三環蛋白激酶抑制劑的制作方法

專利名稱：三環蛋白激酶抑制劑的制作方法
本申請是分案申請，其母案申請號為00819209.X，申請日為2000年12月29日，發明名稱為“三環蛋白激酶抑制劑”。
背景技術：
本發明涉及含有煙腈環的取代的芳族三環化合物及其藥學上可接受的鹽。本發明的化合物抑制某些蛋白激酶的作用，由此抑制特定細胞類型的異常生長。因此，本發明的化合物用于治療或抑制由這些蛋白激酶失調引起的某些疾病。本發明的化合物為抗癌藥，因而用于治療或抑制哺乳動物的癌癥。此外，本發明的化合物用于治療和抑制多囊性腎病和結腸息肉。
蛋白激酶為一類催化ATP的磷酸基團轉移至位于蛋白底物上的酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸殘基上的酶。蛋白激酶在正常的細胞生長中明顯起作用。許多生長因子受體蛋白作為激酶發揮其功能，這是通過它們影響信號的過程實現的。生長因子與這些受體的相互作用是細胞生長的正常調節的必要事件。然而，某些條件下，由于突變或過度表達，這些受體可變得不受調節；其結果是細胞增殖不受控制，這種不受控制的細胞增殖可導致腫瘤生長，最終引起稱之為癌的疾病[Wilks，A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，ImportantAdvances in Oncology，DeVita，V.T.編輯，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。在已被鑒定的和為本發明化合物的靶子的生長因子受體激酶及其原癌基因中有表皮生長因子受體激酶(EGF-R激酶、erbB癌基因的蛋白產物)和由erbB-2(也稱作neu或HER2)癌基因產生的產物。由于磷酸化作用的發生是細胞分裂發生的必要信號及由于過度表達或突變的激酶與癌有關，該事件的抑制劑(一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑)將對治療以失控的或異常的細胞生長為特征的癌癥和其它疾病具有治療價值。例如，erbB-2癌基因的受體激酶產物的過度表達與人乳腺癌和卵巢癌有關[Slamon，D.J等，Science，244，707(1989)和Science，235，177(1987)]。EGF-R激酶的失調與表皮樣瘤[Reiss，M.等，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳腺瘤[Macias，A.等，Anticancer Res.，7，459(1987)]和涉及其它主要器官的瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]有關。由于通過失調的受體激酶在癌的致病機理中所起作用的重要性，最近的許多研究涉及作為潛在的抗癌治療劑的特異性PTK抑制劑的開發[部分最新的綜述為Traxler，P.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)和Bridges，A.J.，EmergingDrugs，3，279(1998)]。
也已知EGF受體的失調是在描述為多囊性腎病的疾病中的表皮囊腫生長的一個因素[Du，J.，Wilson，P.D.，Amer.J.Physiol.，269(2 Pt1)，487(1995)；Nauta，J.等，Pediatric Research，37(6)，755(1995)；Gattone，V.H.等，Developmental.Biology，169(2)，504(1995)；Wilson，P.D.等，Eur.J.Cell Biol.，61(1)，131，(1993)]。本發明的化合物抑制EGF受體的催化功能，因而用于這種疾病的治療。
促細胞分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑為細胞內由生長因子向細胞核的信號傳導級聯的主要途徑。該途徑涉及兩種水平的激酶MAP激酶的激酶(MAPKK)及其底物MAP激酶(MAPK)。在MAP激酶家族中有不同的同種型。(對于綜述，見Seger，R.；Krebs，E.G.，FASEB，9，726，(1995)。)本發明的化合物可抑制兩種這類激酶MEK，一種MAP激酶的激酶，及其底物ERK，一種MAP激酶的作用。MEK被上游激酶如raf家族成員在兩個絲氨酸殘基上的磷酸化作用激活。當激活時，MEK催化對ERK的蘇氨酸和酪氨酸殘基的磷酸化作用。然后，激活的ERK磷酸化并激活核中的轉錄因子，如fos和jun，或其它具有PXT/SP序列的細胞內靶。發現ERK，一種p42MAPK，是細胞增殖和分化所必需的。MEK或ERK的過度表達和/或過度激活被發現與各種人體癌癥有關[例如，Sivaraman，V.S.；Wang，H-Y.；Nuovo，G.J.Malbon，C.C.J.Clin.Invest.，99，1478(1997)]。已證實MEK的抑制防止了ERK的激活，以及隨之而來的細胞中的ERK底物的激活，產生對細胞生長刺激和ras-轉化細胞的表型逆轉的抑制[Dudley，D.T.；Pang，L.；Decker，S.J.；Bridges，A.J.；Saltiel，A.R.，Proc.Nat.Acad.Sci.，92，7686，(1995)]。如下所證實的，由于本發明的化合物可抑制MEK和ERK的偶合作用，它們用于治療諸如癌癥的疾病，這些疾病以失控的細胞增殖為特征并且至少部分依賴于MAPK途徑。
