一種治療老年癡呆癥的中藥制劑及其制備方法

專利名稱：一種治療老年癡呆癥的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療老年癡呆癥的中藥制劑及其制備方法。
背景技術：
所謂的老年癡呆癥，指的是一種持續性高級神經功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認、情緒等方面的障礙。
一般老年癡呆癥常常發生在50歲以后，起病隱潛，發展緩慢，最早期往往是以逐漸加重的健忘開始，如果不注意，通常不容易發現，按照病情的發展，可大致分為三個階段第一階段也稱健忘期這期的表現是記憶力明顯減退，例如開始時忘記講過的話、做過的事或重要的約會等，慢慢地連遠事也遺忘了。與此同時，思維分析、判斷能力、視空間辨別功能、計算能力等也有所降低，但有時還可以保持過去熟悉的工作或技能。
第二階段也稱混亂期這時除第一階段的癥狀加重外，很突出的表現是視空間辨認障礙明顯加重，很容易迷路。
還有穿衣也很困難，或把褲子當衣服穿；不認識朋友或親人的面貌，也記不起他們的名字，不能和別人交談，盡管有時會自言自語。
第三階段也稱極度癡呆期病人進入全面衰退狀態，生活不能自理，如吃飯、穿衣、洗澡均需人照顧，便尿失禁。
盡管老年癡呆癥的發病率是隨年齡的增大而增加，而且年紀越大，發病的機會越多。
對老年癡呆癥，因為病因尚不明，醫生采用服藥加輔導的方法，延緩病情的惡化。目前的治療辦法是讓病人服用左旋多巴，以補充大腦里缺少的多巴胺，再輔以物理治療，控制及減輕病情，這種方法在患病的前幾年比較有效，以后因為腦部受破壞的部位越來越多，藥效就減弱了。

發明內容
本發明需要解決的技術問題就在于克服現有技術的缺陷，提供一種治療老年癡呆癥的中藥制劑及其制備方法。
為解決上述問題，本發明采用如下技術方案本發明治療老年癡呆癥的中藥制劑，它含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 20-40份荷葉 20-30份肉蓯蓉10-25份地龍 10-25份漏蘆 5-20份。
優選地，本發明含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 20-30份荷葉 20-25份肉蓯蓉10-18份地龍 10-18份漏蘆 5-10份。
更優選地，本發明含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 25份荷葉22份肉蓯蓉15份地龍15份漏蘆 8份。
或者，本發明含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 31-40份荷葉 26-30份肉蓯蓉19-25份地龍 19-25份漏蘆 11-20份。
更優選地，本發明含有下列重量份配比的中藥原料
制何首烏 35份荷葉28份肉蓯蓉22份地龍22份漏蘆 15份。
最優選地，本發明含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 33份荷葉23份肉蓯蓉17份地龍17份漏蘆 10份。
本發明中藥制劑可以是膠囊劑、片劑、滴丸劑、顆粒劑、散劑、丸劑及其它臨床可接受的劑型。
本發明同時提供了一種制備上述中藥制劑的方法，它包括下述步驟a、制何首烏處理將按重量份配比稱取的制何首烏粉碎成粗顆粒，以乙醇加熱回流提取制備成清膏；b、煎煮將按重量份配比稱取的荷葉、肉蓯蓉、漏蘆加水煎煮2次提取制備成清膏；c、合并將a，b步驟制得的清膏合并，在80℃以下、0.06-0.1Mpa條件下真空干燥成干膏；d、地龍處理將按重量份配比稱取的地龍勻漿、乙醇提取制成干膏；e、成品將c、d步驟制得的干膏合并，粉碎，過篩，加入輔料制得適應劑型。
優選地，本發明方法包括下述步驟a、制何首烏處理將按重量份配比稱取的制何首烏粉碎成直徑為8-50mm的粗顆粒，以濃度為60-90％乙醇加熱回流提取2次，第一次乙醇用量為藥材量的6-15倍，時間為1-3小時，第二次乙醇用量為藥材量的6-10倍，時間為1-3小時，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.0-1.5的膏狀；
