具有鄰－取代的苯基的哌嗪及其作為glyt1抑制劑的用途的制作方法

專利名稱：具有鄰－取代的苯基的哌嗪及其作為glyt1抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及通式I的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽 其中Ar為未被取代或取代的芳基或含有1、2或3個氮原子的6-元雜芳基，且其中芳基和雜芳基可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、被羥基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9、SO2R10、-C(CH3)＝NOR7，或被含有1-4個選自N和O的雜原子的任選被(C1-C6)-烷基取代的5-元芳族雜環取代；R1為氫或(C1-C6)-烷基；R2為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、被羥基取代的(C1-C6)-烷基、任選被(C1-C6)-烷氧基或被鹵素取代的(CH2)n-(C3-C7)-環烷基，或為CH(CH3)-(C3-C7)-環烷基、(CH2)n+1-C(O)-R9、(CH2)n+1-CN、雙環[2.2.1]庚基、(CH2)n+1-O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-雜環烷基、(CH2)n-芳基或(CH2)n-5或6-元含有1、2或3個選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳基，其中芳基、雜環烷基和雜芳基未被取代或被一個或多個選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；R3、R4和R6彼此獨立地為氫、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或O-(C3-C6)-環烷基；R5為NO2、CN、C(O)R9或SO2R10；
R7和R8彼此獨立地為氫或(C1-C6)-烷基；R9為氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10為任選被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-環烷基、(CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、(CH2)n-雜環烷基或NR7R8；n為0、1或2；條件是以下除外1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪；4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；和4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪。
EP 0171636中描述了如下化合物1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；和1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪，它們具有對碳酸酐酶的抑制活性，而碳酸酐酶在許多生理和病理過程中起決定性的作用。
其它被排除的化合物為商購產品。
本發明涉及通式I的化合物、含有它們的藥物組合物及其在治療神經和神經精神障礙中的用途。已令人意外地發現通式I的化合物為甘氨酸轉運蛋白1(GlyT-1)的良好抑制劑，且它們對甘氨酸轉運蛋白2(GlyT-2)抑制劑具有良好的選擇性。
精神分裂癥是一種進行性和破壞性的神經疾病，其特征在于偶發性陽性癥狀如妄想、幻覺、思維障礙和精神病，以及持久性負性癥狀如情感低沉、注意力受損和社會退縮以及認知缺損(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28325-33，2000)。數十年來，研究集中在“多巴胺能過興奮”假說，該假說已經導致涉及阻斷多巴胺能系統的治療干預(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98，2000)。這種藥理學手段難以解決作為功能結果的最佳標志(redictor)的負性和認知癥狀(SharmaT.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)44-51，1999)。
在上世紀六十年代中期，基于化合物如非競爭性NMDA受體拮抗劑苯環利定(PCP)和相關活性劑(氯胺酮)阻斷谷氨酸系統導致的擬精神病作用，提出了精神分裂癥的補償模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-誘發的擬精神病作用包括陽性和負性癥狀以及認知機能障礙，由此接近模擬患者中的精神分裂癥(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45668-679，1999)。此外，表達NMDAR1亞單位水平降低的轉基因小鼠顯示與在藥理學誘導的精神分裂癥模型中觀察到的相似的行為異常，從而支持了NMDA受體活性降低導致精神分裂癥樣行為的模型(Mohn AR等，Cell，98427-236，1999)。
谷氨酸神經傳遞、特別是NMDA受體活性在突觸可塑性、學習和記憶方面起關鍵作用，如NMDA受體似乎用作門控突觸可塑性和記憶形成閾值的等級轉換開關(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，36131-39，1993)。過表達NMDA NR2B亞單位的轉基因小鼠表現出突觸可塑性增強和優良的學習和記憶能力(Tang JP等，Nature，401-63-69，1999)。
因此。如果谷氨酸缺乏牽涉于精神分裂癥的病理生理學，那么強化谷氨酸傳遞、特別是通過NMDA受體活化，預計可以同時產生抗精神病和認知增強作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少兩種重要功能。它作為抑制性氨基酸，與馬錢子堿敏感性甘氨酸受體結合；且它還影響興奮活性，作為谷氨酸的共激動劑，對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能起作用。盡管谷氨酸以活性依賴性方式從突觸末端釋放，但是甘氨酸顯然以更為恒定的水平存在且看起來調節/控制受體對谷氨酸的反應。
控制神經遞質的突觸濃度的最有效方式之一在于影響其在突觸的再攝取。神經遞質轉運蛋白通過從細胞外間隙中除去神經遞質，可以控制其胞外壽命，由此調節突觸傳遞的等級(Gainetdinov RR等，Trends in Pharm.Sci，23(8)367-373，2002)。
形成部分鈉和氯化物族的神經遞質轉運蛋白的甘氨酸轉運蛋白，通過通過將甘氨酸再攝取入突觸前神經末梢和周圍細神經膠質過程，在終止突觸后甘氨酸能作用和維持低胞外甘氨酸濃度方面起重要作用。
已經從哺乳動物大腦中克隆了兩種不同的甘氨酸轉運蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，它們產生了兩種具有～50％氨基酸序列同源性的轉運蛋白。GlyT-1存在四種由可變剪接和可變啟動子應用產生的同種型(1a、1b、1c和1d)。在嚙齒動物腦中已經發現了這些同種型中的僅兩種(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的異質性。已經在嚙齒動物腦中鑒定了兩種GlyT-2同種型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS和外周組織中，而GlyT-2對CNS具有特異性。GlyT-1的神經膠質分布占優勢，且不僅見于相當于馬錢子堿敏感性甘氨酸受體的區域中，而且也見于這些區域外，其中已經推定涉及NMDA受體功能的調節(Lopez-Corcuera B等，Mol.Mem.Biol.，1813-20，2001)。因此，增強NMDA受體活性的一種策略在于通過抑制GlyT-1轉運蛋白，提高突觸NMDA受體局部微環境中的甘氨酸濃度(Bergereon R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734，1998；Chen L.等，J.Neurophysiol.，89(2)691-703，2003)。
甘氨酸轉運蛋白抑制劑適合于治療神經和神經精神障礙。所涉及的大部分疾病情況為精神病；精神分裂癥(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)；精神病性心境障礙，如嚴重的重度抑郁性障礙，與精神障礙如急性躁狂或抑郁相關的心境障礙，與雙相性精神障礙和情感障礙相關的心境障礙，與精神分裂癥相關的心境障礙(PralongET等，Prog.Neurobiol.，67173-202，2002)；孤獨癥(Carlsson ML，J.NeuralTrans.，105525-535，1998)；認知障礙，如癡呆，包括年齡相關性癡呆和阿爾茨海默型老年性癡呆；哺乳動物、包括人的記憶障礙；注意力缺陷障礙和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)。
因此，通過GlyT-1抑制增加NMDA受體活化可以產生治療精神病、精神分裂癥、癡呆和其中認知過程受損的其他疾病如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默病的活性劑。
本發明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其藥學上可接受的鹽在制備用于通過Glyt-1抑制治療與NMDA受體活化相關的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發明化合物的藥物及其生產方法以及式I化合物在控制或預防疾病中的用途，所述疾病如精神病、記憶和學習機能異常、精神分裂癥、癡呆和其中認知過程受損的其它疾病，如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默病。
使用本發明化合物的優選適應征為精神分裂癥、認知損害和阿爾茨海默病。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應的對映體和/或旋光異構體。
本文所用的術語“烷基”表示含有1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優選的烷基為具有1-4個碳原子的基團。
術語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術語“芳基”表示由一個或多個稠合環組成的一價環狀芳族烴基，其中至少一個環為芳族性環，例如苯基、芐基、萘基、聯苯基或茚滿基。
術語“含有1、2或3個氮原子的6-元雜芳基”表示一價芳族碳環基團，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或1，3，5-三嗪基。
術語“雜環烷基”表示非芳族烴基，例如氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基(thiomorpholinyl)。
術語“含有1-4個選自N和O的雜原子的5-元芳族雜環”表示例如1，2，4-噁二唑基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基或四唑基。
術語“含有1、2或3個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6-元雜芳基”表示一價芳族碳環基團，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基或異噁唑基。
術語“被鹵素取代的烷基”表示例如下列基團CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。
術語“被羥基取代的烷基”表示例如下列基團CH(OH)CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH(CH3)CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)3OH或CH2C[(CH3)]2-CH2OH。
術語“藥學上可接受的酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述的無機酸和有機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
本發明的一個實施方案為如下通式的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽 其中Ar為取代的芳基或未被取代或取代的含有1、2或3個氮原子的6-元雜芳基，且其中芳基和雜芳基被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；
R1為氫或(C1-C6)-烷基；R2為(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、雜環烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷基-雜環烷基、(C1-C6)-烷基-C(O)-R9、(C1-C6)-烷基-CN、(C2-C6)-烷基-O-R13、(C2-C6)-烷基-NR7R8、芳基或含有1、2或3個氮原子的6-元雜芳基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-5-或6-元含有1、2或3個選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳基，其中芳基、雜環烷基和雜芳基未被取代或被一個或多個選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；R3、R4和R6彼此獨立地為氫、羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R5為NO2、CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此獨立地為氫或(C1-C6)-烷基；R9為羥基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10為(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或NR7R8；R11和R12彼此獨立地為氫、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基，或與N-原子一起形成5-元雜芳基，任選被鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代；R13為羥基、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基；條件是以下除外1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪；4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；
1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；和4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪。
本發明的另一個實施方案為如下通式的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽 其中R為氫或鹵素；R’為氫或鹵素；R”為CN、C(O)-(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或S(O)2-(C1-C6)-烷基；R為氫；R5為S(O)2-(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2或NO2；且R2為(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-環烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)2O-(C1-C6)-烷基、任選被鹵素取代的芐基或芳基；以下除外1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；和1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪。
本發明的另一個實施方案為那些通式Ia的化合物，其中R為氫或氟；R’為氫或氟；R”為CN、C(O)CH3、CF3或S(O)2-CH3；R為氫；
R5為S(O)2-CH3、S(O)2NH2或NO2；且R2為(C1-C6)-烷基、-CH2-環丙基、環戊基、-CH2-CF3或-(CH2)2-O-CH3、被氟取代的苯基或芐基；例如，下列化合物2-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；1-{3-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；3-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；或[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
本發明的另一個實施方案為這類化合物，其中R5為S(O)2-CH3且R2為CH2-環丙基，例如下列化合物4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈。
通式Ia的化合物進一步為這類化合物，其中R5為S(O)2-CH3且R2為CH2CF3，例如下列化合物[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；或[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮。
通式Ia的化合物進一步為這類化合物，其中R5為S(O)2-CH3且R2為環戊基，例如下列化合物4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；或4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈。
本發明優選的式I化合物為這類化合物，其中Ar為取代的苯基，R2為(C1-C6)-烷基且R5為S(O)2CH3或S(O)2CH2CH3。
下列具體化合物涉及該組1-{3-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；3-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；1-{3-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；3-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；2，3-二氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2，3-二氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2，5-二氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2，6-二氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；3，5-二氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-芐腈；5-氯-2-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-(4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮；4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-芐腈；4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-2-氟-芐腈；[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-乙磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-1-{4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈；外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-芐腈；1-{2-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；1-{2-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；2-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-芐腈；(5-乙磺酰基-2-異丙氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；3-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯甲醛；[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(4-環丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(4-環戊烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；和[4-(4-環丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
另一組優選的式I化合物為這類化合物，其中Ar為取代的苯基，R2為(CH2)n-(C3-C7)-環烷基且R5為S(O)2CH3，例如下列化合物1-{4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈；(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；
4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-[2-(1-環丙基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-芐腈；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；2-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-芐腈；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-芐腈；5-氯-2-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；4-[4-(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈；