如上所述，激酶的raf家族的成員使MEK上的絲氨酸殘基磷酸化。有3種raf家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶成員，稱為a-raf、b-raf和c-raf。盡管在人體癌癥中，raf基因的突變是罕見的，但在大量的人體癌癥中，c-raf被突變的ras癌基因激活。因此，抑制c-raf的激酶活性可提供一種防止ras介導的腫瘤生長的方法[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。
細胞質蛋白酪氨酸激酶的Src家族由至少8個成員(Src、Fyn、Lyn、Yes、Lck、Fgr、Hck和Blk)組成，它們參與各種信號途徑[Schwartzberg，P.L.，Oncogene，17，1463-1468，(1998)]。這種酪氨酸激酶家族的原型成員為p60src(Src)。Src在許多細胞類型中涉及增殖和遷移反應。在有限的研究中，已表明Src活性在乳腺癌、結腸癌(約90％)、胰腺癌(＞90％)和肝癌(＞90％)中有升高。Src活性的很大的升高也與轉移(＞90％)和預后差有關。反義Src信息阻止裸鼠結腸癌細胞的生長[Staley等，Cell Growth & Differentiation，8，269-74，(1997)]，提示Src抑制劑將延緩腫瘤生長。除了它在細胞增殖中的作用外，Src也在應激反應途徑，包括低氧反應中起作用，使用表達反義Src信息的結腸腫瘤細胞的裸鼠研究減少了血管形成[Ellis等，J.Biol.Chem.，273，1052-7(1998)]，這表明Src抑制劑為抗血管生成藥和抗增生藥。
Src除了在癌癥中的作用外，它似乎也在骨質疏松中起作用。發現src產生缺乏的基因工程小鼠表現出骨硬化癥，而不能重吸收骨[Soriano，P.，Cell，64，693(1991)；Boyce，B.F.，J.Clin.Invest.，90，1622(1992)]。這種缺陷的特征在于缺乏破骨細胞活性。由于破骨細胞通常表達高水平的Src，Src激酶活性的抑制作用可用于治療骨質疏松[Missbach，M.，Bone，24，437(1999)]。
除EGFr外，還有幾種其它的RTKs，包括FGFr，成纖維細胞生長因子(FGF)的受體；flk-1，也稱作KDR，及flt-1，血管內皮生長因子(VEGF)的受體；以及PDGFr，血小板衍生生長因子(PDGF)的受體。新血管的形成，一種已知為血管生成的過程，對腫瘤生長是必要的。兩種天然的血管生成抑制劑，制管張素和endostatin，極大地抑制了各種實體瘤的生長。[O’Reilly，M.S.，Cell，79，315(1994)；O’Reilly，M.S.，Nature Medicine，2，689(1996)；O’Reilly，M.S.，Cell，88，277(1997)]。由于已知FGF和VEGF刺激血管生成，它們的受體的激酶活性的抑制作用將阻斷這些生長因子的生血管作用。此外，受體酪氨酸激酶tie-1和tie-2在血管生成中也起著關鍵的作用[Sato，T.N.，Nature，376，70(1995)]。抑制FGFr、flk-1、flt-1、tie-1或tie-2的本發明化合物可通過它們對血管生成的作用抑制腫瘤生長。在許多生理學條件下，例如傷口愈合，女性生殖和胎兒發育中，正常的血管生成是需要的。異常的或病理性的血管生成與下列疾病有關腫瘤疾病包括實體瘤生長、轉移和Karposi’s肉瘤；各種眼疾包括糖尿病性視網膜病和黃斑變性；炎性疾病包括類風濕性關節炎和骨關節炎；皮膚病包括牛皮癬、濕疹和硬皮病；以及潰瘍性結腸炎和兒童血管瘤[Toi，M.等，Breast Cancer Res.And Treat.，36，192-204(1995)；Folkman，J.，Nature Medicine，1，27-31(1995)；Jackson，J.R等，FASEB J.，11，457-465(1997)]。已表明VEGF功能的抑制可抑制腫瘤的發展[Borgstrom，P.等，Cancer Res.，56，4032-4039(1996)；Kim，J.K.等，Nature，362，841-844(1993)]和視網膜新血管生成[Aiello，L.P.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，92，10457-10461(1995)]以及在糖尿病模型中葡萄糖介導的血管功能障礙[Tilton，R.G.等，J.Clin.Invest.，99，2192-2202(1997)]。
PDGF為平滑肌細胞(SMCs)的有效生長因子和化學引誘物，血管成形術后的冠狀動脈的再狹窄部分是由于對增加的PDGF水平的反應而導致SMCs增殖增加引起的。因此，抑制PDGFr的激酶活性的化合物可用于腫瘤再狹窄。此外，由于PDGF和PDGFr在幾種類型的人的神經膠質瘤中的過度表達，能夠抑制PDGFr活性的小分子具有作為抗癌治療劑的潛在用途[Nister，M.，J.Biol.Chem.266，16755(1991)；Strawn，L.M.，J.Biol.Chem.269，21215(1994)]。