b、煎煮將按重量份配比稱取的荷葉、肉蓯蓉、漏蘆加水煎煮2次，第一次8-15倍量水，時間為1-3小時，第二次6-12倍量水，時間為1-3小時，合并煎液，煎液濃縮至60℃下相對密度為1.0-1.1，冷卻后加乙醇使含醇量達50-70％，冷藏12-24小時，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至下相對密度為1.28-1.30的清膏；c、合并將a，b步驟制得的清膏合并，在80℃以下、0.06-0.1Mpa條件下真空干燥成干膏；d、地龍處理將按重量份配比稱取的地龍粉碎成粗粉，加3-6倍量水勻漿4-8次，每次10-30分鐘，合并勻漿液，加乙醇使含醇量達5-15％，離心，取上清液加入乙醇使含醇量為40-60％，離心，沉淀物用丙酮洗滌二次，離心，沉淀物真空干燥成干膏；e、成品將c、d步驟制得的干膏合并，粉碎，過篩，加入輔料制得適應劑型。
本發明方法中所述輔料為淀粉、糊精、潤滑劑、聚乙二醇-6000、蜂蜜中的一種或多種。
本發明中制何首烏補肝腎，益精血，烏須發，強筋骨。一般可用于血虛萎黃，眩暈耳鳴，須發早白，腰膝酸軟，肢體麻木，崩漏帶下，久瘧體虛；高血脂。荷葉苦，平。歸肝、脾、胃經。功能與主治清熱解暑，升發清陽，涼血止血。一般用于暑熱煩渴，暑濕泄瀉，脾虛泄瀉，血熱吐衄，便血崩漏。荷葉炭收澀化瘀止血。一般用于多種出血癥及產后血暈。肉蓯蓉具補腎、壯陽、潤腸通便的獨特藥效。最近發現，所含苯乙醇苷、苷類化合物在治療老年性癡呆癥、調節免疫力、抗衰老方面有顯著療效。地龍清熱定驚，通絡，平喘，利尿。用于高熱神昏，驚癇抽搐，關節痹痛，肢體麻木，半身不遂，肺熱喘咳，尿少水腫，高血壓癥。漏蘆清熱解毒，消癰，下乳，舒筋通脈。一般用于乳癰腫痛，癰疽發背，瘰疬瘡毒，乳汁不通，濕痹拘攣。
本發明配伍科學合理，具有益智養肝，活血化濁，健腦增智效果，適用于腦血管病后出現的智能減退，思維遲滯，善忘，記憶力差，言語紊亂病癥。并且對于腰膝酸軟，頭暈耳鳴，目澀咽干，少寢多夢等肝腎虧虛，痰濁瘀血，痹阻腦絡的老年期血管性癡呆有很好療效。
本發明動物長期毒性試驗如下觀察本發明連續灌胃6個月對大鼠的體重、血液學指標、血清生化學指標以及主要臟器系數和組織學的影響。結果表明本發明大劑量25g生藥/kg、中劑量12.5g生藥/kg、小劑量6.25g生藥/kg(分別為臨床人用量的50倍、25倍、12.5倍)連續灌胃6個月和停藥2周后均未發現明顯毒性反應。大鼠進食量、飲水量、體重增長變化與對照組比較無明顯差異；血液學檢查項目中給藥組紅細胞計數、血紅蛋白含量、血小板計數、白細胞計數和分類以及凝血時間均在正常范圍內，與對照組比較，除高劑量組大鼠在給藥3個月后紅細胞總數、血紅蛋白含量明顯增高(P＜0.01)，血小板數明顯減少(P＜0.01)，凝血時間明顯延長(P＜0.01)外，其余劑量和其他指標與對照組比較均無明顯差異。血清生化學檢查谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、A/G比值、血糖(GLU)、總膽紅素(T-BIL)、肌酐(Crea)以及總膽固醇(T-CHO)共計十一項，除三個月時大劑量組大鼠血清AST明顯低于對照組(P＜0.01和P＜0.05)，以及大、中劑量組T-CHO明顯低于對照組(P＜0.01)外，其余各項指標均與對照組無顯著差異。大鼠尸體解剖未見異常改變，主要臟器心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胃、胸腺、甲狀腺、睪丸、前列腺、膀胱、子宮、卵巢的臟器系數與對照組比較無明顯差異，上述臟器病理組織學檢查均未發現因藥物毒性損傷所引起的病變和繼發性病變。
結論本發明25g生藥/kg、中劑量12.5g生藥/kg、小劑量6.25g生藥/kg連續給藥6個月未發現明顯毒性作用。
本發明動物急性毒性試驗如下
