專利名稱：一種用于治療腦血管疾病的中藥制劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療腦血管疾病的中藥制劑，同時涉及一種該中藥制劑的制備方法。
背景技術：
腦血管疾病是指由于各種腦血管病變引起的腦部病變，其中以腦卒中為主，腦卒中的發病率、患病率和死亡率隨年齡的增長而增長。腦血管疾病是發病率高、致殘率高和病死率也較高的一類疾病，急性腦血管意外又稱中風。本病分缺血性腦血管病和出血性腦血管病兩大類，前者常見的有短暫腦缺血發作(TIA)和腦梗塞，后者常見的有腦出血和蛛網膜下腔出血。目前，用于治療腦血管疾病的西藥較多，其價格往往較高，中醫中藥的研究也得到了飛躍的發展，其主要是運用現代醫學的手段研究中醫中藥和劑型的改進，改變了傳統口服藥的途徑，研制出了很多單味藥和復方藥的注射劑，在搶救急癥和危癥病人時，中藥也發揮了良好的作用。
發明內容
本發明的目的在于提供一種用于治療腦血管疾病的中藥制劑。
同時，本發明的目的還在于提供一種該種用于治療腦血管疾病的中藥制劑的制備方法。
為了達到上述目的，本發明的技術方案在于采用了一種用于治療腦血管疾病的中藥制劑，它由下列重量百分含量的組分組成川芎10-90％、紅花90-10％。
所述的制劑包括顆粒劑、片劑、滴丸、口服液體制劑、注射劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑。
所述的制劑優選注射劑。
同時，本發明的技術方案還在于提供一種用于治療腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，取10-90％重量百分含量的川芎粉碎成最粗粉，用1-9倍量溫度為20200℃的石油醚冷浸過夜，脫脂，1-5次；藥渣揮干石油醚，加1-10倍量10-90％的乙醇在20-85℃的溫度下溫浸兩次，合并乙醇提取液，回收乙醇，濃縮；加熱水溶解濾過，濾液上預處理好的吸附樹脂柱，先用水洗脫，繼用10-80％乙醇洗脫，收集樹脂乙醇洗脫液，50-80℃濃縮至干，得川芎提取物，備用；取90-10％重量百分含量的紅花，用20-90％乙醇作為溶劑，進行滲漉，收集滲漉液，取滲漉液濃縮至相對密度為0.05-2.00的清膏，上預處理好的附樹脂柱，水預洗，繼以10-85％乙醇洗脫，收集樹脂洗脫液，取洗脫液濃縮至干，得紅花提取物，備用；將得到的川芎的提取物、紅花提取物中加入適量的輔料制備成不同的制劑。
注射劑可以采用以下方法制取取10-90％重量百分含量的川芎粉碎成最粗粉，用1-9倍量溫度為20-200℃的石油醚冷浸過夜，脫脂，1-5次；藥渣揮干石油醚，加1-10倍量10-90％的乙醇在20-150℃的溫度下溫浸兩次，合并乙醇提取液，回收乙醇，濃縮；加熱水溶解濾過，濾液上預處理好的吸附樹脂柱，先用水洗脫，繼用10-80％乙醇洗脫，收集樹脂乙醇洗脫液，50-80℃濃縮至干，得川芎提取物，備用；取90-10％重量百分含量的紅花，用20-90％乙醇作為溶劑，進行滲漉，收集滲漉液，取滲漉液濃縮至相對密度為0.05-2.00的清膏，上預處理好的吸附樹脂柱，水預洗，繼以10-85％乙醇洗脫，收集樹脂洗脫液，取洗脫液濃縮至干，得紅花提取物，備用；取川芎的提取物、紅花提取物及處方量氯化鈉，加10-80％的注射用水溶解，調節pH值至6.0-10.0，加入活性炭，攪拌并保溫10-50分鐘，濾液加注射用水至所需體積，攪勻，半成品檢驗合格后，用微孔薄膜過濾至澄明度合格，灌封、滅菌、燈檢、包裝即可。
本發明的各組分中川芎，氣濃香、味苦、辛。性味與歸經辛、溫，歸經、膽、心包經。功能與主治活血行氣，祛風止痛。用于月經不調，經閉痛經，胸脅刺痛，跌撲腫痛，頭痛，風濕痹痛。紅花，質柔軟、氣微香、味微苦。性味與歸經辛、溫，歸心，肝經。功能與主治活血通經，散瘀止痛。用于經閉，痛經，惡露不行，跌撲損傷，瘡瘍腫痛。本發明的中藥具有活血化瘀，通絡止痛、擴冠、降壓、抗血栓、耐缺氧，抑制血小板凝集和增強纖維蛋白溶解作用，從而達到對腦血管疾病的治療。主要用于治療腦血栓，腦動脈硬化，缺血性腦血管病及血管性頭痛，偏頭痛等疾病。