根據本發明，在此描述的三環系將如下面的代表性的結構式所表明的進行編號(其中U＝N或O或S) 未報道具有作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的生物活性的、包含煙腈環的全芳族稠合的三環化合物。WO-9843960中描述的3-氰基喹啉衍生物已被公開作為酪氨酸激酶的抑制劑。已描述了帶有4-(2-甲基苯胺基)取代基的3-氰基喹啉在高濃度時具有胃(H+/K+)-ATP酶(ATPase)抑制活性[Ife R.J.等，J.Med.Chem.，35(18)，3413(1992)]。然而，在上面的出版物中沒有涉及含有煙腈環的任何全芳族三環化合物。
在WO-9713760中，公開了一系列報告為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的含有吡啶環(和嘧啶)的稠合的三環化合物。然而，它載明在吡啶氮的間位只帶有氫原子。未要求保護在該位置上具有氰基取代基的化合物。在兩個專利AU 8767450和US 4952584中，公開了作為抗焦慮藥和抗抑郁藥的4-氨基-9H-吡啶并-(2，3-b)-吲哚-3-羧酸衍生物。未要求保護相應的3-氰基取代基。在EP 755934中，公開了作為內皮縮血管肽受體拮抗劑的含有煙腈環的稠合三環化合物。然而，這些衍生物不具有本發明化合物中含有的取代基的獨特組合。特別是，它載明這些化合物具有直接連接于吡啶氮對位的芳族取代基。這樣的取代基在本發明中未要求保護。類似地，WO 9705137中要求保護的一系列化合物確實包括含有煙腈環的三環類，但是在吡啶氮的對位連接有氫或簡單的烷基鏈。這樣的取代基在本發明中未要求保護。有幾個專利公開了作為酪氨酸激酶抑制劑的取代的喹啉化合物，但這些化合物都不具有3-氰基取代基1.國際專利WO-9813350描述了3-氟代喹啉和喹啉酪氨酸激酶抑制劑。2.WO-9609294公開了蛋白酪氨酸激酶抑制劑，它們包括在5-8位具有多種取代基的4-苯胺基喹啉，但它們也必須在3位上有氫原子。3.US專利5480883公開了為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的喹啉衍生物，但這些衍生物沒有本發明化合物具有的獨特的取代基組合，包括3-氰基。
除了上述化合物外，已知某些含嘧啶環的三環化合物為蛋白酪氨酸激酶抑制劑。WO-9749688、WO-9519970、美國專利5679683和上文提及的WO-9713760公開了為酪氨酸激酶抑制劑的各種三環雜環類。其它的專利申請WO-9802434、WO-9730044和EP-837063描述了在5-8位由一個或更多個的任選取代的5-或6-元雜環取代的喹唑啉類。
除了上述的專利申請，一些出版物描述了含4-苯胺基嘧啶環的稠合三環類Rewcastle G.W.等，J.Med.Chem.，39，918(1996)；Bencteux，E.等，J.Heterocycl.Chem.，34，1375，(1997)；Palmer B.D.等，J.Med.Chem.，40，1519(1997)；及Zhou，H等，Book of Abstracts，210thACS National Meeting，Chicago，IL，8月20-24日(1995)，Issue Pt.2，MEDI-017。未有出版物描述作為PTK抑制劑的含煙腈環的稠合三環化合物。
發明概述本發明涉及某些具有以下結構的式1的蛋白激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽 其中Ar為3-7個碳原子的環烷基，它可由一個或更多個的1-6個碳原子的烷基任選取代；或Ar為吡啶基、嘧啶基或苯環；其中吡啶基、嘧啶基或苯環可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲硫基和苯甲酰基氨基；或Ar為8-12個原子的雙環芳環或雙環雜芳環系，其中雙環雜芳環可含有1-4個選自N、O和S的雜原子，其中雙環芳環或雙環雜芳環可以由獨立選自以下的取代基任選一-、二-、三或四-取代鹵素、氧代基、硫代羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(thiophenoxy)、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲硫基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團
A’為吡啶基、嘧啶基或苯環；其中吡啶基、嘧啶基或苯環可以由獨立選自以下的取代基任選一-或二-取代1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲硫基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；T在A’碳上取代且為-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-SO(CH2)m-、-SO2(CH2)m-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO-、-(CH2)mSO2-或-(CH2)mNR-；L為由獨立選自以下的1、2或3個取代基任選取代的苯環1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲硫基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或L為5-或6-元雜芳環，其中該雜芳環含有1-3個選自N、O和S的雜原子，且所述雜芳環可以由選自以下的取代基任選一-或二-取代鹵素、氧代基、硫代羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲硫基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；m是0-3；n是0-1；X為NH、O、S或NR；R為1-6個碳原子的烷基；Y和Z均為碳或N；則式1的環結構為稠合的5，6，6或6，6，6三環；或Y和Z之一為N、O或S，而另一個為兩個端環之間的一個鍵；則式1的環結構為稠合的5，5，6或6，5，6三環；或Y或Z之一為N，而另一個為碳；則式1的環結構為稠合的5，6，6或6，6，6三環； 為 或