(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-環丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；4-[4-(2-環丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；(2-環丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苯基}-乙酮；2-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-芐腈；(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
優選其它化合物，其中Ar為取代的苯基，R2為被鹵素取代的(C1-C6)-烷基且R5為S(O)2CH3。下列化合物涉及該組1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；2，5-二氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2，3-二氟-4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；2-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-芐腈；外消旋-2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈，2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；外消旋-5-氯-2-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-2，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-2，6-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈，外消旋-2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；外消旋-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
本發明優選的式I化合物為其它那些化合物，其中Ar為取代的苯基，R2為(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C7)-環烷基、雙環[2.2.1]庚基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-雜環烷基且R5為NO2，例如下列化合物1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；(2-異丙氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丙基甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丁基甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-異丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(5-硝基-2-丙氧基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-(2-仲丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[5-硝基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(2-氯-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和[5-硝基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
優選其它化合物，其中Ar為取代的苯基，R2為(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(CH2)n-(C3-C7)-環烷基且R5為S(O)2NHCH3。
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丙氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；4-異丁氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；4-異丙氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；4-環戊氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；4-環丁氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；
4-環丙基甲氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；4-環丁基甲氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯磺酰胺，3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；外消旋-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；外消旋-3-[4-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺；和外消旋-3-[4-(4-氰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺，另一組優選的式I化合物為這類化合物，其中Ar為含有1、2或3個氮原子的取代的6-元雜芳基，R2為(C1-C6)-烷基或(CH2)n-(C3-C7)-環烷基且R5為SO2CH3，例如[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；6-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙腈(nicotinonitrile)；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；和(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
另外優選這類式I化合物，其中Ar為含有1、2或3個氮原子的取代的6-元雜芳基，R2為被鹵素取代的(C1-C6)-烷基且R5為SO2CH3，例如下列化合物
外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；和[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
本發明的式I化合物及其藥學上可接受的鹽可以通過本領域中公知的方法、例如通過下述方法制備，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物
在活化劑如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)存在下反應，得到下式化合物 其中取代基如上所定義；或b)使下式化合物 與下式化合物R2OH任選在催化劑如Cu(I)I和堿如碳酸鉀、碳酸銫或鈉存在下反應，得到下式化合物 其中X為鹵素且其它取代基如上所定義；或c)使下式化合物 與下式化合物R2X在堿存在下且任選在微波存在下反應，得到下式化合物
其中X為鹵素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，且其它取代基如上所定義；或d)使下式化合物 與下式化合物R2OH在Mitsunobu條件下，在膦存在下反應，得到下式的化合物 其中取代基如上所定義；或e)使下式化合物 與下式化合物反應，ArX得到下式化合物 其中X為鹵素且其它取代基如上所定義；或
f)使下式化合物 與相應的胺或醇在活化劑存在下反應，得到下式的化合物， 其中R9為(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；且其它取代基如上所定義；或g)使下式化合物 與式RONH2的化合物反應，得到下式的化合物 其中R為H或烷基且其它取代基如上所定義；或h)使下式化合物 與還原劑如硼氫化鈉(當R為H時)或烷基化劑如烷基鋰(當R為烷基時)反應，得到下式的化合物
其中R為H或烷基且其它取代基如上所定義；且如果需要，將獲得的化合物轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。
式I化合物可以按照方法變體a)-h)并使用下列方案1-8制備。原料為商購的或可以按照公知方法制備。
方案1 通式I化合物可以通過使式II的哌嗪衍生物與相應的式III的酸在活化劑如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)存在下反應而制備。式III的酸可以通過式IV的酸與式R2OH的醇任選在銅鹽如Cu(I)Br存在下的反應而制備。式II的哌嗪衍生物可以通過將相應的哌嗪與ArX一起加熱或通過使N-保護的哌嗪與ArX在鈀催化劑存在下反應、隨后裂解保護基來制備。保護基一般為叔丁氧羰基(Boc)。
方案2
作為替代選擇，通式I化合物可以通過式V的酰基-哌嗪和式R2OH的醇任選在銅鹽如Cu(I)I存在下的反應而制備。式V的酰基哌嗪衍生物可以通過式IV的酸與式II的哌嗪衍生物在活化劑如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)存在下的反應而制備。
方案3 通式I的化合物可以通過使式VI的化合物與式R2X的親電子試劑在堿如碳酸鉀存在下且任選在微波存在下反應而制備，其中X為鹵素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
方案4
通式I化合物可以如下制備在Mitsunobu條件下，在膦如三苯膦或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二甲酸二烷基酯如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯存在下，使式VI的苯酚與式R2OH的醇反應。
式VI化合物可以通過對保護為芐基醚(R2為芐基的I)的苯酚進行脫保護(例如使用氫)制備。
作為替代選擇，式VI化合物可以通過使式II的哌嗪衍生物與式VII的酸在活化劑如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)存在下反應而制備，方案5 通式I化合物可以通過使式VIII的哌嗪與ArX反應而制備。
方案6 其中R9為(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；其中R9如上所定義的通式Ib化合物可以通過使式Ia的酸與相應的胺或醇在活化劑如羰基二咪唑存在下反應而制備。
方案7 通式Id的化合物可以按照方案7、通過使攜帶羰基的式Ic化合物與式RONH2的化合物反應而制備，其中R為H或烷基且R9為(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8。
方案8 其中R為H或烷基且R9為(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基的通式Ie的化合物可以通過使攜帶羰基的式Ic化合物與還原劑如硼氫化鈉(當R為H時)或烷基化劑如烷基鋰(當R為烷基時)反應而制備。
式I的手性化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分離。
式I的堿性化合物的酸加成鹽可以通過用至少化學計算當量的合適的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理而轉化成相應的游離堿。
以下660個實施例解釋本發明，但不用來限定本發明。所有溫度均按攝氏度計。
在實施例中使用如下縮寫RT室溫；n-Boc-哌嗪1-哌嗪甲酸叔丁基酯；oxone(過一硫酸鉀)2KHSO5·KHSO4·K2SO4；EtOAc乙酸乙酯；THF四氫呋喃；TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽；DIPEA二異丙基乙胺；DMFN，N-二甲基甲酰胺。
實施例1.11-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪的制備(a)4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將20mmol 1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯、24.7mmol n-Boc-哌嗪、0.1mmol三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復合物、28.8mmol叔丁醇鈉和0.4mmol 2-(二環己基膦基)聯苯在50ml甲苯中的混合物在80℃加熱16小時。在冷卻至RT后，用15g Isolute HM-N處理該混合物并在真空中除去所有揮發性物質。殘余物經硅膠純化，用庚烷/EtOAc梯度洗脫，蒸發后得到標題化合物。
(b)1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪在80℃用8.93ml 4N HCl二噁烷溶液將9mmol 4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在20ml二噁烷中的混合物處理2小時。濃縮該混合物并用20ml水、20ml 2M Na2CO3處理，用50ml EtOAc萃取。用30ml飽和NaCl洗滌有機相。合并所有的水相，用50ml EtOAc萃取。用MgSO4干燥合并的有機相并蒸發，得到標題化合物1.1。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.50(d，J＝13.3Hz，1H，H-3)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H，H-5)，7.16(dd，J1＝8.8Hz，J2＝8.8Hz，1H，H-6)，3.5-3.2(s，br，1H，NH)，3.04(m，4H，哌嗪)，2.87(m，4H，哌嗪)。MS(m/e)249.2(MH+，100％)。
實施例1.22-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制備(a)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸向0℃的400ml甲醇中的99mmol 2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸中加入296mmol oxone并將該混合物在RT下攪拌3.5小時。濾出沉淀并在減壓下濃縮濾液。用3×400ml乙酸乙酯萃取殘余物，用2×300ml 1N HCl和300ml飽和NaCl水溶液洗滌合并的有機相，用MgSO4干燥，在減壓下蒸發，得到標題化合物。
(b)2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸將2.13mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br在5ml NEt3和25ml異丙醇中的混合物在密封管內加熱至120℃達16小時。在真空中除去揮發性物質并將殘余物置于70ml 1N HCl。用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有機級分并蒸發，得到殘余物，將其通過反相制備型HPLC純化，使用乙腈/水梯度洗脫。蒸發產物級分，得到標題化合物1.2。
MS(m/e)257.0(MH-，100％)按照與實施例1.2(b)類似的方式、由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和合適的醇制備下表中的化合物1.3-1.7
實施例1.81-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮的制備降0.261mmol 2-氟-5-硝基-苯甲酰氯[CAS7304-32-7；Feng和Burgess，Chem.Europ.J.，EN，53261-3272(1999)]在1ml二噁烷中的溶液用0.522mmol三乙胺、然后用0.261mmol 1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(CAS189763-57-3；WO 97/14,690)在1ml二噁烷中的溶液處理。將該混合物在RT下攪拌30分鐘，在真空中除去溶劑。將粗油置于水中。水層用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液經Na2SO4干燥，過濾并在真空中除去溶劑。將粗制膠狀物經硅膠純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯0％-20％(10分鐘)，得到標題化合物1.8。MS(m/e)390.2(MH+，100％)。
實施例1.9(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備(a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸將4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.39mmol銅粉和10ml 25％氫氧化銨的混合物在125-130℃和攪拌下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫并過濾。用甲醇洗滌固體。在真空中濃縮濾液。用HCl 1N將殘余物酸化至pH＝2。用水洗滌獲得的固體并干燥(HV，50℃，1小時)，得到標題化合物。MS(m/e)214.1(M-H，100％)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸以使溫度不超過3℃的速率向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸和1.7ml水的混合物中的混懸液中滴加3.92mmol亞硝酸鈉在1.7ml水中的溶液。將該混合物在0℃攪拌1小時。在0℃滴加3.0mmol KI在1.7ml水中的溶液。將棕色混懸液溫至rt并攪拌30分鐘。通過添加幾滴亞硫酸氫鈉溶液破壞過量的碘。過濾固體，用水洗滌并干燥(HV，50℃，1小時)，得到標題化合物。MS(m/e)325.0(M-H，100％)。
(c)(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲酮向9.2mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸在20ml二甲基甲酰胺的溶液中依次加入11.5mmol TBTU、46.0mmol N-乙基二異丙基胺和11.0mmol 1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(ABCR F07741NB，[30459-17-7])。然后將該反應在RT下攪拌2小時，在真空中濃縮并通過柱色譜法純化(SiO2，50g，CH2Cl2/MeOH/NH3＝100/0/0至95/4.5/0.5)，得到標題化合物1.9。MS(m/e)539.1(M+H+)。
實施例5[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制備將0.05mmol 2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2)、0.06mmol1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪、0.055mmol TBTU和0.25mmol DIPEA在1ml DMF中的混合物在RT攪拌16小時。加入0.5ml MeOH/HCOOH 1/1并將該混合物進行反相制備型HPLC分離，用乙腈/水梯度洗脫，得到標題化合物。MS(m/e)489.2(MH+，100％)。
按照與實施例5類似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制備下表中的化合物1-4、6-46和52-54
實施例471-{3-氟-4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮的制備向0.257mmol 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮(化合物1.8)在1.5ml二噁烷中的溶液中分批加入102mg甲醇鈉(sodium methoxyde)。將該混合物在100℃攪拌4小時。用10ml水稀釋該反應混合物，用1N HCl中和，然后用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。在真空中濃縮合并的有機相。對殘余物進行硅膠色譜洗脫劑庚烷/乙酸乙酯0％-30％(10分鐘)，得到化合物47。MS(m/e)402.2(M+H+，100％)。
實施例48(2-芐氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備將0.19mmol(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1.9)、0.037mmol CuI、0.37mmol Cs2CO3、0.074mmol 1，10-菲咯啉和0.4ml芐醇的混合物在110℃加熱16小時。將該混合物冷卻至RT，用乙酸乙酯稀釋并過濾。用水將有機層洗滌兩次，用Na2SO4干燥，過濾并在真空中除去溶劑。粗油經硅膠純化，洗脫劑庚烷/乙酸乙酯0％-50％(25分鐘)，得到化合物48。MS(m/e)519.2(M+H+，100％)。
按照與實施例48類似的方式，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1.9)和醇類制備下表中的化合物49-51
實施例1.105-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸的制備(a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸將4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2a)、0.39mmol銅粉和10ml 25％氫氧化銨的混合物在125-130℃和攪拌下加熱18小時。將該混合物冷卻至室溫并過濾。用甲醇洗滌固體。在真空中濃縮濾液。用HCl 1N將殘余物酸化至pH＝2。用水洗滌獲得的固體，干燥(HV，50℃，1小時)，得到標題化合物。MS(m/e)214.1(M-H，100％)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸以使溫度不超過3℃的速率向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸和1.7ml水的混合物中的混懸液中滴加3.92mmol亞硝酸鈉在1.7ml水中的溶液。將該混合物在0℃攪拌1小時。在0℃滴加3.0mmol KI在1.7ml水中的溶液。將棕色混懸液溫至rt并攪拌30分鐘。通過添加幾滴亞硫酸氫鈉溶液破壞過量的碘。過濾固體，用水洗滌并干燥(HV，50℃，1小時)，得到標題化合物。MS(m/e)325.0(M-H，100％)。