用小鼠在實驗室飼養3天后挑選體重合格者40只。按體重和性別隨機分成給藥組和對照組，每組雌雄各10只，實驗前禁食不禁水12小時。分2次給藥，間隔6小時。每次各為0.3ml/10g體重，故60ml/kg體重/日，相當于生藥量為120g/kg。對照組給等容量的0.5％cmc。給藥后每天觀察比較小鼠的外觀、行為及反應，隔日稱量1次體重。除第1天給藥組小鼠表現活動減少，有黑便、稀便以外，其他指標未見異常。小鼠體重變化如下表所示。
給藥前后小鼠體重變化(g，x±SD

可見本發明灌胃給藥最大給藥量為120g生藥/kg。
此量相當于人用量倍數為120g/kg30g/60kg=240]]>(倍)結論本發明灌胃給藥最大給藥量為120g生藥/kg，相當于臨床人日用量的240倍，結果反映本品急性大量用藥比較安全。
本發明主要藥效試驗如下1.本發明對雙側頸總動脈反復缺血再灌合并頸外靜脈抽血降壓所致缺血性腦損傷大鼠學習記憶功能和腦組織病理形態學的影響 跳臺實驗和水迷宮實驗結果顯示，本發明1.5g生藥/kg和3g生藥/kg(分別相當于臨床人日用量的3和6倍)，術后連續灌胃給藥50天，均能使模型大鼠學習記憶障礙有所改善。表現為跳臺實驗中，錯誤次數減少(p＜0.05；p＜0.01)，觸電時間縮短(p＜0.05)，潛伏期延長(p＜0.05)；水迷宮實驗中各點訓練和測試的時間縮短(p＜0.05；p＜0.01)，錯誤次數減少(p＜0.05；p＜0.01)。腦組織病理形態學觀察結果顯示，本發明1.5g生藥/kg和3g生藥/kg均可增加模型大鼠海馬CA1區和大腦皮質完整細胞數目，減少變性深染細胞，增強胞漿尼氏體，增加海馬CA1區AchE陽性纖維和大細胞基底核AchE陽性神經元。
2.本發明對去皮層血管大鼠學習記憶障礙的影響 本發明1、3和6g生藥/kg(分別相當于臨床人日用量的2、6和12倍)治療用藥37天，對去皮層血管大鼠在跳臺實驗(p＜0.05；p＜0.01)和水迷宮實驗(p＜0.05；p＜0.01)中所表現的學習記憶障礙均有不同程度的改善作用。
3.本發明對三氯化鐵致大腦中動脈血栓栓塞性大鼠缺血性腦損傷的影響 本發明1、3和6g生藥/kg，能明顯改善腦缺血大鼠的神經癥狀(p＜0.01)，明顯降低腦水含量(p＜0.01)，明顯降低腦梗塞比(p＜0.05；p＜0.01)。
4.本發明對雙側頸總動脈結扎大鼠腦血流量的影響 采用LS—III型組織血流測定儀，利用氫氣清除原理觀察前腦缺血大鼠缺血區腦血流量。結果顯示本發明1、3和6g生藥/kg，可使腦缺血后不同時間相對血流量明顯增加(p＜0.05；p＜0.01)，且隨劑量增加，作用強度增加。
5.本發明對大鼠旁路血栓形成的影響 本發明0.66、2和6g生藥/kg(分別相當于人用量的1.3、4和12倍))，均可明顯降低血栓濕重、干重(p＜0.05；p＜0.01)。
6.本發明體內外溶栓作用(1)體內溶栓實驗 待頸總動脈血栓形成后灌胃給藥，本發明0.66、2和6g生藥/kg(分別相當于臨床人日用量的1.3、4和12倍)，均可使血栓長度縮短(p＜0.05；p＜0.01)，3g生藥/kg可使血栓重量下降(p＜0.05)。
(2)體外溶栓試驗 采用含藥血清進行體外溶栓觀察，結果顯示大劑量6g生藥/kg(相當于人用量的12倍)有明顯的溶栓作用(p＜0.01)。
7.本發明對急性血瘀大鼠血液流變學的影響 本發明1、3和6g生藥/kg可提高急性血瘀大鼠紅細胞變形性(p＜0.01)，降低紅細胞聚集性(p＜0.01)和血漿粘度(p＜0.05)，大劑量還可降低全血高切粘度(p＜0.05)。
8.本發明對大鼠血小板聚集性和凝血因子的影響 本發明1、3和6g生藥/kg對血小板最大聚集率有明顯抑制作用(p＜0.05；p＜0.01)，1g/kg，可抑制KPTT值(p＜0.05)。