療效標準一、診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中《中藥新藥治療中風病的臨床研究指導原則》擬定的病例標準。
1、中醫診斷標準(1)主證半身不遂，口舌歪斜，神志昏蒙，舌強言或不語，偏身麻木。
(2)急性病起。
(3)病發多有誘因，未發前常有先兆癥狀。
(4)好發年齡多在40歲以上。
有以上主癥兩個以上，急性病起，結合舌、脈、誘因、先兆、年齡等方面特點即可確定診斷。
2、西醫診斷標準(1)短暫性腦缺血發作①為短暫的、可逆的、局部的腦血液循環障礙，可反復發作，少者1-2次，多至數10次，多與動脈粥樣硬化有關，也可疑是腦梗塞的前驅發作。
②可表現為頸內動脈系統和/或椎—基底動脈系統的癥狀和體征。
③每次發作時間在數分鐘至1小時左右，癥狀和體征在24小時內完全消失。
(2)腦血栓形成①常于安靜狀態下發病。
②大多數無明顯頭痛和嘔吐。
③發病可較緩慢，多逐漸進展，或呈階段性進行，多與腦動脈粥樣硬化有關，也可見于動脈炎、血液病等。
④一般發病后1～2日內意識清楚或輕度障礙。
⑤有頸內動脈系統和/或椎-基底動脈系統癥狀和體征。
⑥腰穿腦脊液一般不應含血。
⑦CT檢查發現腦梗塞部位。
(3)腦栓塞①多為急驟發病。
②多數無前驅癥狀。
③一般意識清楚或有短暫性意識障礙。
④有頸動脈系統和/或或椎-基底動脈系統癥狀和體征。
⑤腰穿腦脊液一般不應含血。
⑥同時伴有其它臟器、皮膚、粘膜等栓塞癥狀。
(4)腔隙性梗塞①呈急性或亞急性起病。
②多無意識障礙。
③腰穿腦脊液無紅細胞。
④臨床表現都不嚴重，常有純感覺性中風、純運動性偏癱、供濟失調性偏癱、構音不全、手笨拙綜合征或感覺性中風等。
⑤CT掃描發現梗塞部位。
(5)腦出血①常于體力活動或情緒激動時發病；
②發作時常有反復嘔吐、頭痛、血壓升高；③病情進展迅速，常出現意識障礙、偏癱和其它神經系統局部灶癥狀；④多有高血壓病史；⑤腰穿腦脊液多含血和壓力增高(其中20％左右可不含血)；⑥腦超聲波檢查多有中線波移位；⑦CT檢查發現腦出血部位。
(6)蛛網膜下出血發病急驟；常伴劇烈頭痛、嘔吐；一般意識清楚或有意識障礙，可伴有精神癥狀；多有腦膜刺激征，少數可伴有顱神經及輕偏癱等局灶體征；腰穿腦脊液呈血性；腦血管造影可幫助明確病因。
3、試驗病例標準(1)納入試驗標準符合中風病診斷標準的急性期患者，可納入試驗病例。
(2)排除病例標準①短暫性腦缺血發作。
②經檢查證實有腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病，代謝障礙，風濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并房顫，引起腦栓塞者。
③70歲以上，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者。
④合并有肝、腎、造血系統和內分泌系統等嚴重的原發性疾病，精神病患者。
⑤凡不符合納入標準，未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效及安全性判斷者。
二、觀測指標
1、安全性觀測①一般體格檢查項目②血、尿、便常規化驗③心、肝、腎功能檢查2、療效性觀測①患者的神志、語言及運動功能。
②神經系統體征。
③腦脊液檢查。
④頭部CT掃描。
⑤血液流變學檢查。
⑥腦超聲波檢查。
⑦核磁共振檢查。
以上①、②項必做，③、④部分病例做，其他可根據病證需要及各醫療、科研單位條件選做。