(c)5-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸向1.6mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸在30ml 2-甲氧基乙醇和6ml三乙胺中的溶液中加入79mg溴化銅(I)并將該反應混合物加熱至120℃達4小時。蒸餾出溶劑并將殘余物溶于90ml 1N HCl。用乙酸乙酯將水相萃取兩次，用水將收集的有機萃取物洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。用Na2SO4干燥有機層，過濾并蒸發，得到標題化合物1.10.MS(m/e)273.1(MH-，100％)。
實施例1.115-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸的制備(a)2-溴-5-氰基-苯甲酸在0℃和2分鐘內向7.1mmol溴化銅(II)在乙腈(30ml)中的混懸液中滴加8.63mmol亞硝酸叔丁酯。在0℃和10分鐘內分批加入6.17mmol 2-氨基-5-氰基-苯甲酸(CAS99767-45-0；WO9518097)。將該混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。在真空中除去一半溶劑。將殘余物置于HCl 1N(15ml)和乙酸乙酯(30ml)中。用NaOH 1N(3×10ml)萃取有機層。用HCl 2N酸化水層。過濾所得固體，用水洗滌并干燥(高度真空，50℃)，得到標題化合物。MS(m/e)227.1(M+H+，100％)。
(b)5-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸向0.16mmol 2-溴-5-氰基-苯甲酸在6ml 2-甲氧基乙醇和1.2ml三乙胺中的溶液中加入23mg溴化銅(I)，將該反應混合物加熱至120℃達4小時。蒸餾出溶劑并將殘余物溶于20ml 1N HCl。用乙酸乙酯將水相萃取兩次并用水將收集的有機萃取物洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。用Na2SO4干燥有機層，過濾并蒸發，得到標題化合物1.11.MS(m/e)220.4(MH-，100％)。
實施例1.125-氰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸的制備將11.3mmol鈉在66mmol 2，2，2-三氟乙醇中的混合物加熱至100℃，直到所有鈉均溶解(20分鐘)。然后加入5.5mmol 5-氰基-2-碘-苯甲酸[CAS219841-92-6；WO9901455]在2ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液和0.5mmol溴化銅(I)，將該反應混合物加熱至120℃達2小時。將該反應混合物傾倒在水上，用濃HCl酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取3x。用鹽水洗滌收集的有機萃取物，用Na2SO4干燥并蒸發。進行使用庚烷/乙酸乙酯的硅膠快速色譜法，得到標題化合物1.12。MS(EI)(m/e)245.1(M+，94％)，146.0([M-CF3CH2O]+，100％)。
按照與實施例1.12類似的方式，由5-氰基-2-碘-苯甲酸和合適的醇制備下表中的化合物1.13-1.16
按照與實施例5類似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制備下表中的化合物55-61
<p>1.67折射率層(模擬PET基板)30納米厚的1.46折射率層(模擬氧化硅)20納米厚的2.0折射率層(模擬ITO)1.5折射率層(模擬光學粘結劑)對比用構造物C2(和構造物2相同，但在基板和ITO之間沒有涂層)1.67折射率層(模擬PET基板)20納米厚的2.0折射率層(模擬ITO)1.5折射率層(模擬光學粘結劑)對照構造物X21.67折射率層(模擬PET基板)1.5折射率層(模擬光學粘結劑)使用SCI Film Wizard光學模型軟件，模擬各個上述構造物的可見光(波長400納米到700納米)內透射。在可見光譜范圍內的三個波長處的結果在表1中給出。Δ表示指定的構造物和相應的對照構造物的透射之間的差異。
表1各種構造物的內部透射
實施例995-硝基-2-(2，2，3，3-四氟-環丁基甲氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備按照與實施例66類似的方式，使用1-(氯甲基)-2，2，3，3-四氟環丁烷[356-80-9]制備實施例99。MS(m/e)536.3(M+H+，100％)。
實施例100[5-硝基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備在10分鐘內向回流的50mg(2-羥基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮在含有碳酸鉀(35mg)的丙酮(2mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸2，2，3，3，3-五氟丙基酯(54mg)。將該反應混合物回流20小時，此后在真空中濃縮并通過柱色譜法純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH)，得到標題化合物，為無色固體(66mg)。MS(m/e)569.0(M+H+，100％)。
實施例101[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備將(2-羥基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(50mg)、1，3-二氟-2-丙醇[453-13-4](27mg)、三苯膦(76mg)和偶氮二甲酸二異丙酯(48mg)的溶液回流過夜，在真空中濃縮并通過柱色譜法純化(SiO2)，得到標題化合物，為無色固體(68mg)。MS(m/e)474.1(M+H+，100％)。
按照與實施例48類似的方式，由(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物1.9)和醇制備下表中的化合物102-104
實施例2.3(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備按照與實施例5類似的方式，使用2-氟-5-(甲基磺酰基)苯甲酸[247569-56-8]和1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪[132834-58-3]制備化合物2.3。MS(m/e)432.4(M+H+，100％)。
實施例105[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備將(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.3)(20mg)，2-三氟甲基-2-丙醇(0.053mL)、碳酸鉀或碳酸銫(3當量)在二甲基乙酰胺中的溶液在150℃加熱30分鐘，然后在180℃和微波烘箱內1小時。此后濃縮該反應混合物并通過柱色譜法純化(SiO2)，得到標題化合物，為淡黃色固體(4.9mg)。MS(m/e)540.3(M+H+，100％)。
實施例2.4(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮三氟-乙酸的制備將2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物1.2，1.0g)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.78g)、TBTU(1.4g)和N-乙基二異丙基胺(4mL)的溶液在室溫下攪拌2小時。此后在真空中濃縮該反應混合物并通過柱色譜法純化(SiO2)，得到4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為無色泡沫(1.6g)。將后者溶于二氯甲烷(11mL)并用三氟乙酸(4.2mL)處理30分鐘。此后在真空中濃縮該反應混合物，得到標題化合物(1.6g)，為淡黃色油。MS(m/e)327.1(M+H+，100％)。
實施例2.54-氯-6-三氟甲基-嘧啶的制備將6-三氟甲基-嘧啶-4-醇([1546-78-7]，5g)在磷酰氯(17mL)中回流2小時。在真空中謹慎濃縮該反應混合物并在減壓下蒸餾殘余物(Kugelrohr)(bp＝30-55℃@10毫巴)，得到標題化合物([37552-81-1]，1.4g)。MS(EI)182.0(M)。
實施例106(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備將(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮三氟-乙酸(化合物2.4，80mg)、2-氯-5-硝基-吡啶(29mg)、碳酸鉀(50mg)在1-丁醇(3mL)中的溶液在120℃攪拌20小時。此后在真空中濃縮該溶液并通過柱色譜法純化(SiO2)，得到標題化合物，為白色泡沫(81mg)。MS(m/e)449.1(M+H+，100％)。
實施例107(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備按照與實施例106類似的方式，使用4-氯-6-三氟甲基-嘧啶[37552-81-1]制備實施例107。MS(m/e)473.1(M+H+，100％)。
實施例2.62-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯甲酸的制備可以按照與文獻(例如WO9938845)中所述類似的方法，通過使2-氯-5-硝基-苯甲酸乙酯[16588-17-3]-與4-氟-苯酚[371-35-7]反應制備2-(4-氟-苯氧基)-5-硝基-苯甲酸，得到2-(4-氟-苯氧基)-5-硝基-苯甲酸乙酯。然后例如使用氫氧化鈉水解2-(4-氟-苯氧基)-5-硝基-苯甲酸乙酯，得到標題化合物。MS(m/e)276.1(M+H+，100％)。
實施例2.72，3-二氟-4-哌嗪-1-基-芐腈三氟-乙酸的制備(a)4-(4-氰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯向N-Boc-哌嗪(0.65g)在DMA(20mL)中的溶液中緩慢加入2，3，4-三氟芐腈(0.49g)在DMA(10mL)中的溶液。將該反應混合物在80℃攪拌2小時。此后在真空中除去溶劑并通過柱色譜法純化(SiO2)，得到標題化合物，為白色固體(0.76g)。
(b)2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-芐腈-三氟-乙酸向4-(4-氰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.72g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸，在室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘。此后在真空中濃縮該反應混合物，得到標題化合物(0.63g)。MS(m/e)224.3(M+H+，100％)。
實施例2.82，5-二氟-4-哌嗪-1-基-芐腈三氟-乙酸的制備按照與實施例2.7類似的方式，使用2，4，5-三氟芐腈制備實施例2.8。MS(m/e)224.3(M+H+，100％)。
實施例2.95-甲基氨磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸的制備(a)5-氯磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸在0℃將2-三氟甲氧基苯甲酸[1979-29-9](1.0g)的溶液分小批加入到氯磺酸(3.2mL)中。在添加完成后，將該反應混合物在70℃攪拌4小時，然后在室溫下保持過夜并在75℃再加熱3小時。此后將該反應緩慢傾倒在冰上，然后過濾沉淀，用水洗滌并干燥，得到標題化合物，為白色固體(1.2g)。MS(m/e)303.3(M-H，100％)。
(b)5-甲基氨磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸向5-氯磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(0.15g)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中加入甲胺在甲醇中的溶液(8M，0.31mL)，在沉淀完全后將該反應混合物攪拌2分鐘。然后在真空中濃縮該反應混合物并將殘余物溶于1N NaOH(2mL)，用乙醚萃取。然后使用3N鹽酸溶液(2mL)酸化水相，用二氯甲烷(2×10mL)萃取該溶液。用硫酸鈉干燥合并的有機相并在真空中濃縮，得到標題化合物，為白色固體(0.12g)。MS(m/e)298.0(M-H，100％)。
實施例2.105-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸的制備(a)5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸甲酯將5-(甲磺酰基)-水楊酸甲酯[101371-44-2](50mg)、三苯膦(65mg)、3，3，3-三氟-1-丙醇和偶氮二甲酸二叔丁酯(55mg)在THF(3mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。然后在真空中濃縮該反應混合物。通過柱色譜法純化(SiO2)，得到標題化合物，為白色固體(65mg)。MS(m/e)327.5(M+H+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸向60℃的乙醇中的5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸甲酯(620mg)中加入1N NaOH溶液(3.8mL)，將該反應混合物攪拌15分鐘。此后向該反應混合物中緩慢加入3.8ml 1N HCl，在真空中蒸發乙醇。然后用水將沉淀洗滌幾次，得到標題化合物(497mg)。MS(m/e)311.0，M-H+，100％)。
實施例2.115-甲磺酰基-2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸的制備按照與化合物2.10類似的方式，使用四氫-2H-吡喃-4-醇制備化合物2.11。MS(m/e)299.4(M-H，100％)。
實施例2.122-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制備按照與化合物2.10類似的方式，使用環丁基甲醇制備化合物2.12。MS(m/e)299.4(M-H，100％)。
實施例2.133，5-二氟-4-哌嗪-1-基-芐腈三氟-乙酸的制備按照與化合物2.7類似的方式，使用3，4，5-三氟芐腈制備化合物2.13。MS(m/e)224.1(M+H+，100％)。
實施例2.142，6-二氟-4-哌嗪-1-基-芐腈三氟-乙酸的制備按照與化合物2.7類似的方式，使用2，4，6-三氟芐腈制備化合物2.14。MS(m/e)224.1(M+H+，100％)。
實施例2.155-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸的制備(a)5-亞磺基-2-三氟甲氧基-苯甲酸將5-氯磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(1.0g，化合物2.9.a)分批加入到亞硫酸鈉(3.1g)在16mL水中的溶液中。通過添加適量的20％NaOH將該反應混合物保持在堿性條件下并在室溫下攪拌45分鐘。此后用冰浴冷卻該反應混合物，然后通過添加20％H2SO4溶液酸化，直到達到pH2。然后用乙醚和乙酸乙酯將該溶液萃取幾次。干燥合并的有機相(硫酸鈉)并在真空中濃縮，得到標題化合物，為白色固體(0.88g)。
(b)5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸向DMF(5mL)中的5-亞磺基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(0.82g)中加入1.3g碳酸鉀，將該反應混合物攪拌5分鐘，此后加入甲基碘(0.66mL)。然后將該反應混合物在室溫下攪拌60小時。此后在真空中濃縮該反應混合物并用1N NaOH(10mL)和THF(4mL)處理殘余物。將該反應混合物在室溫下再攪拌2小時。此后用濃HCl溶液酸化該溶液。然后在真空中除去THF并通過過濾分離沉淀，用水洗滌幾次，得到標題化合物。MS(m/e)283.0(M-H，100％)。
實施例2.162，4-二氟-6-哌嗪-1-基-芐腈三氟-乙酸的制備按照與化合物2.7類似的方式，使用2，4，6-三氟芐腈制備化合物2.16。MS(m/e)224.1(M+H+，100％)。
實施例2.172-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸的制備按照與化合物2.10類似的方式，使用1，3-二氟-2-丙醇制備化合物2.17。MS(m/e)293.1(M-H，100％)。
實施例2.185-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸的制備(a)5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸甲酯將5-(甲磺酰基)-水楊酸甲酯[101371-44-2](0.50g)、三氟-甲磺酸2，2，3，3，3-五氟-丙基酯(0.67g)和碳酸鉀(0.60g)在丙酮中的溶液在60℃攪拌5小時。然后在真空中濃縮該反應混合物并通過柱色譜法純化(SiO2)，得到標題化合物，為白色固體(0.44g)。MS(m/e)363.1(M+H+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸向THF(5mL)中的5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酸甲酯(414mg)中加入氫氧化鋰一水合物(72mg)在水(5mL)中的溶液，并將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。此后加入1.72mL 1N鹽酸水溶液。然后在真空中濃縮該反應混合物，然后用水將所得沉淀洗滌幾次，得到標題化合物，為白色固體(367mg)。MS(m/e)347.1(M-H，100％)。
實施例2.192-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制備(a)2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯向5-(甲磺酰基)-水楊酸甲酯[101371-44-2](0.50g)在甲苯(5mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺縮二叔丁醇，將該反應混合物在80℃攪拌1小時。此后在真空中濃縮該反應混合物并通過柱色譜法純化，得到標題化合物，為無色油狀物(258mg)。MS(m/e)304.4(M+NH4+，100％)。
(b)2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸向THF(25mL)中的2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(1.58g)中加入氫氧化鋰一水合物(0.35g)在水(25mL)中的溶液，將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。此后在真空中除去THF并向剩余的水溶液中加入8mL的1NHCl溶液，導致化合物的沉淀。濾出沉淀并用水洗滌幾次，得到標題化合物(1.00g)，為白色固體。MS(m/e)289.9(M+NH4+)。
實施例2.201-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸的制備(a)2，4，5-三氟-苯亞磺酸將2，4，5-三氟-苯磺酰氯([220227-21-4]，2.5g)分批加入到亞硫酸鈉(10.3g)在50mL水中的溶液中。通過添加適量的20％NaOH將該反應混合物保持在堿性條件下并在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入甲醇并將該反應混合物在室溫下再攪拌1小時。此后用冰浴冷卻該反應混合物，然后通過添加20％H2SO4溶液酸化，直到達到pH2。然后用乙醚和乙酸乙酯將該溶液萃取幾次。使用Kutscher-Steudel裝置(連續萃取)用乙酸乙酯進一步萃取水溶液。干燥合并的有機相(硫酸鈉)并在真空中濃縮，得到標題化合物，為白色固體(2.1g)。
(b)1，2，4-三氟-5-甲磺酰基-苯向DMF(17mL)中的2，4，5-三氟-苯亞磺酸(2.0g)中加入4.3g碳酸鉀并將該反應混合物攪拌5分鐘，此后加入甲基碘(2.2mL)。然后將該反應混合物在室溫下攪拌60小時。此后將水(30mL)傾倒在該反應混合物上并用乙醚將反應混合物萃取幾次。用硫酸鈉干燥合并的有機相，蒸餾剩余的混合物，得到標題化合物，為淡黃色油(2.1g)。
(c)1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸按照與實施例2.7類似的方式，使用1，2，4-三氟-5-甲磺酰基-苯獲得標題化合物。MS(m/e)277.1(M+H+)。
實施例2.21
1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸的制備按照與實施例2.20類似的方式，使用2，4，6-三氟-苯磺酰氯[172326-59-9]制備化合物2.21。MS(m/e)277.1(M+H+)。
實施例2.225-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酸的制備按照與實施例2.18類似的方式，使用三氟甲磺酸2，2，3，3-四氟-1-丙基酯制備化合物2.22。MS(m/e)329.1(M-H)。
實施例2.231-(2，6-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪三氟-乙酸的制備按照與實施例2.20類似的方式，使用3，4，5-三氟-苯磺酰氯[351003-43-5]制備化合物2.23。MS(m/e)277.1(M+H+)。
實施例2.244-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-嘧啶三氟-乙酸的制備按照與實施例2.7類似的方式，使用4-氯-6-三氟甲基-嘧啶[37552-81-1]制備化合物2.24。MS(m/e)233.1(M+H+)。
實施例2.252-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶的制備(a)2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶向(3-二甲氨基-2-三氟甲基-亞烯丙基)-二甲基氯化銨([176214-18-9]，0.60g)在乙腈(10mL)中的溶液中加入4-芐基-哌嗪-1-甲脒鹽酸鹽([7773-69-5]，0.66g)和三乙胺(0.87mL)，將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。此后在真空中濃縮該反應混合物并通過柱色譜法純化，得到標題化合物，為淡黃色固體(0.79g)。MS(m/e)323.4(M+H+)。