9.本發明對雙側頸總動脈反復缺血再灌合并尾部放血所致缺血性腦損傷高齡小鼠學習記憶功能和病理形態學的影響 避暗實驗和水迷宮實驗結果顯示，本發明1、3和9g生藥/kg(分別相當于臨床人日用量的2、6和18倍)治療用藥45天，均可使模型小鼠學習記憶障礙有所改善，表現為避暗實驗中，潛伏期延長(p＜0.05)，錯誤次數減少(p＜0.01)。水迷宮實驗中各點訓練和測試的時間縮短，錯誤次數減少(p＜0.05；p＜0.01)。采用HE、尼氏體染色方法，觀察腦組織病理形態學改變，結果顯示模型組皮質、海馬CA1區神經細胞數目減少，出現大量深染萎縮的細胞，說明雙側頸總動脈反復缺血再灌合并尾部放血的方法可使高齡小鼠腦組織形態學發生病理改變。本發明經長時間給藥均可改善模型皮質、海馬CA1區病理形態學改變。采用HE染色方法，計數皮質、海馬CA1區變性神經元數目，結果顯示，本發明各劑量組均能減少變性神經元數(p＜0.01)。機理分析結果顯示，雙側頸總動脈反復缺血再灌合并尾部放血術后，可導致高齡小鼠腦能量代謝障礙和腦突觸體內鈣超載，自由基損傷，酸中毒持續到7天，本發明1、3、9g/kg和喜得鎮0.6mg/kg均可改善小鼠能量代謝障礙、酸中毒、自由基損傷和鈣超載程度。
具體實施例方式
實施例1 膠囊劑的制備a、稱取制何首烏20kg，粉碎成直徑為8-50mm大小粗顆粒，以濃度為60-90％乙醇加熱回流提取2次，第一次乙醇用量為藥材量的6-15倍，時間為1-3小時，第二次乙醇用量為藥材量的6-10倍，時間為1-3小時，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.0-1.5的膏狀；b、將荷葉30kg、肉蓯蓉10kg、漏蘆5kg加水煎煮2次，第一次8-15倍量水，時間為1-3小時，第二次6-12倍量水，時間為1-3小時，合并煎液，煎液濃縮至相對密度為1.0-1.1(60℃)，冷卻后加乙醇使含醇量達50-70％，冷藏12-24小時，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.28-1.30(60℃)的清膏；c、將a，b步驟制得的清膏合并，80℃以下，0.06-0.1MPa真空干燥，制成干膏；d、將25kg地龍粉碎成粗粉，加3-6倍量水勻漿4-8次，每次10-30分鐘，合并勻漿液，加乙醇使含醇量達5-15％，離心，取上清液加入乙醇使含醇量為40-60％，離心，沉淀物用丙酮洗滌二次，離心，沉淀物真空干燥成干膏。
e、將c、d步驟制得的干膏合并，粉碎，過篩，加入淀粉或糊精及膠囊輔料，裝入膠囊即得。
實施例2 片劑的制備稱取制何首烏33kg，荷葉23kg，肉蓯蓉17kg，地龍17kg，漏蘆10kg，按實施例1所述步驟a、b、c、d制備干膏，將干膏合并，粉碎，過篩，加入淀粉或糊精及片劑輔料制成顆粒，加適量潤滑劑，壓制成片，即得。
實施例3 顆粒劑的制備稱取制何首烏20kg，荷葉25kg，肉蓯蓉10kg，地龍18kg，漏蘆5kg，按實施例1所述步驟a、b、c、d制備干膏，將干膏合并，粉碎，過篩，加入淀粉或糊精及顆粒劑輔料制成顆粒。
實施例4 散劑的工藝方法稱取制何首烏25kg，荷葉22kg，肉蓯蓉15kg，地龍15kg，漏蘆8kg，按實施例1所述步驟a、b、c、d制備干膏，將干膏合并，粉碎，過篩，即得。
實施例5 滴丸劑的工藝方法稱取制何首烏31kg，荷葉26kg，肉蓯蓉19kg，地龍19kg，漏蘆llkg，按實施例1所述步驟a、b、c、d制備干膏，將干膏合并，粉碎，過篩，加入聚乙二醇-6000或其他適合滴丸劑的基質，滴制成丸，即得。
實施例6 丸劑的工藝方法稱取制何首烏35kg，荷葉28kg，肉蓯蓉22kg，地龍22kg，漏蘆15kg，按實施例1所述步驟a、b、c、d制備干膏，將干膏合并，粉碎，過篩，取藥粉重量80-130％的蜂蜜煮沸，過濾；將藥粉、80-130％蜂蜜及0-15％水混合均勻后，制成丸劑。
權利要求
1.一種治療老年癡呆癥的中藥制劑，其特征在于它含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 20-40份荷葉 20-30份肉蓯蓉10-25份地龍 10-25份漏蘆 5-20份。
2.如權利要求1所述的治療老年癡呆癥的中藥制劑，其特征在于它含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 20-30份荷葉 20-25份肉蓯蓉10-18份地龍 10-18份漏蘆 5-10份。
3.如權利要求2所述的治療老年癡呆癥的中藥制劑，其特征在于它含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 25份 荷葉 22份肉蓯蓉15份 地龍 15份漏蘆 8份。
