(三甲基甲硅烷)氨基鋰(Lithiumbis(trimethylsilyl)amide)(8ml的1M THF溶液)滴加加至(4R，5S)-1，5二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(1.52g)的THF(20ml)懸浮液中。在-10℃將上述反應混合物攪拌10分鐘，使其升溫至0℃并且在此溫度下將其保持10分鐘，然后再次將其冷卻至-10℃。將步驟1中制備的酰基氯(2g，溶于10ml二氯甲烷中)溶液滴加至其中，使所得反應混合物升溫至室溫并且用水(100ml)對其進行洗滌。用乙酸乙酯(3x50ml)對含水萃取物進行萃取，對乙酸乙酯萃取物進行干燥并且使所得殘余物通過用溶劑梯度(50％乙酸乙酯/異己烷至70％乙酸乙酯/異己烷)洗脫的90g Biotage柱。產率1.89g。LC-MS MH+406，NMR(CDCl3)0.8(d，3H)，1.5-1.6(m，3H)，1.9(m，2H)，2.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.75(s，3H)，2.8(s，3H)，3.75(m，2H)，3.9(m，1H)，5.3(d，1H)，6.85(d-d，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.45(d，1H). 步驟3(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮的制備。

步驟A 在氬氣下將TMEDA(11.6g)加至碘化亞銅(19.4g)的THF(240ml)懸浮液中，并且將所得混合物攪拌45分鐘，然后將其冷卻至-70℃。在10分鐘時間內，將3，5-二氟苯基溴化鎂的THF溶液(201.1ml，0.5M THF溶液)加入其中，并且在-70℃將上述混合物攪拌30分鐘。
步驟B 將二-正丁基硼三氟甲磺酸酯(Di-n-butylboron triflate)(100.7ml，1M二氯甲烷溶液)加至保持在-40℃的(4R，5S)-1，5-二甲基-3-{(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-烯酰基}-4-苯基咪唑烷-2-酮(20.41g)[步驟2]的THF懸浮液中，并且將其繼續攪拌10分鐘，將上述混合物冷卻至-70℃并且經套管將其加至步驟A中制備的銅酸鹽懸浮液中。在-70℃將上述反應混合物攪拌1小時并且使其升溫至室溫，然后將飽和氯化銨溶液(200ml)加入其中。蒸發出THF，并且將乙酸乙酯(200ml)加入其中。用空氣吹拂該混合物1小時。將乙酸乙酯層進行收集，并且用乙酸乙酯(2×100mL)對水層部分進行萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用飽和氯化銨溶液(2×100ml)洗滌、干燥并且將其蒸干。在用乙酸乙酯-異己烷(1∶1)至凈乙酸乙酯溶劑梯度洗脫的二氧化硅上通過色譜法對所得殘余物進行純化，從而得到副標題化合物，為白色固體，產率25g。NMR(CDCl3)0.78(d，3H)，1.2-1.6(m，6H)，1.9(m，1H)，2.4-2.65(m，2H)，2.75(s，3H)，2.85(s，3H)，3-3.2(m，2H)，3.7-3.9(m，4H)，5.2(d，1H)，6.6(m，3H)，6.85(m，2H)，7.2(m，3H). 步驟4(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-1-醇的制備
將硼氫化鋰(48ml，2M THF溶液)加至(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(25g)的THF(200ml)溶液中，在70℃將該混合物加熱3小時，然后將其冷卻至室溫，并且將其繼續攪拌16小時。將乙醇(20ml)小心地加入其中，并且通過加入2M HCl將上述反應混合物酸化至pH4。蒸發出THF，將所得殘余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用水(100ml)進行洗滌并且對其進行干燥。將溶劑除去，并且在用乙酸乙酯/異己烷1∶1混合物洗脫的Biotage 65柱上通過色譜法對所得產物進行純化。產率13g，NMR(CDCl3)1.2-1.8(m，5H)，1.95-2.2(m，2H)，2.5-2.7(m，3H)，2.75(s，3H)，3.3-3.6(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，6.65(m，3H). 步驟5標題化合物的制備。
將戴斯-馬丁高碘劑(Dess-Martin periodinane)(5.09g)加至(R)3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醇(4.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，并且將所得混合物攪拌1.5小時。用2M NaOH(2×100ml)對上述反應混合物進行洗滌并且對其進行干燥。將標題化合物的二氯甲烷溶液用于隨后的反應中。
按照類似的方式，但是在步驟1中使用3-(N-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸代替3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸，制備得到(R)3-(N-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醛。

按照類似的方式，但是在步驟3中使用3-氟苯基溴化鎂代替3，5-二氟苯基溴化鎂，制備得到(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛。

方法B 4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備。