(b)2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶向2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶(0.63g)在甲醇中的溶液中加入鈀-C(Degussa E101N；5％)并在60℃和氫氣氛中加熱該反應混合物。然后將該反應混合物冷卻至室溫，濾出催化劑并在真空中除去溶劑，得到標題化合物，為無色固體(0.41g)。MS(m/e)233.1(M+H+)。
按照與實施例5類似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制備下表中的化合物108-280
<p>表4
根據該表，從基底側數起第54層和第80層的硅膜層比其它膜層厚(在下面的說明中，這些被稱做極厚硅膜層)。該極厚硅膜層的厚度為EUV射線中心波長的一半或以上，并作為插入層通過調整從每個膜層的界面反射的EUV射線的相差來使具有相當高的EUV射線反射率的EUV射線的波長范圍或入射角變寬。


圖10是表示根據本實施例的多層膜反射鏡反射率對入射角的依從關系的曲線圖。圖中，橫軸表示射入多層膜反射鏡的光線的入射角(度(°))，縱軸表示對波長(λ)為13.5nm的EUV射線的反射率(％)。由圖可見，在本實施例的多層膜中，在寬的入射范圍(入射角至少為
<p>表8
圖11和12是表示根據本實施例的多層膜反射鏡的反射率對入射角的依從關系的曲線圖。圖中，橫軸表示光線射入多層膜反射鏡的入射角(度(°))，縱軸表示對具有13.5nm波長(λ)的EUV射線的反射率(％)。圖11和圖12中所示的反射率是從多層膜中獲得的，在保持多層膜的每層膜膜厚比例的同時，該多層膜的總膜厚變化。每個圖中所示的膜厚為當圖11(A)中的多層膜的總膜厚假定為1.000、并在1.000(圖11(A))至0.9650(圖12(G))的范圍內以0.0025的間隔變化時的值。
每個圖中兩個縱向虛線之間的區域A2表示反射率對入射角的依從性小的入射角范圍。由圖11和圖12可見，隨著總膜厚增加，區域A2向較大的入射角處移動(移向圖的右邊)。例如，當區域A2在圖12(G)中位于約4°-9°的入射角范圍內時，在圖11(A)中，該范圍
<p>表14含有透明質酸的膠凝泡沫特性
與不含透明質酸的泡沫相比，這些泡沫在干燥期間崩解得較少。對皮膚而言，含有透明質酸的干燥膠凝泡沫比不用透明質酸制備的泡沫稍軟。當浸入生理性液體時，由于釋放了溶解的透明質酸，含有透明質酸的水合泡沫有″滑膩感″。
實施例26本實施例介紹了將殼聚糖層加入泡沫。如實施例11所述制備該泡沫，除了采用PROTANALSF120作為藻酸鹽，并采用三倍的GDL。
在干燥前，將2％殼聚糖和5％甘油的溶液灌在膠凝泡沫上。溶液層約為0.5-1毫米，且不被泡沫吸收。該泡沫在40℃干燥過夜后，殼聚糖薄膜在表面上仍然可見，該表面也具有粘性。然而，殼聚糖薄層不影響泡沫濕強度。將泡沫置入水中后殼聚糖薄膜仍然可見。
實施例27根據實施例11的步驟制備干燥膠凝泡沫，除了采用PROTANALLF200S藻酸鹽。用霍巴特混合器高速混合2分鐘后泡沫濕密度為0.25克/厘米3。將濕泡沫灌入約2毫米深的模具中。如下所示，將干燥泡沫切成具有眼洞、口洞和鼻洞的面部形狀。它約為1.5毫米厚，重量為0.013克/厘米2。
使面部皮膚濕潤，施加面膜。加入溫度約為體溫的水，直到面膜被完全水合。水合后，面膜外觀由白色改變成透明。將面膜留在面部10分鐘，然后可以一塊完全去除。去除面膜后，由于從泡沫中釋放了甘油使皮膚更軟。
實施例28本實施例介紹了含有透明質酸的面膜。根據實施例27制備面膜，除了將0.2％透明質酸加入組合物。用霍巴特混合器高速混合1分鐘產生濕密度為0.30克/厘米3的泡沫。干燥后，該干燥膠凝泡沫約為1.5毫米厚，重量為0.013克/厘米2。
實施例9接著將說明本發明的第九實施例。本實施例的多層膜中，每個膜層的材料結構和膜厚被優化，以便能夠對于波長為13.5nm并且垂直入射的EUV射線獲得盡可能高的反射率。本實施例中的多層膜是通過在精細拋光的合成二氧化硅玻璃基底上形成具有下面的表13所示結構的多層膜而形成的。注意，本實施例中多層膜的總膜厚為約510nm。另外，優選多層膜的每層膜的厚度不恒定，并根據在多層膜上的位置來改變厚度進行調整，從而獲得理想的反射率。
表13
圖15是表示根據本實施例的多層膜反射鏡的光譜反射率性能的曲線圖。圖中，橫軸表示入射光線的波長(nm)，縱軸表示反射率(％)。注意，其假定入射角為0°(在反射表面上垂直入射)。從圖中可見，根據本實施例的多層膜反射鏡，對于波長為13.5nm的EUV射線，可以獲得比上述圖20中更高的70％或以上的高反射率(如約76％)。
實施例10接著將說明本發明的第十實施例。本實施例的多層膜中，每個膜層的材料結構和膜厚被優化，以便對于波長為13.5-14.2nm的EUV射線(遠紫外線)在垂直入射時能夠獲得高反射率。本實施例中的多層膜是Mo/Si多層膜，其中鉬層(低折射率膜層)和硅層(高折射率膜層)在精細拋光的合成二氧化硅玻璃基底上交替層疊。
注意，本實施例中多層膜的總膜厚為約330nm。另外，優選多層膜的每層膜的厚度不恒定，并根據在多層膜上的位置來改變厚度進行調整，從而獲得理想的反射率。在下面的表14和表15中，表示了本
按照與實施例1.2(b)類似的方式，由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和合適的醇制備下表中的化合物3.1-3.5
按照與實施例5類似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制備下表中的化合物281-326。

<p>表15
圖16是表示根據本實施例的多層膜反射鏡的光譜反射率性能的曲線圖。注意，其使用離子束濺射法形成多層膜。圖中，橫軸表示入射光線的波長(nm)，縱軸表示反射率(％)。假定光線的入射角為0°(在反射表面上垂直入射)。圖16中的實線表示當使用濺射氣體和氬(Ar)氣形成膜層時反射率的波長性能，虛線表示當使用氪(Kr)氣作為濺射氣體形成膜層時反射率的波長性能。
從圖16可見，根據本實施例中的多層膜反射鏡，在上述寬波長范圍中能夠獲得45％或以上的高反射率。另外，當如虛線所示用Kr氣形成膜層時，與實線表示的用Ar氣形成膜層的情況相比，反射率峰更大，光譜反射率的半寬度更寬。
(b)2，6-二氟-3-亞磺基-苯甲酸在20分鐘內將41mmol 3-氯磺酰基-2，6-二氟-苯甲酸緩慢加入到310mmol亞硫酸鈉在200ml水中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，冷卻至0℃并用20％硫酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取亞磺酸，用MgSO4干燥并濃縮，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)220.9(M-H，100％)。
(c)6-乙氧基-2-氟-3-甲磺酰基-苯甲酸用72mmol甲基碘處理27mmol 2，6-二氟-3-亞磺基-苯甲酸和9mmolNa2CO3在110ml甲醇中的混合物。將所得混合物在60℃攪拌過夜，濃縮并將深色殘余物溶于100ml乙醇。加入100ml 2摩爾NaOH水溶液并將該混合物回流2小時。濃縮至約100ml，沉淀出淡黃色固體，將其過濾并與乙醚一起研磨，得到標題化合物粗品，將其不經進一步純化使用。
實施例4.21-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪的制備將1mmol 1-溴-4-三氟甲磺酰基-苯[Nodiff等，J.Org.Chem.，25，60(1960)]、3mmol哌嗪和2mmol碳酸鉀在5ml乙腈中的混合物回流2小時。將所得混合物傾入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并通過柱色譜法純化(SiO2；Et2O/環己烷)，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)295.2(MH+，100％)。
實施例4.31-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽的制備(a)4-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將5mmol 2，4-二(三氟甲基)溴苯、6mmol N-BOC-哌嗪、8mmolNaOtBu、0.5mmol外消旋-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯萘和1mmol三-(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復合物在20ml甲苯中的混合物在80℃攪拌3小時。然后用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥并通過柱色譜法純化(SiO2；環己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到標題化合物，為淡黃色油。MS(m/e)399.1(MH+，100％)。
(b)1-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽將3mmol 4-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在用氣態HCl飽和的10ml 1，4-二噁烷中攪拌。在室溫下4小時后，將該反應混合物蒸發至干，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)299.3(MH+，100％)。
實施例4.4的制備1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪鹽酸鹽(a)4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將充分攪拌的0.015mmol二(三叔丁基膦)鈀、0.01mmol溴化十六烷基三甲銨、2mmol粉狀氫氧化鉀、2mmol 3-(4-溴-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑和2.1mmol N-BOC-哌嗪在1ml甲苯中的混合物在Ar環境中加熱至90℃達17小時。用水稀釋所得反應混合物，用乙酸乙酯萃取并通過柱色譜法純化產物(SiO2；環己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)345.3(MH+，100％)。
(b)1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪鹽酸鹽將1mmol 4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在用氣態HCl飽和的3ml 1，4-二噁烷中攪拌。在室溫下2小時后，將該反應混合物蒸發至干，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)245.1(MH+，100％)。
實施例4.51-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽的制備(a)4-溴-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯甲酰胺將24mmol氨基乙醛縮二甲醇溶于30ml水并用25mmol碳酸氫鉀處理。在30分鐘內和攪拌下緩慢加入23mmol 4-溴苯甲酰氯在50ml丙酮中的溶液。蒸發丙酮并用乙酸乙酯將水相萃取3次，得到標題化合物粗品，為淡棕色固體。MS(m/e)287.1(M-H，43％)。
(b)2-(4-溴-苯基)-噁唑用7mmol 4-溴-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯甲酰胺處理21mmol五氧化二磷在20ml甲基磺酸中的溶液。將該反應混合物在130℃下加熱5小時，冷卻至室溫并傾入冰-水。濾出所得固體并干燥，得到標題化合物粗品，為淡棕色固體。MS(m/e)224.0(MH+，24％)。
(c)4-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照與實施例4.4(a)類似的方式，由2-(4-溴-苯基)-噁唑和N-BOC-哌嗪制備該化合物。MS(m/e)330.3(MH+，100％)。
(d)1-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽按照與實施例4.4(b)類似的方式，由4-(4-噁唑-2-基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和含鹽酸的二噁烷制備該化合物。MS(m/e)230.1(MH+，100％)。
實施例4.61-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌嗪鹽酸鹽的制備(a)2-(4-溴-苯基)-[1，3，4]噁二唑將12.3mmol 4-溴-苯甲酸酰肼溶于26ml原甲酸三乙酯。將該反應混合物在140℃下攪拌過夜，蒸發并使殘余物從乙醇中結晶，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)225.0(MH+，100％)。
(b)4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照與實施例4.4(a)類似的方式，由2-(4-溴-苯基)-[1，3，4]噁二唑和N-BOC-哌嗪制備該化合物。MS(m/e)342.2(MH+，100％)。
(c)1-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌嗪鹽酸鹽按照與實施例4.4(b)類似的方式，由4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和含鹽酸的二噁烷制備該化合物。MS(m/e)245.3(MH+，100％)。
實施例4.71-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-哌嗪鹽酸鹽的制備(a)5-(4-溴-苯基)-2-甲基-2H-四唑將3.5mmol 5-(4-溴-苯基)-2H-四唑、0.2mmol四丁基溴化銨、4.4mmol甲基碘、6ml 1M氫氧化鈉水溶液和6ml二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌24小時。用水稀釋該反應混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥有機相，蒸發并通過柱色譜法純化產物(SiO2；環己烷/乙酸乙酯7∶3)。MS(m/e)239.1(MH+，29％)。
(b)4-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照與實施例4.4(a)類似的方式，由5-(4-溴-苯基)-2-甲基-2H-四唑和N-BOC-哌嗪制備該化合物。MS(m/e)345.1(MH+，41％)。
(c)1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-哌嗪鹽酸鹽按照與實施例4.4(b)類似的方式，由4-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和含鹽酸的二噁烷制備該化合物。MS(m/e)245.1(MH+，100％)。
實施例4.83，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪-5′-甲酸甲酯鹽酸鹽的制備(a)2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪-4，5′-二甲酸4-叔丁酯5′-甲酯將17mmol 5-氯吡嗪-2-甲酸甲基酯、18mmol N-BOC-哌嗪和20mmolK2CO3在20ml乙腈中的混合物在回流狀態下加熱3小時。濃縮該反應混合物，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。使標題化合物從乙酸乙酯中重結晶，得到無色固體。MS(m/e)323.4(MH+，100％)。
(b)3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪-5′-甲酸甲酯鹽酸鹽按照與實施例4.4(b)類似的方式，由2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪-4，5′-二甲酸4-叔丁酯5′-甲酯和用氣態HCl飽和的1，4-二噁烷制備該化合物。MS(m/e)223.1(MH+，100％)。
實施例4.96′-氯-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪三氟乙酸鹽的制備(a)6′-氯-2，3，5，6-四氧-[1，2′]聯吡嗪-4-甲酸叔丁酯將10mmol 2，6-二氯吡嗪和21mmol N-BOC-哌嗪在15ml乙腈中的混合物在回流狀態下加熱1.5小時。濃縮該反應混合物并通過色譜法純化(SiO2；二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)299.2(MH+，100％)。
(b)6′-氯-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪三氟乙酸鹽用3mmol三氟乙酸處理2mmol 6′-氯-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪-4-甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液并在室溫下攪拌17小時。濃縮并從乙醚中結晶，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)198.0(M+，100％)。
實施例4.10
3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪-5′-甲酰胺鹽酸鹽的制備(a)5′-氨基甲酰基-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪-4-甲酸叔丁酯將3mmol 2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪-4，5′-二甲酸4-叔丁酯5′甲酯(實施例1.13(a))溶于氨氣在甲醇中的7摩爾溶液。將反應容器緊密密閉并在60℃加熱過夜。冷卻該反應混合物以使標題化合物結晶。MS(m/e)308.4(MH+，100％)。
(b)3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪-5′-甲酰胺鹽酸鹽將0.25mmol 5′-氨基甲酰基-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪-4-甲酸叔丁酯在1ml用氣態HCl飽和的二噁烷中攪拌1小時。濃縮該反應混合物，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)208.3(MH+，100％)。
實施例4.11二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺的制備(a)4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將11mmol 2，4-二氯三嗪(WO 02/083654)在20ml乙腈中的溶液冷卻并用11mmol三乙胺和11mmol N-BOC-哌嗪處理。將該反應混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫下攪拌2小時。添加100ml鹽水并用乙酸乙酯萃取，得到粗產物，將其通過在乙酸乙酯中研磨而純化。MS(m/e)300.3(MH+，100％)。
(b)4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將2mmol 4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在15ml含2M二甲胺的甲醇中的溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮并通過色譜法純化(SiO2；乙酸乙酯/環己烷1∶1)，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)309.1(MH+，100％)。
(c)二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺將1mmol 4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液冷卻并用14mmol三氟乙酸處理。將該反應混合物加熱至40℃達30分鐘。冷卻后，加入50ml 2M氫氧化鈉水溶液。分離有機層，干燥并濃縮，得到標題化合物，為淡黃色油。MS(m/e)267.0(M+CH3COO+，100％)。
實施例4.126′-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪的制備(a)6′-甲氧基-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪-4-甲酸叔丁酯將1mmol 6′-氯-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪-4-甲酸叔丁酯[實施例4.9(a)]溶于甲醇鈉的溶液(通過將1mmol鈉溶于10ml甲醇制備)。將該混合物加熱至70℃過夜并通過色譜法純化產物(SiO2；二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到標題化合物，為無色泡沫。MS(m/e)295.3(MH+，100％)。
(b)6′-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪按照實施例4.10(c)類似的方式，由6′-甲氧基-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯吡嗪-4-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備該化合物。MS(m/e)195.1(MH+，80％)。
實施例4.132-甲氧基-4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪的制備(a)4-(4-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將1mmol 4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯[實施例4.11a]溶于甲醇鈉的溶液(通過將1mmol鈉溶于10ml甲醇制備)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮并通過從乙酸乙酯/環己烷中重結晶純化標題化合物。MS(m/e)296.3(MH+，100％)。
(b)2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪按照實施例4.10(c)類似的方式，由4-(4-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備該化合物。MS(m/e)196.4(MH+，100％)。