4.如權利要求1所述的治療老年癡呆癥的中藥制劑，其特征在于它含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 31-40份荷葉 26-30份肉蓯蓉19-25份地龍 19-25份漏蘆 11-20份。
5.如權利要求4所述的治療老年癡呆癥的中藥制劑，其特征在于它含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 35份 荷葉 28份肉蓯蓉22份 地龍 22份漏蘆 15份。
6.如權利要求1所述的治療老年癡呆癥的中藥制劑，其特征在于它含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏 33份荷葉 23份肉蓯蓉17份地龍 17份漏蘆 10份。
7.如權利要求1-6之任一所述的中藥制劑，其特征在于它是膠囊劑、片劑、滴丸劑、顆粒劑、散劑、丸劑及其它臨床可接受的劑型。
8.一種制備如權利要求1-7之任一所述的中藥制劑的方法，其特征在于它包括下述步驟a、制何首烏處理將按重量份配比稱取的制何首烏粉碎成粗顆粒，以乙醇加熱回流提取制備成清膏；b、煎煮將按重量份配比稱取的荷葉、肉蓯蓉、漏蘆加水煎煮2次提取制備成清膏；c、合并將a，b步驟制得的清膏合并，在80℃以下、0.06-0.1Mpa條件下真空干燥成干膏；d、地龍處理將按重量份配比稱取的地龍勻漿、乙醇提取制成干膏；e、成品將c、d步驟制得的干膏合并，粉碎，過篩，加入輔料制得適應劑型。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于它包括下述步驟a、制何首烏處理將按重量份配比稱取的制何首烏粉碎成直徑為8-50mm的粗顆粒，以濃度為60-90％乙醇加熱回流提取2次，第一次乙醇用量為藥材量的6-15倍，時間為1-3小時，第二次乙醇用量為藥材量的6-10倍，時間為1-3小時，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.0-1.5的膏狀；b、煎煮將按重量份配比稱取的荷葉、肉蓯蓉、漏蘆加水煎煮2次，第一次8-15倍量水，時間為1-3小時，第二次6-12倍量水，時間為1-3小時，合并煎液，煎液濃縮至60℃下相對密度為1.0-1.1，冷卻后加乙醇使含醇量達50-70％，冷藏12-24小時，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至下相對密度為1.28-1.30的清膏；c、合并將a，b步驟制得的清膏合并，在80℃以下、0.06-0.1Mpa條件下真空干燥成干膏；d、地龍處理將按重量份配比稱取的地龍粉碎成粗粉，加3-6倍量水勻漿4-8次，每次10-30分鐘，合并勻漿液，加乙醇使含醇量達5-15％，離心，取上清液加入乙醇使含醇量為40-60％，離心，沉淀物用丙酮洗滌二次，離心，沉淀物真空干燥成干膏；e、成品將c、d步驟制得的干膏合并，粉碎，過篩，加入輔料制得適應劑型。
10.如權利要求8或9所述的制備方法，其特征在于所述輔料為淀粉、糊精、潤滑劑、聚乙二醇-6000、蜂蜜中的一種或多種。
全文摘要
本發明公開了一種治療老年癡呆癥的中藥制劑，它含有下列重量份配比的中藥原料制何首烏20－40份，荷葉20－30份，肉蓯蓉10－25份，地龍10－25份，漏蘆5－20份。制備方法包括制何首烏處理成清膏；荷葉、肉蓯蓉、漏蘆煎煮提取制得清膏；兩者合并制成干膏，地龍處理制成干膏再和前述干膏合并，制成成品。本發明配伍科學合理，具有益智養肝，活血化濁，健腦增智效果，適用于腦血管病后出現的智能減退，思維遲滯，善忘，記憶力差，言語紊亂病癥。并且對于腰膝酸軟，頭暈耳鳴，目澀咽干，少寢多夢等肝腎虧虛，痰濁瘀血，痹阻腦絡的老年期血管性癡呆有很好療效。
文檔編號A61K9/48GK1679681SQ20051000297
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月27日 優先權日2005年1月27日
發明者趙玉龍 申請人:吉林省遼源亞東藥業股份有限公司