步驟14-{2-[{1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-基}(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備。

將二異丙基乙胺(1.3ml)加至[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙酸二水合物(1.12g)[154478-71-6]的二氯甲烷(16ml)漿液中，隨后將HATU(1.82g)加入其中，并且在氬氣下將上述混合物攪拌30分鐘。將4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸芐酯(1.05g)[159874-38-1]的二氯甲烷(4ml)溶液加入其中并且將所得混合物攪拌24小時，然后用二氯甲烷(25ml)進行稀釋，用2M NaOH(2×20ml)和鹽水(1×20ml)連續洗滌并且對其進行干燥。蒸發出溶劑，并且在用由乙酸乙酯-5％甲醇乙酸乙酯組成的溶劑梯度洗脫的40g二氧化硅柱上對所得殘余物進行純化。將獲得的黃色油狀物直接用于下一步驟，LC-MS M+H 489，加上由HATU衍生得到的雜質M+H 175。
1H NMR(CDCl3)1.12(3H，m)，1.44(9H，s)，1.54-1.74(8H，m)，2.48(4H，d)，3.19-3.38(4H，m)，3.44(4H，d)，4.30(1H，m)，5.14(2H，s).7.36(5H，s). 步驟2標題化合物的制備 利用充氫氣的氣囊，對4-{2-[{1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-基}(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.98g)的乙醇(20ml)溶液進行氫化，使用20％Pd(OH)2/C作為催化劑。將上述反應混合物濾過硅藻土并且在減壓下對溶劑進行蒸發。通過初始用甲醇以及隨后用1M氨的甲醇溶液洗脫的SCX-2二氧化硅柱對所得殘余物進行純化。將甲醇氨級分蒸干，從而得到1.3g標題化合物，為油狀物，LC-MS M+H 335。1H NMR(CDCl3)1.18(3H，m)，1.44(9H，s)，1.72(8H，m)，2.48(3H，m)，2.70(1H，m)，3.22(2H，m)，3.32(2H，m)，3.46(4H，m)，3.92&4.38(1H，m). 按照類似的方式，但是在步驟1中使用4-(異丁基氨基)哌啶-1-羧酸芐酯代替4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸芐酯，制備得到4-{2-[異丁基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
按照類似的方式，但是在步驟1中使用4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸芐酯代替4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸芐酯，制備得到4-{2-[異丁基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
方法C 4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備。

步驟14-{2-[{1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-基}(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備。

將1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺(891μl)加至[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙酸(1.60g)[157688-46-5]的二氯甲烷(10ml)溶液中，并且將上述混合物攪拌2小時。再將等當量1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺加入其中并且將其繼續攪拌3小時。將4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸芐酯(1.735g)和三乙胺(1.84ml)的二氯甲烷(30ml)溶液加入其中并且將所得混合物攪拌16小時，然后用二氯甲烷(30ml)進行稀釋，用飽和氯化銨溶液(2×25ml)、2M NaOH(2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌并且對其進行干燥。除去溶劑，得到橙色油狀物，LC-MS M+H(-Boc)388。該物質直接用于步驟2中。
步驟2標題化合物的制備 利用充氫氣的氣囊，對4-{2-[{1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-基}(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.1g)的乙醇(30ml)溶液進行氫化，使用20％Pd(OH)2/C作為催化劑。將上述反應混合物濾過硅藻土并且在減壓下對溶劑進行蒸發。通過初始用甲醇以及隨后用1M氨的甲醇溶液洗脫的SCX-250g二氧化硅柱對所得殘余物進行純化。將甲醇氨級分蒸干，從而得到1.3g標題化合物，為油狀物，產率2.08g。1H NMR(CDCl3)1.14(3H，m)，1.44(9H，s)，1.52-1.78(8H，m)，2.10(1H，m)，2.22(2H，m)，2.70(4H，m)，3.14(2H，m)，3.28(2H，m)，3.62&4.48(1H，m)，4.10(2H，m). 隨后使用上述方法，并且使用4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸芐酯和[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙酸[157688-46-5]作為原料，由此獲得4-[{[4-(叔丁氧羰基)哌啶-1-基]乙酰基}(乙基)氨基]哌啶-1-羧酸芐酯。