實施例4.142-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制備(a)2-羥基-5-甲磺酰基-苯甲酸芐酯將5mmol N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亞胺-鹽酸鹽緩慢加入到攪拌的5mmol 2-羥基-5-甲磺酰基-苯甲酸、5mmol芐醇和0.5mmol 4-二甲氨基吡啶在10ml乙腈中的混懸液。將該混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮并用10ml水處理。加入幾滴稀鹽酸以酸化溶液。過濾所得固體并通過色譜法純化(SiO2；乙酸乙酯/環己烷3∶7)，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)305.0(M-H，100％)。
(b)2-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸芐酯用1.3mmol N，N-二甲基-氨基甲酰氯處理1mmol 2-羥基-5-甲磺酰基-苯甲酸芐酯、1.5mmol N-甲基嗎啉和0.2mmol 4-二甲氨基吡啶在4ml二甲基甲酰胺中的混合物。將該反應混合物在60℃下攪拌48小時，在真空中濃縮并將殘余物置于5ml水中。用稀鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取，得到粗產物，將其通過色譜法純化(SiO2；乙酸乙酯/環己烷1.1)。MS(m/e)378.3(MH+，100％)。
(c)2-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸將1mmol 2-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸芐酯溶于5ml甲醇。加入25mg 10％披鈀炭并將該反應混合物在室溫下氫化，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)288.0(MH+，66％)。
按照與實施例5類似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制備下表中的化合物327-355
實施例2.1(2-羥基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備按照與實施例5類似的方式，使用2-羥基-5-硝基苯甲酸[96-97-9]和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制備化合物2.1。MS(m/e)394.0(M-H，100％)。
實施例2.2(2-羥基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備按照與實施例5類似的方式，使用2-羥基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸[68029-77-6]和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制備化合物2.2。MS(m/e)427.5(M-H，100％)。
實施例66(2-丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備將(2-羥基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(50mg)、碳酸鉀(87mg)和1-溴丁烷(0.15mL)在二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液在150℃和微波烘箱內加熱15分鐘。然后濃縮該反應混合物并通過柱色譜法純化(SiO2)，得到標題化合物(55mg)。
按照與實施例66類似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制備下表中的化合物62-97標題化合物，為無色固體。MS(m/e)255.1(M-H，44％)。
(b)2，6-二氟-3-亞磺基-苯甲酸將240mmol亞硫酸鈉溶于150ml水。在約20分鐘內和攪拌下加入32mmol 3-氯磺酰基-2，6-二氟-苯甲酸。在室溫下再攪拌1小時后，冷卻該混合物并用20％硫酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取產物，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)221.3(M-H，34％)。
(c)2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯甲酸將18mmol碳酸鈉和9mmol 2，6-二氟-3-亞磺基-苯甲酸在30ml甲醇中的混懸液在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱至60℃。加入24mmol甲基碘并將該反應混合物在60℃加熱過夜。用水稀釋該反應混合物并用乙酸乙酯萃取。棄去有機相并通過添加濃鹽酸酸化水相。用乙酸乙酯萃取，得到標題化合物，為淡棕色固體。MS(m/e)235.1(M-H，16％)。
(d)(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照與實施例5類似的方式，由1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪和2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯甲酸制備該化合物。MS(m/e)477.0(MH+，67％)。
實施例4.164-[4-(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈的制備按照與實施例5類似的方式，由4-哌嗪-1-基-芐腈和2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯甲酸制備該化合物。MS(m/e)406.3(MH+，84％)。
實施例358(2-環戊氧基-6-乙氧基-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備將0.12mmol(6-乙氧基-2-氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例55)加入到環戊醇鈉溶液中(由1mmol鈉溶于1ml環戊醇制備)。將該混合物在80℃加熱1小時，傾入冰/水中并用乙酸乙酯萃取。色譜處理(SiO2；乙酸乙酯)，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)551.1(MH+，29％)。
實施例359(2，6-二異丙氧基-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備將0.27mmol 2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(實施例4.15)加入到異丙醇鈉的溶液中(通過將3mmol鈉溶于2ml異丙醇制備)。將該反應混合物在回流下加熱5小時，冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)557.3(MH+，66％)。
實施例360(2-氟-6-異丙氧基-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備將0.2mmol(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮溶于異丙醇鈉的溶液(通過將0.2mmol鈉溶于1ml異丙醇制備)。將該反應混合物加熱至50℃達2小時，然后在室溫下攪拌48小時。用水稀釋該溶液并用乙酸乙酯萃取。通過色譜法純化產物(SiO2，乙酸乙酯/環己烷9∶1)，得到標題化合物，為無色固體。MS(m/e)517.1(MH+，100％)。
實施例361(6-環戊氧基-2-氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備按照與實施例358類似的方式，由(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和環戊醇鈉制備該化合物。MS(m/e)560.5(MNH4+，43％)。
實施例3624-[4-(2-氟-6-異丙氧基-3-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈的制備按照與實施例359類似的方式，由4-[4-(2，6-二氟-3-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈和異丙醇鈉制備該化合物。MS(m/e)446.0(MH+，49％)。
實施例5.11-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪的制備(a)4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將4.9mmol 4-氯-2-氟三氟甲苯、5.9mmol n-Boc-哌嗪、0.05mmol乙酸鈀、6.9mmol叔丁醇鈉和0.49mmol 2-(二叔丁基膦基)聯苯在10ml甲苯中的混合物在80℃加熱16小時。在冷卻至RT后，用醚稀釋該混合物，用decalite過濾該混懸液并蒸發濾液。殘余物經硅膠純化，用庚烷/EtOAc梯度洗脫，在蒸發后得到標題化合物。
(b)1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪用14.4mmol三氟乙酸處理2.87mmol 4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的混合物并回流3小時。濃縮該混合物并用10ml水、NaOH處理，用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥合并的有機相并蒸發，得到標題化合物5.1。MS(m/e)249.2(MH+，100％)。
實施例5.22-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-芐腈的制備按照與化合物5.1類似的方式，由2-氯-5-三氟甲基-芐腈(DE2550262)制備該化合物。MS(m/e)256.0(MH+，100％)。
實施例5.31-(2，3-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪的制備按照與化合物2.20類似的方式，由2，3，4-三氟-苯磺酰氯(商品)制備該化合物。MS(m/e)277.2(MH+，100％)。
實施例5.41-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌嗪的制備按照與化合物1.1類似的方式，由4-溴-3-氟甲苯(商品)制備該化合物。MS(m/e)195.3(MH+，100％)。
實施例5.51-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪的制備按照與化合物2.7類似的方式，由2，3-二氟-5-三氟甲基-吡啶(EP0104715)制備該化合物。MS(m/e)250.2(MH+，100％)。
實施例5.65-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸的制備(a)外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯將21.7mmol 2-羥基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯[68029-77-6]，32.5mmol三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯[212556-43-9]、43.4mmol碳酸鉀在87mlDMF中的混合物在80℃攪拌48小時。在冷卻至RT后，在真空中濃縮該混合物，置于水中并攪拌1小時。過濾得到標題化合物。
(b)5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯通過手性HPLC(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流量(flow)35ml，220nm，保留時間86分鐘)分離外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，得到標題化合物。
(c)5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸按照與化合物2.10(b)類似的方式，由5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯制備該化合物。MS(m/e)311.0(M-H，100％)。
實施例5.75-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸的制備(a)5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯通過手性HPLC(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流量35ml，220nm，保留時間74分鐘)分離外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，得到標題化合物。
(c)5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸按照與化合物2.10(b)類似的方式，由5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯制備該化合物。MS(m/e)311.0(M-H，100％)。
實施例5.82-氯-4-哌嗪-1-基-芐腈的制備將7.0mmol 2-氯-4-氟芐腈(商品)、10.5mmol哌嗪在4ml N，N-二甲基乙酰胺中的混合物在85℃加熱1小時。在冷卻至RT并在真空中蒸發后，用二氯甲烷稀釋該混合物并用硅膠純化，用二氯甲烷/MeOH梯度洗脫，在蒸發后得到標題化合物。MS(m/e)222.1(MH+，100％)。
實施例5.91-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮的制備按照與化合物5.8類似的方式，由2，4-二氟乙酰苯(商品)制備該化合物。MS(m/e)223.2(M-H，100％)。
實施例5.101-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪的制備按照與化合物2.20類似的方式，由2，4-二氟苯磺酰氯(商品)制備該化合物。MS(m/e)259.1(MH+，100％)。
實施例5.111-(4-氟-2-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮的制備按照與化合物5.8類似的方式，由2，4-二氟乙酰苯(商品)制備該化合物。MS(m/e)223.2(M-H，100％)。
實施例5.126-異丙氧基-間苯二甲氨酸的制備按照與化合物2.10類似的方式，由6-羥基-間苯二甲氨酸甲酯[89366-34-7]制備該化合物。MS(m/e)222.1(M-H，100％)。
實施例5.135-乙磺酰基-2-異丙氧基-苯甲酸的制備(a)5-乙磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯按照與化合物2.20(b)類似的方式，由2-羥基-5-亞磺基-苯甲酸[19479-88-0]和乙基碘制備該化合物。
(b)5-乙磺酰基-2-異丙氧基-苯甲酸按照與化合物2.10類似的方式，由5-乙磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯制備該化合物。MS(m/e)271.1(M-H，100％)。
實施例5.141-(4-二氟甲基-2-氟-苯基)-哌嗪的制備(a)1-氯-4-二氟甲基-2-氟-苯在氮氣環境中將24.7mmol 4-氯-3-氟苯甲醛溶于DAST(5.1ml)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，在50℃攪拌2小時，然后在室溫下攪拌65小時。在冷卻下將該溶液滴加到飽和碳酸氫鹽溶液(150ml)中。用乙酸乙酯將水層萃取3次。用Na2SO4干燥合并的萃取物，過濾并在真空中除去溶劑。殘余物經硅膠純化，用庚烷洗脫，蒸發后得到標題化合物。
(b)1-(4-二氟甲基-2-氟-苯基)-哌嗪按照與化合物1.1類似的方式，由1-氯-4-二氟甲基-2-氟-苯制備該化合物。MS(m/e)231.2(M+H+，100％)。
實施例5.151-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪的制備按照與化合物1.1類似的方式，由5-溴-2-三氟甲基-吡啶[436799-32-5]制備該化合物。MS(m/e)232.1(M+H+，100％)。
實施例5.163-氟-4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯的制備按照與化合物5.8類似的方式，由3，4-二氟苯甲酸酯(商品)制備該化合物。MS(m/e)253.2(M+H+，100％)。
實施例5.171-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-哌嗪的制備按照用于制備4-溴-2-甲基-6-三氟甲基-吡啶[615579-78-1](WO03087056)類似的方式，由4-硝基-2-三氟甲基-吡啶1-氧化物[147149-97-1]制備該化合物。MS(m/e)227(M+H+，100％)。
實施例5.181-(6-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪的制備按照與化合物1.1類似的方式，由5-溴-2-甲基-吡啶(商品)制備該化合物。MS(m/e)178.1(M+H+，100％)。
按照與實施例5類似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制備下表中的化合物363-461
實施例462外消旋-{4-[2-氟-4-(1-羥基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制備將0.086mmol 1-{3-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮溶于1ml乙醇并加入0.26mmol硼氫化鈉。將該混合物回流40分鐘，冷卻至室溫，用水猝滅，用HCl1N酸化并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，過濾并在真空中除去溶劑。殘余物經硅膠純化，用庚烷/乙酸乙酯洗脫，蒸發后得到標題化合物。MS(m/e)465.4(M+H+，100％)。
實施例463{4-[2-氟-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制備在-75℃向0.173mmol 1-{3-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮在四氫呋喃(2mD中的溶液中滴加0.190mmol1.6M甲基鋰在乙醚中的溶液。將該混合物攪拌2小時，然后溫至0℃。用20％NH4Cl溶液使該混合物猝滅并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的萃取物，過濾并在真空中除去溶劑。殘余物經硅膠純化，用二氯甲烷/MeOH洗脫，蒸發后得到標題化合物。MS(m/e)479.5(M+H+，100％)。
通過手性HPLC分離外消旋物制備了實施例464-471
實施例6.12-異丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸的制備(a)5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸向0℃的3.26mol氯磺酸中分小份加入652mmol水楊酸，然后將該混合物在RT下攪拌1小時，然后在50℃攪拌1小時，最終在70℃攪拌1小時。然后將該混合物在攪拌的同時滴加到1000ml冰-水中并再持續攪拌30分鐘。通過過濾收集隨即產生的白色結晶，用水洗滌三次，然后在45℃和真空中干燥16小時，得到標題化合物。MS(m/e)236.8([{37Cl}M-H]-，33％)，235.0([{37Cl}M-H]-，100％)。
(b)2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸向RT下的120ml二氯甲烷中的63mmol 5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸中滴加317mmol甲胺(8M乙醇溶液)并將該混合物在RT下攪拌1小時。然后在真空中濃縮該混合物。將殘余物懸浮于1M NaOH水溶液中并用醚萃取兩次。用5M HCl水溶液酸化水相，用NaCl飽和并用THF萃取3次。用飽和NaCl水溶液將合并的THF萃取物洗滌兩次并用Na2SO4干燥。在真空中蒸發，得到標題化合物。MS(m/e)249.0(M+NH4+，100％)，231.9(M+H+，63％)。
(c)2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯在下表2中，對其它公知的抗磨添加劑進行了測試，當其用于保護耐腐蝕鋼時同樣表現出較差的性能。這些添加劑包括二硫代磷酸鋅類(ZDDP)、胺磷酸鹽類(amine phosphates)(Vanlube672，692，和9123添加劑)、無灰的二硫代磷酸鹽類(Vanlube727and 7611M添加劑)、硼酸酯(OD/Vanlube289添加劑)和叔丁基化的酚磷酸酯(Durad620B添加劑)。
表2
實施例6.115-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸的制備(a)5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯向50ml丙酮中的3.3mmol 2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和3.3mmol碳酸鉀中滴加4.9mmol三氟甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯并將該混合物在60℃加熱16小時。然后在真空中濃縮該混合物。將殘余物懸浮于二氯甲烷并過濾。在真空中濃縮濾液并對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷3∶7)，得到標題化合物。MS(m/e)328.0(M+H+，100％)。
(b)5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸向10ml THF中的2.3mmol 5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯中加入20mmol 2M NaOH水溶液并將該混合物在50℃加熱2小時。然后將該混合物冷卻至RT并用醚萃取兩次。用10％檸檬酸水溶液酸化水相并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機相。在真空中蒸發，隨后在醚中研磨，得到標題化合物。MS(m/e)312.0([M-H]-，100％)。
實施例6.19外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸的制備