3、病例分配及給藥方法對照組香丹注射液或脈絡寧注射液，按說明書要求使用。同時使用本發明的中藥制劑，每日1次，15天一個療程。
試驗組本發明的中藥制劑，每次200ml，每日1次。同時使用空白香丹或脈絡寧注射液，每日1次。15天一個療程。
盲法由申辦者印制外觀、色彩圖形相同的外包裝盒，編順序號并按隨機表包裝對照藥物和試驗藥物。每位病人實行中包裝相同的藥物即對照組為香丹或脈絡寧注射液+空白(安慰劑)；試驗組為本發明的中藥+空白(安慰劑)，供臨床研究用。
本臨床試驗在三家單位進行，共完成對照組100例，試驗組病例100例。
病例隨機分配表使用1∶1分配表分組，臨床試驗牽頭單任完成試驗組與對照組病例各40例的盲法觀察，兩個參加單位分別完成30對臨床試驗。
三、療效評定標準參照《中藥新藥治療中風病的臨床指導原則》制定的療效標準，根據尼莫地平方法計算公式 1、中風病計分方法(見《中藥新藥治療中風病的臨床指導原則》)2、療效評定標準基本痊愈≥85％。
顯效≥50％。
有效≥20％。
無效＜20％四、統計學處理方法計量資料采用t檢驗，率的顯著性檢驗采用X2檢驗，臨床分級比較采用Ridit分析。
療效1、本發明的中藥對局灶性腦缺血的保護作用，觀察指標有a、藥物對缺血大鼠行為缺陷程度的影響；b、藥物對腦缺血大鼠血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)及凝血酶時間(TT)的影響；c、藥物對腦缺血范圍的影響。
2.本發明的中藥對不完全腦缺血的保護作用，觀察指標有a、藥物對腦含水量的影響；b、藥物對腦毛細血管通透性的影響。
3.本發明的中藥對血小板聚集及血瘀模型動物血液流變學的影響。
4.本發明的中藥對大鼠體外血栓形成的影響。
5、本發明的中藥對家兔腦血管阻力的影響。
試驗結果1、本發明的中藥用藥后可明顯減輕腦缺血大鼠神經功能缺血癥狀，能明顯縮小腦缺血范圍，延長血漿中TT、APTT。
2.本發明的中藥1.0g/kg、2.0g/kg 4.0g/kg三個劑量均能使腦缺血的腦組織含水量明顯下降，減輕腦水腫，降低缺血后腦血管通透性。用藥組腦組織中伊文思蘭的含量(μg/g腦濕重)明顯下降，且呈劑量相關性。
3.本發明的中藥對血小板聚集均有明顯抑制作用，降低血瘀模型動物血液粘度。
4.本發明的中藥能抑制體外血栓形成。
5.本發明的中藥能降低腦部血管阻力。
實驗證實本發明的中藥有抑制體外血栓形成、促進纖溶活性及降低正常家兔血液粘度的功效。
長期毒性試驗按要求觀察了大鼠的一般狀況、體重變化、血液細胞學及生化學特征、大體解剖及組織病理學檢查，結果未見明顯毒性反應。
非嚙齒類動物按要求進行了犬的長期毒性試驗。給藥期及恢復期觀察了受試動物的一般狀況，包括精神狀態、行為活動、進食量和體重變化，并進行心電圖、血液學指標、血液生化指標、尿常規檢查，給藥結束進行了各重要臟器的組織學檢查。
結果表明(1)本發明的中藥除給藥后動物活動增多外、其它包括行為活動、精神狀態、進食量和體重變化無明顯影響。
(2)本發明的中藥給藥對犬血液常規、尿常規檢查、血液生化檢測結果無明顯影響。
一般藥理試驗通過試驗研究發現，本發明的中藥對小鼠的行為活動無明顯影響，對犬呼吸系統無明顯影響，對心電血壓無明顯影響，大劑量組給藥后有一過性血壓降低，隨即恢復，可能與給藥速度有關。本發明的中藥對大鼠子宮，尤其是孕鼠具有明顯收縮作用。
特殊安全性試驗對試制樣品按使用方法進行了過敏試驗、溶血試驗、血管刺激性和肌肉刺激性試驗，結果表明該樣品無過敏反應、溶血反應、血管刺激性和肌肉刺激性。
本發明中藥的血管刺激性試驗病理檢查報告檢查項目共6例標本，其中0.9％氯化鈉對照組3例，本發明的中藥組3例。
結果標本經常規福爾馬林液固定，石蠟切片，H、E染色，觀察結果如下空白對照組示兔耳緣靜脈血管壁完整，內皮細胞結構清楚，無壞死脫落，血管壁周圍組織未見明顯出血，壞死及炎性細胞浸潤。