方法D N-乙基-N’-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-哌啶-4-基脲的制備。

步驟12，2，2-三氯-N-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺的制備
將三氯乙酰氯(0.41ml)加至含有吡啶(0.59ml)和DMAP(73mg)的{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}胺(700mg)[325153-03-5]的二氯甲烷(20ml)溶液中并且將所得混合物攪拌3小時，然后用水(1×15ml)和鹽水(1×15ml)洗滌并且對其進行干燥。在用11的乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯溶劑梯度洗脫的20g二氧化硅Bond Elut上對通過除去溶劑得到的殘余物進行純化，從而得到2，2，2-三氯-N-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺，產率578mg，LC-MS M+H337/339。
1H NMR(CDCl3)1.3-1.5(m，2H)，1.8(m，3H)，2.7(m，3H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，6.8(bs，1H). 步驟24-{乙基[({[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備。

將2，2，2-三氯-N-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺(578mg)的DMA(3ml)溶液加至攪拌著的4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(521mg)的DMA(7ml)溶液中，隨后將DBU(0.34ml)加入其中，并且在85℃將上述混合物攪拌4小時。蒸發出溶劑，并且在用1∶1的乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯的溶劑梯度洗脫的20g二氧化硅Bond Elut上對所得殘余物進行純化。產率770mg，LC-MS M+H 469。
1H NMR(CDCl3)1.2(m，3H)，1.4(m，2H)，1.5(s，9H)，1.6(m，3H)，1.8(m，1H)，2.1(m，3H)，2.6-2.8(m，5H)，2.9(m，3H)，3.0(s，3H)，3.1-3.2(m，3H)，3.8(m，1H)，4.2(m，1H). 步驟3標題化合物的制備 將TFA(5ml)加至4-{乙基[({[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(750mg)的二氯甲烷(20ml)中，并且將上述混合物攪拌1小時。蒸發出溶劑，將所得殘余物再溶解于2M NaOH(1×15ml)中并且用二氯甲烷(2×15ml)對其進行萃取。對二氯甲烷萃取物進行干燥并且將溶劑除去，從而得到標題化合物，產率480mg，LC-MS M+H 347。
方法E N-烯丙基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-N-哌啶-4-基乙酰胺鹽酸鹽的制備
步驟14-(烯丙基{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備
向[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酸[CAS 423722-27-4](0.8g)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺(0.53ml)，并且在室溫將上述混合物攪拌2小時。然后，將4-(烯丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS235420-68-5](770mg)和三乙胺(1ml)的CH2Cl2(10ml)溶液加入其中，并且在室溫將該混合物攪拌18小時。將反應混合物傾倒入NaHCO3水溶液(50ml)中并且用CH2Cl2(2×100ml)對其進行萃取。用鹽水(100ml)對合并的萃取物進行洗滌并且對其進行干燥(MgSO4)。在減壓下對其進行濃縮，從而得到為透明油的粗產物(1.5g)，M+H+(344，M+-BOC)。
NMR(CDCl3)1.2-1.5(m，3H)，1.4(s，9H)，1.6(d，2H)，1.8-1.9(m，4H)，2.6-2.8(m，3H)，2.8(s，3H)，3.7-3.8(m，4H)，4.1-4.3(m，2H)，5.1-5.3(m，2H)，5.7-5.9(m，1H). 步驟2標題化合物的制備 在室溫，將4-(烯丙基{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg)的CH2Cl2(20ml)溶液和飽和含甲醇的氯化氫(15ml)攪拌18小時。在減壓下對上述反應混合物進行濃縮，從而得到粗產物(560mg)，為吸濕性白色固體。M+H+(344.3). NMR(DMSO)1.1-1.3(m，2H)，1.5-2.1(m，8H)，2.2(d，1H)，2.4(d，1H)，2.7(m，3H)，2.8(s，3H)，2.9-3.0(m，3H)，3.3(d，2H)，3.9(br m，2H)，4.5(m，1H)，5.0-5.3(m，2H)，5.8-5.9(m，1H). 方法F 1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺的制備