(a)外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯向5ml DMF中的4.1mmol 2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和4.1mmol碳酸鉀中滴加6.1mmol三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯并將該混合物在90℃加熱16小時。然后將該混合物冷卻至RT，傾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機相。在真空中蒸發，隨后進行硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷)，得到標題化合物。MS(m/e)359.2(M+NH4+，80％)，342.0(M+H+，100％)。
(b)外消旋-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸向10ml THF中的1.6mmol 5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯中加入20mmol 2M NaOH水溶液并將該混合物在50℃加熱2小時。然后將該混合物冷卻至RT并用醚萃取兩次。用10％檸檬酸水溶液酸化水相并用乙酸乙酯萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有機相。在真空中蒸發，隨后在醚和己烷中研磨，得到標題化合物。MS(m/e)326.2([M-H]-，100％)。
實施例6.145-環丙烷磺酰基-2-異丙氧基-苯甲酸的制備(a)2-羥基-5-亞磺基-苯甲酸在30分鐘內向RT下的200ml水中的317mmol亞硫酸鈉中滴加42.3mmol 5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸在80ml二噁烷中的溶液，再持續攪拌30分鐘。然后滴加5M NaOH水溶液，直到反應混合物的pH為14，然后將該混合物在RT下再攪拌2小時。然后將該混合物冷卻至0℃并加入濃H2SO4，直到反應混合物的pH為1。加入乙酸乙酯并分離各相。用Na2SO4干燥有機相。在真空中蒸發，得到標題化合物。MS(m/e)201.0([M-H]-，100％)。
(b)5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-2-羥基-苯甲酸向40ml DMF中的16.7mmol 2-羥基-5-亞磺基-苯甲酸和41.7mmol三乙胺中加入18.3mmol 1-氯-3-碘丙烷并將該混合物在40℃加熱1小時。然后將該混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙酸梯度)，得到標題化合物。MS(m/e)279.1([{37Cl}M-H]-，33％)，277.0([{35Cl}M-H]-，100％)。
(c)5-環丙烷磺酰基-2-羥基-苯甲酸在30分鐘內向-78℃的30ml THF中的8.0mmol 5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-2-羥基-苯甲酸中滴加23.9mmol 0.9M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀在甲苯中的溶液。然后將該反應混合物溫至RT并在RT下再持續攪拌30分鐘。然后用THF/乙酸乙酯(1∶1)稀釋該混合物并依次用1M HCl水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物在醚/戊烷中研磨，得到標題化合物。MS(m/e)241.2([M-H]-，100％)。
(d)5-環丙烷磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯向20ml含有幾滴DMF的二氯甲烷中的7.2mmol 5-環丙烷磺酰基-2-羥基-苯甲酸中滴加8.7mmol草酰氯。在RT下攪拌90分鐘后，將該反應混合物冷卻至0℃，然后加入144mmol甲醇，隨后加入72mmol吡啶并在RT下持續攪拌1小時。然后用1M HCl水溶液洗滌該混合物，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到標題化合物。MS(m/e)255.2([M-H]-，100％)。
(e)5-環丙烷磺酰基-2-異丙氧基-苯甲酸向8ml THF中的0.6mmol 5-環丙烷磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯、3.7mmol 2-丙醇和0.9mmol二苯基-2-吡啶基膦中加入0.9mmol偶氮二甲酸二叔丁酯并將該混合物在RT下攪拌3小時。然后加入4mmol 5M NaOH水溶液，將該混合物在60℃加熱1小時。然后在真空中濃縮該混合物。將殘余物重新懸浮于乙酸乙酯中并用1M NaOH水溶液洗滌兩次。然后通過添加25％HCl水溶液將合并的水相酸化至pH1并用乙酸乙酯萃取3次。然后用Na2SO4干燥合并的有機萃取物并在真空中濃縮，得到標題化合物。MS(m/e)282.9([M-H]-，100％)。
按照與實施例6.14(e)類似的方式，由5-環丙烷磺酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯和合適的醇，隨后用氫氧化鈉水溶液水解，制備下表中的化合物6.15-6.18
實施例6.121-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪的制備(a)3，4-二氟-苯亞磺酸在20分鐘內向RT下的1120ml水中的2.47mol亞硫酸鈉中滴加329mmol 3，4-二氟-苯磺酰氯在560ml二噁烷中的溶液并再持續攪拌30分鐘。然后滴加1M NaOH水溶液，直到反應混合物的pH為14，然后將該混合物在RT下再攪拌16小時。然后將該混合物冷卻至0℃并加入濃H2SO4，直到反應混合物的pH為1。用乙酸乙酯將該混合物萃取3次并用飽和NaCl水溶液洗滌合并的有機相，然后用Na2SO4干燥。在真空中蒸發，得到標題化合物。MS(m/e)177.1([M-H]-，100％)。
(b)4-乙磺酰基-1，2-二氟-苯向10ml DMF中的3.0mmol 3，4-二氟-苯亞磺酸和3.0mmol三乙胺中加入7.5mmol碘乙烷并將該混合物在90℃加熱9小時。然后將該反應混合物傾入水并用乙酸乙酯萃取3次。然后用飽和NaCl水溶液將合并的有機相洗滌兩次，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶7)，得到標題化合物。MS(m/e)206.9(M+H+，100％)。
(c)1-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪向5ml N，N-二甲基乙酰胺中的2.0mmol 4-乙磺酰基-1，2-二氟-苯中加入5.6mmol哌嗪并將該混合物在80℃加熱45分鐘。然后在真空中濃縮該混合物，得到標題化合物。MS(m/e)273.0(M+H+，100％)。
按照與實施例6.12(b)和(c)類似的方式，由3，4-二氟-苯亞磺酸和所示的烷基鹵，隨后與哌嗪反應，制備下表中的化合物6.13和6.21-6.23
實施例6.201-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪的制備(a)4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-1，2-二氟-苯向100ml DMF中的28.3mmol 3，4-二氟-苯亞磺酸和36.8mmol三乙胺中加入70.7mmol1-氯-3-碘丙烷并將該混合物在RT下攪拌1小時。然后將該反應混合物傾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。然后用飽和NaCl水溶液洗滌合并的有機相，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到標題化合物。MS(m/e)257.2({37Cl}M+H+，33％)，255.1({35Cl}M+H+，100％)。
(b)4-環丙烷磺酰基-1，2-二氟-苯在30分鐘內向-78℃的400ml THF中的11.8mmol 4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-1，2-二氟-苯中滴加14.2mmol 0.9M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀在THF中的溶液。然后將該反應混合物溫至RT并在RT下再持續攪拌30分鐘。然后通過添加1M HCl水溶液使該混合物猝滅并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機相并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶5)，得到標題化合物。MS(m/e)219.2(M+H+，100％)。
(c)1-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪向5ml N，N-二甲基乙酰胺中的0.2mmol 4-環丙烷磺酰基-1，2-二氟-苯中加入0.5mmol哌嗪并將該混合物在80℃加熱90分鐘。然后在真空中濃縮該混合物，得到標題化合物。MS(m/e)285.0(M+H+，100％)。
實施例6.241-(4-環丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪鹽酸鹽的制備(a)4-環丁烷磺酰基-1，2-二氟-苯向10ml DMF中的5.6mmol 3，4-二氟-苯亞磺酸和6.2mmol三乙胺中加入8.4mmol溴環丁烷和0.2mmol碘化鈉并將該混合物在100℃加熱48小時。然后將該反應混合物傾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。然后用飽和NaCl水溶液洗滌合并的有機相，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到標題化合物。MS(m/e)233.1(M+H+，100％)。
(b)1-(4-環丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪鹽酸鹽向20ml N，N-二甲基乙酰胺中的2.8mmol 4-環丁烷磺酰基-1，2-二氟-苯中加入8.3mmol哌嗪并將該混合物在80℃加熱45分鐘。然后在真空中濃縮該混合物并對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇梯度)。合并含有產物的級分并在真空中濃縮。將殘余物重新懸浮于100ml二噁烷中并加入6.0mmol HCl(作為4M在二噁烷中的溶液)。在攪拌10分鐘后，通過過濾收集產生的白色結晶，用醚洗滌兩次，得到標題化合物。MS(m/e)299.1(M+H+，100％)。
按照與實施例6.24(a)和(b)類似的方式，由3，4-二氟-苯亞磺酸、溴環丁烷和碘化鈉，隨后與哌嗪反應，隨即用含HCl的二噁烷處理，制備下表中的化合物6.25
實施例6.26
實施例6.291-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪鹽酸鹽的制備(a)1，2，3-三氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯向20ml DMF中的20.4mmol 2，3，4-三氟-苯亞磺酸(按照與實施例2.20(a)類似的方式由2，3，4-三氟-苯磺酰氯制備)和61.2mmol三乙胺中加入40.8mmol 2-碘丙烷并將該混合物在室溫下攪拌16小時。然后將該反應混合物傾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。然后用飽和NaCl水溶液2次洗滌合并的有機相，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶4)，得到標題化合物。MS(m/e)239.1(M+H+，100％)。
(b)4-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯向20ml N，N-二甲基乙酰胺中的7.6mmol 1，2，3-三氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯中加入15.9mmol 1-哌嗪甲酸叔丁酯并將該混合物在90℃加熱1小時。然后將該混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶2)，得到標題化合物。MS(m/e)405.2(M+H+，100％)。
(c)1-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪鹽酸鹽向100ml二噁烷中的7.5mmol 4-[2，3-二氟-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入30.2mmol HCl(作為4M在二噁烷中的溶液)并將該混合物在80℃加熱1小時。然后將該混合物冷卻至室溫并通過過濾收集產生的白色結晶，用醚洗滌兩次，得到標題化合物。MS(m/e)305.2(M+H+，100％)。
按照與實施例6.29(a)-(c)類似的方式，由所示的亞磺酸和烷基鹵，隨后與1-哌嗪甲酸叔丁酯反應并用含HCl的二噁烷水解，制備下表中的化合物6.30、6.32和6.33
實施例6.311-(4-環丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪鹽酸鹽的制備(a)1-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-2，3，4-三氟-苯向20ml DMF中的30.6mmol 2，3，4-三氟-苯亞磺酸(按照與實施例2.20(a)類似的方式由2，3，4-三氟-苯磺酰氯制備)和91.8mmol三乙胺中加入61.2mmol 1-氯-3-碘丙烷并將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后將該反應混合物傾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。然后用飽和NaCl水溶液2次洗滌合并的有機相，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶4)，得到標題化合物。MS(m/e)275.2({37Cl}M+H+，33％)，273.1({35Cl}M+H+，100％)。
(b)1-環丙烷磺酰基-2，3，4-三氟-苯在30分鐘內向-78℃的200ml THF中的5.9mmol 1-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-2，3，4-三氟-苯中滴加7.0mmol 0.9M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀在THF中的溶液。然后將該反應混合物溫至RT并在RT下再持續攪拌30分鐘。然后通過添加1M HCl水溶液使該混合物猝滅并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機相并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶4)，得到標題化合物。MS(m/e)237.2(M+H+，100％)。
(c)4-(4-環丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯向20ml N，N-二甲基乙酰胺中的4.2mmol 1-環丙烷磺酰基-2，3，4-三氟-苯中加入8.9mmol 1-哌嗪甲酸叔丁酯并將該混合物在90℃加熱1小時。然后將該混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)，得到標題化合物。MS(m/e)403.3(M+H+，100％)。
(d)1-(4-環丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪鹽酸鹽向100ml二噁烷中的3.7mmol 4-(4-環丙烷磺酰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入14.9mmol HCl(作為4M在二噁烷中的溶液)并將該混合物在80℃加熱1小時。然后將該混合物冷卻至室溫并通過過濾收集產生的白色結晶，用醚洗滌兩次，得到標題化合物。MS(m/e)303.2(M+H+，100％)。
按照與實施例6.31(a)-(d)類似的方式，由所示的亞磺酸和烷基鹵，隨后用雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀處理，與1-哌嗪甲酸叔丁酯反應并用HCl的二噁烷脫保護，制備下表中的化合物6.34
實施例6.35外消旋-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽的制備(a)外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯向甲苯(10mL)中的1-溴-4-三氟甲基-苯(1g)、外消旋-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g)中加入叔丁酸鈉(0.6g)、2-(二環己基膦基)聯苯(31mg)和三(二亞芐基丙酮)Pd-CHCl3(23mg)。然后將該反應混合物在80℃攪拌過夜。然后向反應混合物中加入乙酸乙酯。濾出固體。然后在真空中濃縮濾液并通過柱色譜法純化殘余物，得到0.46g標題化合物。MS(m/e)345.2(M+H+，100％)。
(b)外消旋-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽向3ml二噁烷中的0.58mmol外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入8.7mmol HCl(作為4M在二噁烷中的溶液)并將該混合物在90℃加熱3小時。然后將該混合物冷卻至0℃并用10ml醚稀釋。通過過濾收集產生的白色結晶，用醚洗滌并在真空中干燥，得到標題化合物。MS(m/e)245.1(M+H+，100％)。
實施例6.365-乙酰基-2-異丙氧基-苯甲酸的制備(a)5-乙酰基-2-異丙氧基-苯甲酸甲酯向100ml THF中的25.8mmol 5-乙酰基-2-羥基苯甲酸甲基酯、28.3mmol 2-丙醇和29-6mmol三苯膦中加入28.3mmol偶氮二甲酸二叔丁酯，將該混合物在RT下攪拌90分鐘。然后在真空中濃縮該混合物，得到標題化合物。MS(m/e)237.1(M+H+，100％)。
(b)5-乙酰基-2-異丙氧基-苯甲酸向100ml THF中的25.8mmol 5-乙酰基-2-異丙氧基-苯甲酸甲酯中加入400mmol 2M NaOH水溶液并將該混合物在80℃加熱2小時。然后將該混合物冷卻至RT并用醚萃取兩次。用15％鹽酸水溶液酸化水相并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機相。在真空中蒸發，隨后在醚中研磨，得到標題化合物。MS(m/e)221.2([M-H]-，100％)。
按照與實施例5類似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制備下表中的化合物472-619
<p>向300ml THF中的77mmol 2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸中加入85mmol CDI并將該混合物在70℃加熱1小時。然后加入770mmol甲醇并將該混合物在70℃加熱16小時。然后將該混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷/二氯甲烷45∶45∶10)，得到標題化合物。MS(m/e)244.1([M-H]-，100％)。
(d)2-異丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯向10ml THF中的2.9mmol 2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯、3.1mmol 2-甲基-1-丙醇和3.3mmol三苯膦中加入3.1mmol偶氮二甲酸二叔丁酯，將該混合物在RT下攪拌2小時。然后在真空中濃縮該混合物。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷2∶3)，得到標題化合物。MS(m/e)300.2([M-H]-，100％)。
(e)2-異丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸向10ml THF中的3.3mmol 2-異丁氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯中加入20mmol 2M NaOH水溶液并將該混合物在50℃加熱2小時。然后將該混合物冷卻至RT并用醚萃取兩次。用10％檸檬酸水溶液酸化水相并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機相。在真空中蒸發，隨后在醚中研磨，得到標題化合物。MS(m/e)286.2([M-H]-，100％)。
按照與實施例6.1(d)和(e)類似的方式，由2-羥基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和合適的醇，隨后用氫氧化鈉水溶液水解，制備下表中的化合物6.2-6.10
上的控制信號從總共五對參考電壓SI1至SI5的集合中選擇一對參考電壓。每一對參考電壓包含兩個分參考電壓，二者分別為第一參考電壓Vref的八分之n，其中n是奇數。每一對參考電壓的兩個分參考電位的差分別為2/8Vref。在該實施例中第一參考電壓Vref為1V。
所選擇的參考電壓對的兩個分參考電壓把-1V至+1V的輸入電壓間隔實際上劃分為三個子電壓間隔。例如在選擇參考電壓對(3/8、5/8)的情況下該范圍被劃分為-1V至3/8V、3/8V至5/8V和5/8V至+1V的間隔。由此取決于所選擇的參考電壓對每個子電壓間隔的長度大小不等。給每一個通過該劃分產生的子電壓間隔分配一個明確的值。從下面的表2中得出每個參考電壓對的分參考電壓的一覽表和分配給產生的子電壓間隔的值。
表2參考電壓對的一覽表和具有所分配的控制信號的子電壓間隔。
對此具有大于下限值的分參考電壓的間隔包含分配的值“高”，
實施例6.374-異丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸的制備
(a)4-異丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-芐腈向3.6mmol 5-氰基-2-異丙氧基-苯甲酸(化合物1.13)在20ml THF中的溶液中加入4.0mmol TBTU、21.6mmol N-乙基二異丙基胺和4.0mmol 1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商品)。然后將該反應在RT下攪拌16小時，在真空中濃縮并通過硅膠色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶1)，得到標題化合物。MS(m/e)418.3(M+H+，100％)。