給藥組示兔耳緣靜脈血管壁完整，內皮細胞結構清楚，無壞死脫落，血管壁周圍組織與對照組比較無明顯差異。
結論未見與藥物相關的病理形態學改變。
本發明中藥的長期毒性試驗病理組織學檢查報告樣品數量共2批，第一批共8瓶，每瓶12種組織。第二批共4瓶，每瓶12種組織。分別為心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腦、腎上腺、胸腺、甲狀腺、卵巢、子宮、睪丸、小腸、胃。
樣品處理常規福爾馬林固定，石蠟包埋，H.E染色，觀察結果如下心臟各給藥組與對照組犬心室、心房心肌纖維結構清楚，橫紋清晰可見，為正常結構；間質未見異常，未見炎性細胞浸潤。
肝臟對照組和大劑量組肝小葉結構清楚，鏡下未見肝細胞明顯變性、壞死，匯管區無膽管增生及炎性細胞浸潤，均屬正常肝組織結構，未見與藥物相關的肝臟變化。
脾臟各給藥組與對照組相似，結構形態正常，紅髓、白髓清楚可見，未見異常改變。
肺臟各給藥組及對照組鏡下觀察，各組間比較無明顯差異性。
腎各組腎臟皮質、髓質、腎小球結構正常，腎小管上皮細胞無濁腫或脂肪變性。
胃各組胃壁各層結構正常，細胞形態結構清楚，無炎性細胞浸潤，未見增生，壞死等病理改變，屬正常胃組織。
腎上腺各給藥組腎上腺皮質、髓質清楚、皮質三帶比例正常。與對照組相比，組織結構未見異常。
甲狀腺、腦、睪丸、前列腺、卵巢、子宮等組織器官均未見明顯的病理學改變，未見與藥物相關的病理改變。
結論對所提供的臟器樣品進行的病理組織學檢查，未見明顯病理學變化，兩組比較無明顯差異。
具體實施例方式
實施例1本發明的用于治療腦血管疾病的中藥制劑，它的組分為下列重量百分含量原料的提取物川芎30％、紅花70％。
本發明的注射劑的制備方法如下取30％重量百分含量的川芎粉碎成最粗粉，用6倍量溫度為80℃的石油醚冷浸過夜，脫脂，5次；藥渣揮干石油醚，加7倍量50％的乙醇在80℃的溫度下溫浸兩次，合并乙醇提取液，回收乙醇，濃縮；加熱水溶解濾過，濾液上預處理好的吸附樹脂柱，先用水洗脫，繼用50％乙醇洗脫，收集樹脂乙醇洗脫液，80℃濃縮至干，得川芎提取物，備用；取70％重量百分含量的紅花，用50％乙醇作為溶劑，進行滲漉，收集滲漉液，取滲漉液濃縮至相對密度為0.05-2.00的清膏，上預處理好的附樹脂柱，水預洗，繼以50％乙醇洗脫，收集樹脂洗脫液，取洗脫液濃縮至干，得紅花提取物，備用；取川芎的提取物、紅花提取物及處方量氯化鈉，加60％的注射用水溶解，調節pH值至9.0，加入活性炭，攪拌并保溫50分鐘，濾液加注射用水至所需體積，攪勻，半成品檢驗合格后，用微孔薄膜過濾至澄明度合格，灌封、滅菌、燈檢、包裝即可。
實施例2本實施例與實施例1的區別僅在于本發明的用于治療腦血管疾病的中藥制劑，它的組分為下列重量百分含量原料的提取物川芎10％、紅花90％。
實施例3本實施例與實施例1的區別僅在于本發明的用于治療腦血管疾病的中藥制劑，它的組分為下列重量百分含量原料的提取物川芎40％、紅花50％。
實施例4本實施例與實施例1的區別僅在于本發明的用于治療腦血管疾病的中藥制劑，它的組分為下列重量百分含量原料的提取物川芎90％、紅花10％。
實施例5本實施例與實施例1的區別僅在于本發明的用于治療腦血管疾病的中藥無菌凍干制劑，實施例1的半成品檢驗合格后，用0.22μm的聚砜微孔濾膜過濾，灌裝于10ml管制抗生素瓶中，裝量2ml，冷凍干燥，壓塞、軋蓋、包裝即得。
最后所應說明的是以上實施例僅用以說明而非限制本發明的技術方案，盡管參照上述實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解依然可以對本發明進行修改或者等同替換，而不脫離本發明的精神和范圍的任何修改或局部替換，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。