A和D各自獨立為碳、N、O或S；B為碳或N；虛線表示任選的雙鍵；R1、R2、R4和R4各自獨立為不存在、氫、鹵素、羥基、氨基、羥基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的鏈炔基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、3-7個碳原子的鏈烯酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12個碳原子的二烷基氨基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烯酰基氧基甲基、2-7個碳原子的鏈炔酰基氧基甲基、疊氮基、苯甲酰基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，
R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， 或 R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環烷基氨基烷基、5-18個碳原子的N-環烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環烷基氨基烷基、其中烷基為1-6個碳原子的嗎啉代-N-烷基、其中烷基為1-6個碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中任何一個烷基為1-6個碳原子的N-烷基-哌嗪基-N-烷基、3-11個碳原子的氮雜環烷基-N-烷基、1-6個碳原子的羥基烷基、2-8個碳原子的烷氧基烷基或苯基；V為(CH2)m、O、S或NR6；R7為NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；
M為NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W為NR6、O、S或一個鍵；Het為選自以下的雜環嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二氧六環、1，3-二氧戊環、吡咯和四氫吡喃；其中所述雜環在碳或氮上由R6任選一-或二-取代；在碳上由羥基、-N(R6)2或-OR6任選一-或二-取代；在碳上由一價基團-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]任選一-或二-取代；或在飽和碳上由二價基團＝O或-O(C(R6)2)sO-任選一-或二-取代；Ph為由以下基團任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、巰基、巰基甲基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet；R6為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、1-6個碳原子的環烷基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、2-7個碳原子的氨基甲酰基烷基、1-6個碳原子的羥基烷基、3-6個碳原子的羥基環烷基或2-7個碳原子的羧基烷基；或R6為由獨立選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯基鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基或1-6個碳原子的烷基；R8和R9各自獨立為-[(C(R6)2)rNR6R6]和-[(C(R6)2)rOR6]；J獨立為氫、氯、氟或溴；
g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；條件是當 為 時，A和B或B和D之間的至少一個鍵必須為雙鍵，而另一個鍵為單鍵；A、B和D中至少一個不是碳；A、B或D中只有一個可以是O或S；當A、B或D為O或S時，相鄰的原子必須是碳；條件是當R5連接于氮原子時，則產生的結構不包括-N-C-N-或-O-C-N-基團；而當R5連接于氧原子時，則產生的結構不包括-N-C-O-基團；條件是當R6為2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的鏈炔基時，則鏈烯基或鏈炔基部分通過鏈烯基或鏈炔基鏈上的飽和碳原子連接于氮或氧原子上；條件是當V為NR6和R7為NR6R6、N(R6)3+或NR6(OR6)時，則g＝2-6；條件是當M為O或S和R7為OR6時，則p＝1-4；條件是當V為NR6、O、S時，則k＝2-4；