將三乙酰氧基硼氫化鈉(2.54g)分份加至含有乙酸(0.2ml)的(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醛的二氯甲烷(3.2g，50ml，方法G)溶液和乙基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.28g)[CAS 313977-45-6]的二氯甲烷(50ml)溶液中，并且將上述混合物攪拌16小時。用二氯甲烷(50ml)對反應混合物進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌并且對其進行干燥。在用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫的二氧化硅柱上對通過蒸發溶劑得到的殘余物進行純化，產率4.18g，M+H 537。
方法G (R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醛的制備
步驟1E-(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制備
向攪拌著的3-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酸(7.14g)的DCM(10mL)溶液中滴加亞硫酰氯(3mL)，并且在室溫將所得混合物攪拌18小時。在室溫，向此溶液中滴加DIPEA(5.04mL)。將上述所得溶液加至攪拌著的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(5.0g)的DCM(20mL)和DIPEA(4.58mL)溶液中，并且在室溫將所得混合物攪拌4小時。所得混合物用水和鹽水洗滌，預吸附在BondElut上，用梯度異己烷-乙酸乙酯進行洗脫，從而得到副標題化合物(7.61g，73％)，為固體。
NMR(CDCl3)0.84(d，3H)，2.89(s，3H)，3.04(s，3H)，3.98(m，1H)，5.42(d，1H)，7.20(m，2H)，7.32(m，3H)，7.69(d，1H)，7.74(d，2H)，7.93(d，2H)，8.31(d，1H)；MS399. 步驟2(4S，5R)-1-[(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3，5-二氟苯基)-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制備
向碘化亞銅(I)(5.01g)和THF(90mL)的混合物中加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(4.2mL)，并且在室溫將所得混合物攪拌10分鐘，然后將其冷卻至-78℃。將3，5-二氟苯基溴化鎂(52mL，0.5M THF溶液)加入其中，并且在-78℃將所得混合物攪拌30分鐘。將二正丁基硼三氟甲磺酸酯(15.8mL，1M乙醚溶液)和(E)-(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(5.2g)的THF(90mL)溶液逐漸加入其中，并且將所得混合物攪拌18小時，同時使其升溫至室溫。用飽和氯化銨水溶液對上述反應混合物進行洗滌，然后用濃EDTA四鈉溶液進行洗滌，并且對其進行蒸發，從而得到黃色固體。將該固體與乙醚一起進行研磨，從而得到副標題化合物(4.04g，60％)，為白色粉末。
NMR0.78(d，3H)，2.83(s，3H)，3.26(s，3H)，3.75(dd，1H)，4.05(m，2H)，4.80(t，1H)，5.35(d，1H)，7.10(m，3H)，7.20(m，2H)，7.35(m，3H)，7.73(d，2H)，7.93(d，2H)；LC-MS513. 步驟3(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醇的制備
在20℃，向(4S，5R)-1-[(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3，5-二氟苯基)-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(57g)和THF(500mL)的混合物中逐步加入硼氫化鋰(2M THF溶液，80mL)。將所得混合物加熱回流1小時、冷卻至5℃和通過逐步加入2M氫氯酸(200mL)將反應猝滅。用乙醚對上述混合物進行萃取，并且對所得萃取物進行干燥和濃縮。將所得殘余物與乙酸乙酯(200mL)一起進行研磨并且對所得混合物進行過濾。對所得濾液進行濃縮，并且通過二氧化硅柱色譜(用乙酸乙酯洗脫)對其進行純化，從而得到副標題化合物(25.5g)，為油狀物。
NMR(CDCl3)1.65(br s，1H)，2.3(m，2H)，3.55(m，2H)，4.3(t，1H)，6.7(m，1H)，6.75(m，2H)，7.25(d，2H)，7.9(d，2H). 步驟4標題化合物的制備 將戴斯-馬丁高碘劑(5.09g)加至(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醇(3.26g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，并且將所得混合物攪拌45分鐘，用等體積的二氯甲烷進行稀釋，用2M NaOH(2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌并且對其進行干燥。將通過過濾干燥劑獲得的溶液直接用于隨后的步驟中。
方法H N-(環丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺的制備
步驟14-[(環丙基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸芐酯的制備