權利要求
1.一種用于治療腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于，它由下列重量百分含量的組分組成川芎10-90％、紅花90-10％。
2.根據權利要求1所述的用于治療腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于，所述的制劑包括顆粒劑、片劑、滴丸、口服液體制劑、注射劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑。
3.根據權利要求2所述的用于治療腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于，所述的制劑優選注射劑。
4.一種如權利要求1-3中任一條所述的用于治療腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，取10-90％重量百分含量的川芎粉碎成最粗粉，用1-9倍量溫度為20-200℃的石油醚冷浸過夜，脫脂，1-5次；藥渣揮干石油醚，加1-10倍量10-90％的乙醇在20-85℃的溫度下溫浸兩次，合并乙醇提取液，回收乙醇，濃縮；加熱水溶解濾過，濾液上預處理好的吸附樹脂柱，先用水洗脫，繼用10-80％乙醇洗脫，收集樹脂乙醇洗脫液，50-80℃濃縮至干，得川芎提取物，備用；取90-10％重量百分含量的紅花，用20-90％乙醇作為溶劑，進行滲漉，收集滲漉液，取滲漉液濃縮至相對密度為0.05-2.00的清膏，上預處理好的吸附樹脂柱，水預洗，繼以10-85％乙醇洗脫，收集樹脂洗脫液，取洗脫液濃縮至干，得紅花提取物，備用；將得到的川芎的提取物、紅花提取物中加入適量的輔料制備成不同的制劑。
5.根據權利要求4所述的用于治療腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，注射劑可以采用以下方法制取取10-90％重量百分含量的川芎粉碎成最粗粉，用1-9倍量溫度為20-200℃的石油醚冷浸過夜，脫脂，1-5次；藥渣揮干石油醚，加1-10倍量10-90％的乙醇在20-75℃的溫度下溫浸兩次，合并乙醇提取液，回收乙醇，濃縮；加熱水溶解濾過，濾液上預處理好的吸附樹脂柱，先用水洗脫，繼用10-80％乙醇洗脫，收集樹脂乙醇洗脫液，50-80℃濃縮至干，得川芎提取物，備用；取90-10％重量百分含量的紅花，用20-90％乙醇作為溶劑，進行滲漉，收集滲漉液，取滲漉液濃縮至相對密度為0.05-2.00的清膏，上預處理好的附樹脂柱，水預洗，繼以10-85％乙醇洗脫，收集樹脂洗脫液，取洗脫液濃縮至干，得紅花提取物，備用；取川芎的提取物、紅花提取物及處方量氯化鈉，加10-80％的注射用水溶解，調節pH值至6.0-10.0，加入活性炭，攪拌并保溫10-50分鐘，濾液加注射用水至所需體積，攪勻，半成品檢驗合格后，用微孔薄膜過濾至澄明度合格，灌封、滅菌、燈檢、包裝即可。
全文摘要
本發明涉及一種用于治療腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，它由下列重量百分含量的組分組成川芎10－90％、紅花90－10％。本發明的中藥具有活血化瘀，通絡止痛、擴冠、降壓、抗血栓、耐缺氧，抑制血小板凝集和增強纖維蛋白溶解作用，從而達到對腦血管疾病的治療。主要用于治療腦血栓，腦動脈硬化，缺血性腦血管病及血管性頭痛，偏頭痛等疾病。
文檔編號A61P9/10GK1813846SQ20051001735
公開日2006年8月9日 申請日期2005年2月2日 優先權日2005年2月2日
發明者張克軍, 楊永芳, 張勝華, 王慶鵬, 焦新華, 駱獻麗, 楊永華 申請人:河南帥克制藥有限公司