(b)4-異丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸向15ml乙醇中的3.2mmol 4-異丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基1-芐腈中加入30mmol 2M NaOH水溶液，并將該混合物在85℃加熱16小時。然后將該混合物冷卻至RT，用水稀釋并用濃HCl酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機相，在真空中濃縮并通過硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑甲醇/二氯甲烷5∶95)，得到標題化合物。MS(m/e)435.3([M-H]-，100％)。
實施例6204-異丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸甲酯的制備向2ml DMF中的0.3mmol 4-異丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸中加入0.4mmol CDI并將該混合物在50℃加熱30分鐘。然后加入5.2mmol甲醇并將該混合物在RT下攪拌16小時。然后將該混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮并對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶4)，得到標題化合物。MS(m/e)451.2(M+H+，100％)。
實施例6214-異丙氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酰胺的制備向2ml DMF中的0.3mmol 4-異丙氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸中加入0.4mmol CDI并將該混合物在50℃加熱30分鐘。然后加入5.2mmol甲胺(41％水溶液)并將該混合物在RT下攪拌16小時。然后將該混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮并對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯)，得到標題化合物。MS(m/e)450.1(M+H+，100％)。
實施例6.383-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羥基-苯磺酰胺的制備(a)2-羥基-5-氨磺酰基-苯甲酸在0℃使氨氣通過107mmol 5-氯磺酰基-2-羥基-苯甲酸在250ml丙酮中的溶液發泡2小時。然后使氬氣通過該反應混合物發泡1小時以清除過量的氨。隨后用水稀釋該混合物，通過添加5M NaOH水溶液將pH調節至pH14，然后用醚/乙酸乙酯(1∶1)萃取該混合物。用濃HCl酸化水相，用NaCl飽和并用THF萃取兩次。用Na2SO4干燥合并的THF萃取物。在真空中蒸發溶劑，隨后通過在60℃和真空中加熱過夜干燥殘余物，得到標題化合物。MS(m/e)216.1([M-H]-，100％)。
(b)2-羥基-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯向80ml THF中的62mmol 2-羥基-5-氨磺酰基-苯甲酸中加入80mmolCDI并將該混合物在50℃加熱1小時。然后加入616mmol甲醇并將該混合物在50℃加熱16小時。然后將該混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮并對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/甲醇20∶1)。在真空中濃縮含有產物的級分并將殘余物懸浮于乙酸乙酯中且用NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機相并在真空中濃縮，得到標題化合物。MS(m/e)230.2([M-H]-，100％)。
(c)2-(4-甲氧基-芐氧基)-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯向8ml THF中的4.8mmol 2-羥基-5-氨磺酰基-苯甲酸甲酯、5.2mmol 4-甲氧基芐醇和5.2mmol三苯膦中加入5.2mmol偶氮二甲酸二叔丁酯并將該混合物在RT下攪拌2小時。然后在真空中濃縮該混合物。對殘余物進行硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到標題化合物。MS(m/e)350.2([M-H]-，100％)。
(d)2-(4-甲氧基-芐氧基)-5-氨磺酰基-苯甲酸向6ml THF中的2.5mmol 2-(4-甲氧基-芐氧基)-5-氨磺酰基-苯甲酸甲<p>實施例211.5％琥珀酸與油酸、辛酸或壬酸在乳化體系(Emsorb 6900)中作為除草劑的效果
對于每盆，給出一個等級(1-5)，其中，5是所有植物的完全干燥對于60加侖/英畝和噴灑到滴落兩種施用都進行兩次獨立評價用于60加侖/英畝的試驗植物紺葉、龍葵、反枝莧、狐尾草和食莢菜豆用于噴灑到滴落的試驗植物龍葵、紺葉、狐尾草和食莢菜豆所有的噴灑溶液含有1％Emsorb(Henkel)和0.3％Hasten油酸、辛酸和壬酸按v/v計，琥珀酸按wt/v計琥珀酸單獨具有0的等級，琥珀酸與油酸、辛酸和壬酸是協同作用的
3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丁氧基-苯磺酰胺的制備向4ml THF中的0.1mmol(3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-羥基-苯磺酰胺(化合物6.38)、0.5mmol 2-甲基-1-丙醇和0.3mmol二苯基-2-吡啶基膦中加入0.3mmol偶氮二甲酸二叔丁酯并將該混合物在60℃攪拌4小時。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5M HCl水溶液洗滌兩次，然后用飽和NaCl水溶液洗滌。然后用Na2SO4干燥有機相并在真空中濃縮。將殘余物在醚中研磨，得到標題化合物。MS(m/e)459.2([M-H]-，100％)。
按照與實施例622類似的方式，由化合物6.38-6.40和合適的醇制備下表中的化合物623-632
實施例7.13-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-噠嗪的制備(a)-3-氯-5-三氟甲基-噠嗪將5-三氟甲基-噠嗪-3-醇[244268-34-6](1g)加入到攪拌的磷酰氯溶液中并將該反應混合物在80℃攪拌1小時。此后，將該反應混合物冷卻至室溫，傾倒在冰上，5分鐘后，用二氯甲烷從水溶液中萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機相并在真空中濃縮。在Kugelrohr裝置中蒸餾殘余物(bp＝80-100℃@12毫巴)，得到標題化合物(0.26g)。MS(m/e)182.0。
(b)4-(5-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將3-氯-5-三氟甲基-噠嗪(200mg)加入到二甲基乙酰胺(3mL)中的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(231mg)中，將該反應混合物在100℃攪拌3小時。此后，將該反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。濾出固體并用乙酸乙酯洗滌。然后在真空中濃縮濾液，然后通過柱色譜法純化(SiO2，庚烷/EtOAc)，得到標題化合物，為白色固體(364mg).MS(m/e)333.4(M+H+，100％)。
(c)3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-噠嗪將4-(5-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg)溶于二氯甲烷(0.5mL)并加入三氟乙酸(0.5mL)。將該反應混合物攪拌30分鐘，此后在真空中濃縮，得到標題化合物粗品，將其不經進一步純化或分析直接用于下一步。
實施例7.25-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯甲酸的制備在170℃向二甲基乙酰胺(10mL)中的2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(247569-56-8)(600mg)中加入碳酸銫。首先將2-三氟甲基-丙醇(0.94mL)加入到反應混合物中，隨后每隔24小時再添加0.47mL。在總計72小時后，通過添加甲酸酸化該反應混合物，在真空中濃縮并通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為淡棕色固體(897mg)。MS(m/e)325.3.(M-H，100％)。
實施例7.35-甲磺酰基-2-哌嗪-1-基-嘧啶的制備(a)3-二甲氨基-2-甲磺酰基-亞烯丙基-二甲基-氯化銨在5分鐘內向二甲基甲酰胺中的磺酰基-乙酸(1.5g)中緩慢加入磷酰氯，然后將該反應在70℃攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。隨后將該反應混合物直接傾倒在短色譜柱上(SiO2，100g)，依次用500mL EtOAc、THF、EtOAc/EtOH(50/50)、EtOH和最終用MeOH洗脫，得到標題化合物(1.58g)。MS(m/e)204.9(M+)。
(b)5-甲磺酰基-2-哌嗪-1-基-嘧啶按照與實施例2.25類似的方式，使用3-二甲氨基-2-甲磺酰基-亞烯丙基-二甲基-氯化銨作為原料制備標題化合物。MS(m/e)243.1(M+H+，100％)。
實施例7.41-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌嗪三氟-乙酸的制備按照與實施例7.1(b-c)類似的方式，由2-溴-5-(甲磺酰基)吡啶和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備標題化合物。MS(m/e)242.1(M+H+，100％)。
按照與實施例5類似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制備下表中的化合物633-644
實施例645(2-烯丙氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備按照與實施例62類似的方式，由(2-羥基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物2.1)和環丙基溴制備標題化合物。MS(m/e)436.5(MH+，100％)。
實施例7.52-芐氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制備按照與實施例2.10類似的方式，由5-(甲磺酰基)水楊酸甲酯和芐醇制備標題化合物。MS(m/e)305.3(M-H，100％)。
實施例646(2-芐氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備按照與實施例5類似的方式，由1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(化合物5.5)和2-芐氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物7.5)制備標題化合物。MS(m/e)538.4(MH+，100％)。
實施例647(2-芐氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制備按照與實施例5類似的方式，由1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商品)和2-芐氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(化合物7.5)制備標題化合物。MS(m/e)547.4(MH+，100％)。
實施例648[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-羥基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制備將0.915mmol(2-芐氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮、0.05mmol披鈀炭(10％)在12.5ml甲醇中的混合物在室溫和大氣壓下氫化2小時。在添加氯仿后，過濾該混合物并蒸發溶劑，得到標題化合物。MS(m/e)474.3(M+NH4+，100％)。
實施例7.65-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶的制備(a)5-氯-2-三氟甲基-嘧啶向38mmol三氟乙脒在70ml乙腈中的溶液中加入37.92mmol((Z)-2-氯-3-二甲氨基-亞烯丙基)-二甲基-六氟磷酸銨(CAS291756-76-8)，隨后加入45.5mmol三乙胺。將黃色溶液在室溫下攪拌5小時，然后傾倒在水上并用醚萃取3次。用硫酸鈉干燥合并的萃取物，過濾并在760mmHg下蒸餾，得到標題化合物。MS(m/e)182.2(M+，100％)。
(b)4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將0.26mmol 5-氯-2-三氟甲基-嘧啶加入到在1.5ml二甲基乙酰胺中的0.26mmol哌嗪-1-甲酸叔丁酯中，并將該反應混合物在150℃和微波烘箱內攪拌10分鐘。此后濃縮該反應混合物，然后通過柱色譜法純化殘余物(SiO2，庚烷/EtOAc)，得到標題化合物。MS(m/e)333.2(M+H+，100％)。
(c)5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-嘧啶按照與實施例7.1(c)類似的方式，由4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備標題化合物。MS(m/e)233.0(M+H+，100％)。
實施例7.75′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪的制備(a)2-溴-5-三氟甲基-吡嗪在0℃和2分鐘內向0.423mmol溴化銅(II)在THF(1ml)中的混懸液中滴加0.51mmol亞硝酸叔丁酯。在0℃和5分鐘內滴加0.37mmol 5-三氟甲基-吡嗪-2-基胺(CAS69816-38-2；WO9518097)在THF(0.5ml)中的溶液。將該混合物在0℃攪拌1小時，在室溫下攪拌21小時并用水猝滅。用醚萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的萃取液，過濾并在大氣壓下濃縮。然后通過柱色譜法純化殘余物(SiO2，乙醚)，得到標題化合物。
(b)5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡嗪按照與實施例7.6(b-c)類似的方式，由2-溴-5-三氟甲基-吡嗪制備標題化合物。MS(m/e)233.0(M+H+，100％)。
實施例7.83-哌嗪-1-基-6-三氟甲基-噠嗪的制備按照與實施例7.6(b-c)類似的方式，由3-氯-6-三氟甲基-噠嗪(CAS258506-68-2)制備標題化合物。MS(m/e)233.0(M+H+，100％)。
按照與實施例5類似的方式，由酸衍生物和哌嗪衍生物制備下表中的化合物649-660
通式I的化合物及其藥物上可用的加成鹽具有有價值的藥理學特性。特別地，已經發現本發明的化合物為甘氨酸轉運蛋白I(GlyT-1)的良好抑制劑。
按照下文給出的試驗研究所述化合物。
溶液和物質DMEM完全培養基營養混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/鏈霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)攝取緩沖液(UB)150mM NaCl、10mM Hepes-Tris，pH7.4、1mM CaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT1b cDNA穩定轉染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)細胞。
甘氨酸攝取抑制試驗(mGlyT-1b)在第1天，將用mGlyT-1b cDNA轉染的哺乳動物細胞(Flp-inTM-CHO)以40,000個細胞/孔的密度接種在96-孔培養板中的不含潮霉素的完全F-12培養基中。在第2天，吸移培養基并用攝取緩沖液(UB)將細胞洗滌兩次。然后將細胞在22℃與如下成分一起孵育20分鐘(i)無潛在競爭劑；(ii)10mM非放射性甘氨酸；(iii)一定濃度的潛在抑制劑。施用一定范圍濃度的潛在抑制劑產生數據，以便計算產生50％作用的抑制劑濃度(例如IC50，抑制50％甘氨酸攝取的競爭劑濃度)。然后即刻加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。在適度振搖下孵育平板，通過抽吸該混合物并用冰冷的UB洗滌(三次)終止反應。用閃爍液裂解細胞，振搖3小時并使用閃爍計數器計數細胞中的放射性。
所制備的化合物對GlyT-1表現出的IC50(μM)在0.006-5.0范圍。優選的化合物對GlyT-1表現出的IC50(μM)在0.006-0.05范圍，如下表所示。
述MS優選地(例如，通過在所述MS的顯示器312內呈現的文本消息)指示已經被禁止的業務類型，以及任選地，指示所述重試延遲的持續時間。應該理解，被所述BS強加的所述延遲個體地應用于接收所述重試命令消息的MS，且并不應用于與所述BS通信的全部MS。
如上面在表II中所示的，所述標準使用所述重試命令消息的RETRY_TYPE字段的一個值(即，‘000’)來指示以前被所述BS強加的全部重試延遲在所述MS上將被清除。根據本發明的另一方面，RETRY_TYPE字段的值被進一步擴展以便允許所述BS為所選擇的消息傳送類型(例如資源請求和始發消息)選擇性地消除重試延遲，并且為一個或多個其它類型的消息傳送(例如，DBM)任選地保留由所述BS強加于所述MS上的重試延遲。所述RETRY_TYPE字段的這個進一步擴展值在下面的表III中用二進制值‘110’顯示。
表III
為了精確地指定哪些被所述BS強加于所述MS上的重試延遲將被消除，在表I中被表示的傳統的重試命令消息優選地被擴充以便包括
通式I的化合物和通式I化合物的藥學上可接受的鹽可用作藥物，例如藥物制劑形式。藥物制劑可以口服給予，例如以片劑、包衣片、醣衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液的形式。不過，還可以以例如栓劑形式經直腸、以例如注射液形式經胃腸外給藥。
通式I化合物可以使用藥物上惰性的無機或有機載體加工，以制備藥物制劑。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作這類載體，用于片劑、包衣片、醣衣丸、硬和軟明膠膠囊。用于軟明膠膠囊的合適的載體例如為植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇類等。然而，根據活性物質性質的不同，就軟明膠膠囊而言，通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿劑的合適的載體例如為水、多元醇類、甘油、植物油等。用于栓劑的合適的載體例如為天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇類等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價值的物質。
含有通式I化合物或其藥學上可接受的鹽和治療惰性載體的藥物也是本發明的目的；如同其制備方法，包括將一種或多種通式I化合物和/或藥學上可接受的酸加成鹽和(如果需要)一種或多種其它治療上有價值的物質與一種或多種治療惰性載體制成蓋侖給藥形式。
本發明最優選的適應征為這類疾病，包括中樞神經系統疾病，例如治療或預防精神分裂癥、認知缺損和阿爾茨海默病。
劑量可以在寬范圍內改變，當然，必須根據每種情況下的個體需求進行調整。就口服給藥而言，成人劑量可以在約0.01mg-約1000mg/天的通式I化合物或相應量的其藥學上可接受的鹽之間改變。可以將每日劑量作為單劑量或分劑量給藥，此外，當適用時，也可以超過上限。
制備步驟1.混合1、2、3和4項并用純水制粒。
2.在50℃干燥顆粒。
3.使顆粒通過合適的研磨設備。
4.加入第5項并混合3分鐘；在合適的壓片機上壓制。
制備步驟1.在合適的混合器中將1、2和3項混合30分鐘。
2.加入第4和5項并混合3分鐘。
3.填充入合適的膠囊。
權利要求
1.如下通式的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽 其中Ar為未被取代或取代的芳基或含有1、2或3個氮原子的6-元雜芳基，其中芳基和雜芳基可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、被羥基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9、SO2R10、-C(CH3)＝NOR7，或被含有1-4個選自N和O的雜原子的任選被(C1-C6)-烷基取代的5-元芳族雜環取代；R1為氫或(C1-C6)-烷基；R2為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、被羥基取代的(C1-C6)-烷基、任選被(C1-C6)-烷氧基或被鹵素取代的(CH2)n-(C3-C7)-環烷基，或為CH(CH3)-(C3-C7)-環烷基、(CH2)n+1-C(O)-R9、(CH2)n+1-CN、雙環[2.2.1]庚基、(CH2)n+1-O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-雜環烷基、(CH2)n-芳基或(CH2)n-5或6-元含有1、2或3個選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳基，其中芳基、雜環烷基和雜芳基未被取代或被一個或多個選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；R3、R4和R6彼此獨立地為氫、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或O-(C3-C6)-環烷基；R5為NO2、CN、C(O)R9或SO2R10；R7和R8彼此獨立地為氫或(C1-C6)-烷基；R9為氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10為任選被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-環烷基、(CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、(CH2)n-雜環烷基或NR7R8；n為0、1或2；條件是以下除外1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪；4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；和4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪。