向4-氧代哌啶-1-羧酸芐酯(10g)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入(環丙基甲基)胺(6.09g)，并且在室溫將所得混合物攪拌30分鐘。將上述反應混合物冷卻至0℃并且將三乙酰氧基硼氫化鈉(10.9g)加入其中。使上述混合物升溫至室溫然后將其攪拌18小時。隨后，用2N NaOH(100ml)將該反應猝滅。所得有機相用MgSO4干燥、進行過濾并且將其蒸干，從而得到油狀物，對其進行真空干燥。(產率12.1g)。
CDCl30.1(m，2H)，0.6(m，2H)，0.85(m，1H)，1.15(br，3H)，1.7(br，2H)，2.4(m，2H)，2.52(m，1H)，2.89(br，2H)，4.0(br，2H)，5.02(s，2H)，7.25(m，5H). 步驟24-[(叔丁氧羰基)(環丙基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸芐酯的制備
歷時20分鐘，分三份向4-[(環丙基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸芐酯(12.05g)和三乙胺(6.98ml)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.9g)。在室溫將反應混合物攪拌18小時。所得反應混合物用2N NaOH(2×100ml)洗滌、用MgSO4干燥、進行過濾并且將其蒸干，從而得到油狀物，其沒有進一步純化就使用。產率17g。LC-MS(M+H-Boc)＝288 步驟3(環丙基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制備
向4-[(叔丁氧羰基)(環丙基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸芐酯(17g)的乙醇(200ml)溶液中加入20％氫氧化鈀/碳(1.7g)，并且在氫氣氣氛下將上述反應混合物攪拌18小時。將上述反應混合物濾過硅藻土并且將其蒸干，從而得到油狀物，其沒有進一步純化就使用。產率10.79g。
NMR CDCl30.25(m，2H)，0.45(m，2H)，0.95(m，1H)，1.45(s，9H)，1.6(m，1H)，1.7(m，2H)，1.85(m，2H)，2.65(m，2H)，3.0(m，2H)，3.1(m，2H)， 步驟4(環丙基甲基)(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制備
將(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(6.6g)的二氯甲烷(100ml)溶液加至(環丙基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5.08g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。將三乙酰氧基硼氫化鈉(5.09g)加入其中并且在室溫將所得反應混合物攪拌18小時。所得反應混合物用2M NaOH(2×150ml)洗滌、用MgSO4干燥并且對其進行過濾。將PS-異氰酸酯樹脂(1.2mm/g；5g)加至濾液中，并且在室溫將所得混合物攪拌3小時。將上述反應混合物濾過硅藻土并且將其蒸干，從而得到無色油狀物，其沒有進一步純化就使用。產率12.4g。LC-MS(M+H-Boc)＝570. NMR CDCl30.25(m，2H)，0.5(m，2H)，0.95(m，1H)，1.2-1.4(m，4H)，1.45(s，9H)，1.6-2.6(m，17H)，2.75(s，3H)，2.95(br，3H)，3.7(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 步驟5N-(環丙基甲基)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-胺的制備
將(環丙基甲基)(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(11.4g)溶于TFA(150ml)中，并且在室溫將其攪拌1小時。對上述反應混合物進行濃縮，并且將所得殘余物分配在二氯甲烷(150ml)和2M NaOH(150ml)之間。所得水層進一步用二氯甲烷進行萃取(3×100ml)。將有機萃取物合并、對其進行干燥(MgSO4)、過濾并且將其蒸干，從而得到油狀物，其沒有進一步純化就使用。產率8.28g。LC-MS(M+H)＝470.NMR CDCl3 0.1(m，1H)，0.5(m，2H)，0.95-2.1(m，16H)，2.3-2.7(m，8H)，2.75(s，3H)，2.8(m，1H)，3.65(d，1H)，3.8(d，1H)，6.65(m，3H). 步驟64-{2-[(環丙基甲基)(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備
[將[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙酸(518mg)和HATU(804mg)溶于DMF(40ml)中，并且將三乙胺(0.9ml)加入其中。在室溫將上述反應混合物攪拌10分鐘，然后將N-(環丙基甲基)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-胺(994mg)加入其中。在室溫將上述反應混合物攪拌24小時并且將其蒸干。將所得殘余油溶于二氯甲烷(100ml)中、用2MNaOH(2×100ml)進行洗滌、用MgSO4進行干燥、過濾并且將其蒸干，從而得到黃色油狀物，通過使用12g Redisep柱并且用0-25％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫的聯合快速色譜法(combifiash chromatography)對其進行純化，從而得到油狀物。產率250mg。LC-MS(M+H)＝696. NMR CDCl3 0.25(m，2H)，0.4(d，2H)，0.6(d，2H)，1.2-1.4(m，2H)，1.45(s，9H)，1.6(br，3H)，1.8(m，2H)，2.0(m，4H)，2.3-2.7(m，10H)，2.75(s，3H)，2.90(m，2H)，3.05-3.3(m，4H)，3.4(m，4H)，3.5(s，1H)，3.7(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 步驟7標題化合物的制備 將4-{2-[(環丙基甲基)(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(231mg)的TFA(10ml)溶液攪拌1小時。將上述反應混合物蒸干并且將其分配在2MNaOH(15ml)和二氯甲烷(3×15ml)之間。對有機相進行收集、用MgSO4對其進行干燥、進行過濾并且將其蒸干，從而得到標題化合物，為油狀物。產率195mg。LC-MS(M+H)596. NMR CDCl30.3(d，2H)，0.55(dd，2H)，1.3-2.65(m，24H)，2.75(s，3H)，2.95(m，7H)，3.2(m，4H)，3.75(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 方法I 1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-甲基哌啶-4-胺的制備
步驟1(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制備
向甲基(哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(CAS 188174-17-6)(4g)和(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(方法A)(6.2g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.7g)。在室溫將上述反應混合物攪拌24小時，然后用2N NaOH(2×100ml)進行洗滌、用MgSO4進行干燥并且對其進行蒸發。通過用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅色譜法對所得殘余物進行純化，從而得到副標題化合物，為淺褐色油狀物。產率9.7g，LC-MS(M+H)530。NMR CDCl31.2-1.35(m，3H)，1.4(s，9H)，1.6(m，7H)，1.9-2.1(m，6H)，2.35(m，1H)，2.5(m，1H)，2.6(m，1H)，2.7(s，3H)，2.75(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.7(m，1H)，3.85(m，1H)，6.6(m，3H). 步驟2標題化合物的制備 將三氟乙酸(25ml)加至(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(9.7g)中，并且在室溫將其攪拌1小時。蒸出三氟乙酸，并且將2N NaOH(100ml)加入其中，所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)進行萃取。用MgSO4對合并的萃取物進行干燥并且對其進行蒸發，從而得到淺褐色膠狀物，其沒有進一步純化就使用。產率7.6g。LC-MS(M+H)430NMR CDCl31.2-2.2(m，15H)，2.4(m，2H)，2.45(s，3H)，2.5-2.7(m，3H)，2.75(s，3H)，2.8(m，1H)，3.7(m，1H)，3.85(m，1H)，6.65(m，3H). 按照類似的方式，但是在步驟1中使用異丁基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯，制備得到1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-異丁基哌啶-4-胺。
按照類似的方式，但是在步驟1中使用乙基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯，制備得到1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺。
方法J [1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)乙酸的制備
步驟1[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯的制備
向吡咯烷-3-基-乙酸叔丁酯(1g)和三乙胺(0.85ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.48ml)。在室溫將上述反應混合物攪拌24小時。所得反應混合物用2N NaOH(2×20ml)洗滌、用MgSO4干燥并且對其進行蒸發，從而得到流性油(產率1.8g)，其沒有進一步純化就使用。
步驟2標題化合物的制備 將[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯(1.8g)溶于TFA(20ml)中，并且在室溫將其放置1小時。將TFA蒸發。將所得殘余物與乙醚(6x20ml)一起進行研磨，并且對合并的醚萃取物進行蒸發，從而得到白色固體(產率140mg)。LC-MS(M-H)206 NMR CDCl31.6(m，1H)，2.15(m，1H)，2.4(m，2H)，2.6(m，1H)，2.75(s，3H)，2.9(m，1H)，3.25(m，1H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H). 方法K N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-異丁基-N’-哌啶-4-基脲的制備