2.如下通式的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽 其中Ar為取代的芳基或未被取代或取代的含有1、2或3個氮原子的6-元雜芳基，其中芳基和雜芳基被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；R1為氫或(C1-C6)-烷基；R2為(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、雜環烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷基-雜環烷基、(C1-C6)-烷基-C(O)-R9、(C1-C6)-烷基-CN、(C2-C6)-烷基-O-R13、(C2-C6)-烷基-NR7R8、芳基或含有1、2或3個氮原子的6-元雜芳基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-5-或6-元含有1、2或3個選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳基，其中芳基、雜環烷基和雜芳基未被取代或被一個或多個選自羥基、鹵素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；R3、R4和R6彼此獨立地為氫、羥基、鹵素、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R5為NO2、CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此獨立地為氫或(C1-C6)-烷基；R9為羥基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10為(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或NR7R8；R11和R12彼此獨立地為氫、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基，或與N-原子一起形成5-元雜芳基，它任選被鹵素、(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代；R13為羥基、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基；條件是以下除外1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪；4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；和4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪。
3.權利要求1的通式I化合物，其中Ar為取代的苯基，R2為(C1-C6)-烷基且R5為S(O)2CH3或S(O)2CH2CH3。
4.權利要求3的通式I化合物，其中所述化合物為1-{3-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；3-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；1-{3-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；3-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；2，3-二氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2，3-二氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2，5-二氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2，6-二氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；3，5-二氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-芐腈；5-氯-2-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-叔丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-(4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮；4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-芐腈；4-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-2-氟-芐腈；[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-乙磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-1-{4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；外消旋-4-[4-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈；外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-芐腈；1-{2-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，1-{2-氟-4-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮；2-[4-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-芐腈；(5-乙磺酰基-2-異丙氧基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(4-二氟甲基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；3-氟-4-[4-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯甲醛；[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；外消旋-(2-仲丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(4-環丁烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(4-環戊烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；[4-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；和[4-(4-環丙烷磺酰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮。
5.權利要求1的通式I化合物，其中Ar為取代的苯基，R2為(CH2)n-(C3-C7)-環烷基且R5為S(O)2CH3。
6.權利要求5的通式I化合物，其中所述化合物為1-{4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈；(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-[2-(1-環丙基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-芐腈；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；2-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，3-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-芐腈，4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，5-二氟-芐腈；4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-芐腈；4-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2，6-二氟-芐腈；5-氯-2-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；4-[4-(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；4-[4-(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-芐腈；(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-環丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮；4-[4-(2-環丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-芐腈；(2-環丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-苯基}-乙酮；2-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-芐腈；(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環己氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-環丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
7.權利要求1的通式I化合物，其中Ar為取代的苯基，R2為被鹵素取代的(C1-C6)-烷基且R5為S(O)2CH3。
8.權利要求7的通式I化合物，其中所述化合物為1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；2，5-二氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-芐腈；2，3-二氟-4-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；2-{4-[2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-芐腈；外消旋-2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-甲酮；2，3-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-甲酮；外消旋-5-氯-2-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-3，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-2，5-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-2，6-二氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈，外消旋-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-3-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈，外消旋-2-氟-4-{4-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-芐腈；外消旋-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；外消旋-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
9.權利要求1的通式I化合物，其中Ar為取代的苯基，R2為(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C7)-環烷基、雙環[2.2.1]庚基、(CH2)n-O-(C1-C6)-烷基或(CH2)n-雜環烷基且R5為NO2。
10.權利要求9的通式I化合物，其中所述化合物為1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酮；(2-異丙氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丙基甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丁基甲氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-異丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環戊氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(5-硝基-2-丙氧基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(2-環丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-(2-仲丁氧基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[5-硝基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[5-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[2-(2-氯-乙氧基)-5-硝基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和[5-硝基-2-(2，2，3，3，3-五-氟-丙氧基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
11.權利要求1的通式I化合物，其中Ar為取代的苯基，R2為(C1-C6)-烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基或(CH2)n-(C3-C7)-環烷基且R5為S(O)2NHCH3。
12.權利要求11的通式I化合物，所述化合物為3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丙氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-異丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環戊氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丁氧基-N-甲基-苯磺酰胺；3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-環丙基甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；4-異丁氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；4-(2，2-二甲基-丙氧基)-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；4-異丙氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；4-環戊氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；4-環丁氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺，4-環丙基甲氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；4-環丁基甲氧基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯磺酰胺；3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；外消旋-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺；外消旋-3-[4-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺；和外消旋-3-[4-(4-氰基-2，3-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰胺。
13.權利要求1的通式I化合物，其中Ar為含有1、2或3個氮原子的取代的6-元雜芳基，R2為(C1-C6)-烷基或(CH2)n-(C3-C7)-環烷基且R5為SO2CH3。
14.權利要求13的通式I化合物，所述化合物為[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-環丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；6-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-煙腈；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-異丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮；和(2-環戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
15.權利要求1的通式I化合物，其中Ar為含有1、2或3個氮原子的取代的6-元雜芳基，R2為被鹵素取代的(C1-C6)-烷基且R5為SO2CH3。
16.權利要求15的通式I化合物，所述化合物為外消旋-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；外消旋-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[5-甲磺酰基-2-((S或R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[5-甲磺酰基-2-((R或S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；和[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
17.制備如權利要求1中所定義的通式I化合物的方法，該方法包括a)使下式的化合物 與下式的化合物 在活化劑如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)存在下反應，得到下式的化合物 其中取代基如上所定義；或b)使下式的化合物 與下式的化合物R2OH任選在催化劑如Cu(I)I和堿如碳酸鉀、碳酸銫或鈉存在下反應，得到下式的化合物 其中X為鹵素且其它取代基如上所定義；或c)使下式的化合物 與下式的化合物R2X在堿存在且任選在微波存在下反應，得到下式的化合物 其中X為鹵素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯且其它取代基如上所定義；或d)使下式的化合物 與下式的化合物R2OH在Mitsunobu條件下、在膦存在下反應，得到下式的化合物 其中取代基如上所定義；或e)使下式的化合物 與下式的化合物反應，ArX得到下式的化合物 其中X為鹵素且其它取代基如上所定義；或f)使下式的化合物 與相應的胺或醇在活化劑存在下反應，得到下式的化合物 其中R9為(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；且其它取代基如上所定義；或g)使下式的化合物 與通式RONH2的化合物反應，得到下式的化合物 其中R為H或烷基且其它取代基如上所定義；或h)使下式的化合物 與還原劑如硼氫化鈉(當R為H時)或烷基化劑如烷基鋰(當R為烷基時)反應，得到下式的化合物 其中R為H或烷基且其它取代基如上所定義；且如果需要，將獲得的化合物轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。
18.通過如權利要求17中所述方法或通過等同方法制備的權利要求1的化合物。
19.藥物，含有如權利要求1中所述的一種或多種化合物或含有1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪；4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；和4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；以及藥學上可接受的賦形劑。
20.權利要求19的藥物，用于基于甘氨酸攝取抑制劑治療疾病。
21.權利要求20的藥物，其中所述的疾病為精神病、疼痛、記憶和學習機能異常、精神分裂癥、癡呆和其中認知過程受損的其它疾病，如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默病。
22.如權利要求1所述的化合物或如下化合物在制備藥物中的用途1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；1-[5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪；4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-2-甲基-1-(4-硝基苯基)-哌嗪；1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；1-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-4-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-哌嗪；和4-[4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰基]-1-(2，4-二硝基苯基)-2-甲基-哌嗪；所述藥物用于治療精神病、疼痛、記憶和學習中的神經變性機能異常、精神分裂癥、癡呆和其中認知過程受損的其它疾病，如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默病。
23.如上文所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的化合物，其中取代基如權利要求1中所述。這些化合物可以用于基于甘氨酸攝取抑制劑治療疾病，如精神病、疼痛、記憶和學習中的神經變性機能異常、精神分裂癥、癡呆和其中認知過程受損的其它疾病，如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默病。
文檔編號A61P25/28GK1867554SQ200480029755
公開日2006年11月22日 申請日期2004年8月2日 優先權日2003年8月11日
發明者S·喬里頓, R·納爾基齊昂, M·H·內蒂克溫, R·D·諾可羅司, E·皮那德, H·思塔德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司