步驟14-({[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(異丁基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸芐酯的制備
將1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-異丁基哌啶-4-胺(方法I)(600mg)溶于二氯甲烷(25ml)中，并且將4-異氰酸基哌啶-1-羧酸芐酯(331mg)加入其中。在室溫將上述反應混合物攪拌18小時。將上述反應混合物傾倒在20g SCX2筒上，并且用甲醇(6×20ml)和1M氨/甲醇(6×20ml)進行洗脫。對合并的氨洗滌液進行蒸發，從而得到膠狀物，通過用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅色譜法對其進行純化，從而得到副標題化合物，為固體。產率750mg。LC-MS(M+H)732 NMR CDCl30.85(6H，d)，1.21.7(10H，m)，1.8-2.1(9H，m)，2.35(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6(1H，m)，2.7(3H，s)，2.8-95(5H，m)，3.7(1H，m)，3.8(2H，m)，3.95(1H，m)，4.05-4.2(4H，m)，5.2(2H，s)，6.7(3H，m)，7.35(5H，m). 步驟2標題化合物的制備 將4-({[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶4-基)(異丁基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸芐酯(600mg)溶于乙醇(50ml)中，并且用氬氣吹洗。將20％氫氧化鈀(100mg)加入其中，并且用氬氣對反應吹洗。從氣囊中引入氫氣，并且在氫氣氣氛下將該反應攪拌24小時。用氬氣將反應吹洗、將反應混合物濾過硅藻土和對其進行蒸發，從而得到標題化合物。產率500mg LC-MS(M+H)598 NMR CDCl30.9(6H，d)，1.1-2.2(17H，m)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.55-2.77(4H，m)，2.75(3H，s)，2.8-2.9(4H，m)，3.05(2H，m)，3.7-3.8(3H，m)，3.85(1H，m)，3.95(1H，m)，4.25(1H，m)，6.7(3H，m). 按照類似的方式，但是在步驟1中使用1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-甲基哌啶-4-胺，由此獲得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基--N’-哌啶-4-基脲。LC-MS(M+H)556 NMR CDCl31.2-2.3(16H，m)，2.35-2.65(5H，m)，2.7(3H，s)，2.75(3H，s)，2.8-2.95(2H，m)，3.05(2H，m)，3.7(4H，m)，3，75(1H，m)，4.15(1H，m)，4.2(1H，d)，6.7(3H，m). 實施例18 化合物抑制MIP-1α結合的能力通過體外放射配體結合測定評價。膜由表達重組人CCR5受體的中國倉鼠卵巢細胞制備得到。將這些膜用0.1nM碘化后的MIP-1α、閃爍接近珠和各種濃度的本發明化合物在96-孔板中培養。與受體結合的碘化MIP-1α量由閃爍計數法測得。得到化合物的競爭曲線，計算置換50％結合碘化MIP-1α的化合物濃度(IC50)。優選式(I)化合物的IC50小于50μM。
由上述測試針對本發明某些化合物測得的結果顯示在表VII中。在表VII中，結果以Pic50值表示。Pic50值為IC50結果的負log(以10為底)，因此1μM(即1x10-6M)的IC50得到的Pic50為6。如果化合物測試不止一次，則下述數據為檢驗測試結果的平均值。
表VII

權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中
R1為C1-8烷基、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、雜環基、芳基或雜芳基；
R10、R13、R15、R16和R18為氫或C1-6烷基；
R11、R12、R14、R17和R19為C1-8烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基(任選被鹵素取代)、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、芳基、雜芳氧基或芳氧基取代)、芳基、雜芳基、C3-7環烷基(任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基取代)、稠合至苯環的C4-7環烷基、C5-7環烯基或雜環基；或R11、R12、R14和R17還可以為氫；
或R10和R11和/或R16和R17可以連接形成任選含有氮、氧或硫原子的4-、5-或6-元環，所述環任選被C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；
R2為C1-6烷基、苯基、雜芳基或C3-7環烷基；
當X為NR5時，Y不存在或為CH2；
當X為CH2時，Y不存在或為CH2、NR6、O、S、S(O)或S(O)2；
Z為5-或6-元雜環基環；
R3、R5和R6獨立地為氫或C1-6烷基；
R4為氫、C1-4烷基、C3-4烯基、C3-4炔基或C3-6環烷基；
芳基、苯基和雜芳基部分任選獨立地被以下取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、OS(O)2R49、C1-6烷基(任選被S(O)2R50或C(O)NR51R52單取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(任選被CO2R53、C(O)NR54R55、氰基、雜芳基或C(O)NHS(O)2R56單取代)、NHC(O)NHR57、C1-6鹵代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中剛剛提及的苯基和雜芳基部分任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
除非另有說明，雜環基部分獨立地任選被以下取代基取代C1-6烷基[任選被苯基{苯基自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{雜芳基自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如芐氧羰基)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48，條件是最后四個取代基都沒有連接在環氮原子上；
k、l、p和q獨立地為0、1或2；
R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、R40、R51和R54獨立地為氫或C1-6烷基；
R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R52、R53、R55、R56和R57獨立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、苯基、雜芳氧基或苯氧基取代)、C3-7環烷基、苯基或雜芳基；其中剛剛提及的苯基和雜芳基部分任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；
R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R45、R46、R47、R52、R53、R55和R57另外還可以是氫；
可供選擇地，R20和R21、和/或R22和R23、和/或R27和R28、和/或R29和R30、和/或R33和R34、和/或R51和R52、和/或R54和R55、和/或R40和R41可以連接形成5-或6-元環，該環任選被鹵素、C1-4烷基或苯基取代(其中所述苯環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代)；
m為0、1或2。
2.根據權利要求1的式(I)化合物，其中R1為雜環基。
3.根據權利要求1或2的式(I)化合物，其中R1為哌啶基或哌嗪基，它們各自在N原子上被苯基、S(O)2R39(其中R39為C1-4烷基、苯基或CF3)或S(O)2NR29R30(其中R29和R30獨立地為C1-4烷基)取代。
4.根據權利要求1-3中任一項的式(I)化合物，其中R2為苯基或雜芳基，它們各自任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；其中n為0、1或2。
5.根據權利要求1-4中任一項的式(I)化合物，其中R4為氫、甲基、乙基、正丙基、烯丙基或環丙基。
6.根據權利要求1-5中任一項的式(I)化合物，其中Z為哌啶基或哌嗪基，它們任選被C(O)(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷氧基)或S(O)2(C1-4烷基)取代(例如在環氮原子上被取代)。
7.一種制備如權利要求1中所要求的式(I)化合物的方法，包括
(a)在還原胺化條件下，利用適宜的有機酸和適宜的還原劑，使式(II)化合物與式(III)化合物反應，
或
(b)使式(IV)化合物與式(III)化合物反應，
其中離去基團LG1為甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素；或
(c)使式(V)化合物與下述式(VI)、(VII)或(VIII)反應，
當X為CH2時，與式(VI)化合物反應，
其中LG2為鹵素、活性酯或用碳二亞胺偶聯劑活化的OH，或酸與碳酰二咪唑反應的活性產物；所述反應在惰性溶劑中，在堿存在下進行；
或
當X為NH時，與式(VII)化合物反應，
該反應在惰性溶劑中，在堿存在下進行；
或
當X為NR5時，與式(VIII)化合物反應，
其中LG3為鹵素或活性酯；該反應在惰性溶劑中，在堿存在下進行；
其中R1、R2、R3、R4和R5如權利要求1中所定義。
8.一種藥物組合物，其包括如權利要求1-6中所要求的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體。
9.如權利要求1-6所要求的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
10.如權利要求1-6所要求的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療的藥物中的用途。
11.一種治療CCR5介導的病癥的方法，包括對需要所述治療的患者給藥有效量的如權利要求1-6所要求的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明披露式(I)化合物，其中當X為NR5時，Y不存在或為CH2；當X為CH2時，Y不存在或為CH2、NR6、O、S、S(O)或S(O)2；Z為5-或6-元雜環基環；含有它們的藥物組合物、它們的制備方法和它們在醫藥治療中的用途(例如，調節溫血動物中的CCR5受體活性)。
文檔編號C07D401/12GK101124203SQ200580048478
公開日2008年2月13日 申請日期2005年12月15日 優先權日2004年12月20日
發明者霍德華·塔克, 約翰·奧德菲爾德, 迪爾格·布朗 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司