條件是當V為O或S和M或W為O或S時，則k＝1-4；條件是當W不是通過氮原子與Het連接的鍵時，則q＝2-4；和最后的條件是，當W是通過氮原子與Het連接的一個鍵和V為O或NR6或S時，則k＝2-4。
本發明還涉及制備式1化合物的方法和使用式1化合物的方法。
發明詳述本發明涉及含有以上式1的煙腈環的取代的芳族三環化合物及其藥學上可接受的鹽。本發明的化合物抑制某些蛋白激酶的作用，由此抑制特定的細胞類型的異常生長。因此，本發明的化合物用于治療或抑制由這些蛋白激酶失調引起的某些疾病。本發明的化合物為抗癌藥，因而用于治療或抑制哺乳動物的癌癥。此外，本發明的化合物用于治療和抑制多囊性腎病和結腸息肉。
所述藥學上可接受的鹽為用于制藥工業中的任何常規已知的鹽，包括衍生自如下無機酸和有機酸的那些鹽，例如乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似已知的可接受的酸。
在本申請中，在其中取代基、部分或基團為二-、三-和/或四-取代的那些情況下，應該理解在所述取代基、部分或基團上的2、3和/或4個取代基可以是相同的或不同的。
本領域的技術人員應該理解，式1化合物的雜芳基或雙環雜芳基環不含有O-O、S-S或S-O鍵，因為那樣它們將會不穩定。優選的雙環芳基或雙環雜芳基環系包括萘、1，2，3，4-四氫化萘、茚滿、2，3-二氫-1-茚酮、1，2，3，4-四氫喹啉、1，5-二氮雜萘、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代-苯并噻吩、吲哚、二氫吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氫引哚、吲唑、1，3-苯并二氧雜戊環(benzodioxole)、苯并噁唑、嘌呤、苯鄰二甲酰亞胺、香豆素、苯并-γ-吡喃酮、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]噠嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹諾酮、1(2H)-異喹諾酮、2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑、1，2-亞甲基二氧基苯、2-羥吲哚、1，4-苯并異噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、異喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、2，3-二氮雜萘、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-2，3-二氮雜萘、2-氧代-1，2-二氫喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜或肉啉。
當L為5或6元雜芳環時，優選的雜芳環為吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
所述雙環芳基或雙環雜芳基的任一個環或兩個環可以是完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的。所述雙環芳基或雙環雜芳基部分上的氧代取代基意指碳原子之一具有羰基。所述雙環芳基或雙環雜芳基部分上的硫代羰基取代基意指碳原子之一具有硫代羰基。
當L為5或6元雜芳環時，它可以是完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的。所述雜芳環可以通過碳或氮連接于A’上。所述雜芳環上的氧代取代基意指碳原子之一具有羰基。所述雜芳環上的硫代羰基取代基意指碳原子之一具有硫代羰基。
所述烷基、烷氧基、鏈烷酰基氧基、烷氧基甲基、鏈烷酰基氧基甲基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰氨基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、鏈烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括直鏈以及分支的碳鏈。環烷基、N-環烷基氨基、N-環烷基-N-烷基氨基烷基、N，N-二環烷基氨基烷基、環烷硫基和氮雜環烷基取代基的環烷基部分包括單純的碳環以及含烷基取代基的碳環。鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基亞磺酰氨基取代基的鏈烯基部分包括直鏈以及分支的碳鏈兩者及一個或更多個不飽和部位和所有可能的構型異構體。鏈炔基、鏈炔基亞磺酰氨基、鏈炔基氧基取代基的鏈炔基部分包括直鏈以及分支的碳鏈兩者及一個或更多個不飽和部位。羧基定義為-CO2H基團。2-7個碳原子的烷氧羰基被定義為-CO2R”基團，其中R”為1-6個碳原子的烷基。羧基烷基定義為HO2C-R-基團，其中R為1-6個碳原子的二價烷基。烷氧羰基烷基定義為R”O2C-R-基團，其中R為二價烷基并且其中R”和R可以相同或不同，并且一起具有2-7個碳原子。鏈烷酰基定義為-COR”基團，其中R”為1-6個碳原子的烷基。鏈烯酰基定義為-COR”基團，其中R”為2-6個碳原子的鏈烯基。鏈烷酰基氧基定義為-OCOR”基團，其中R”為1-6個碳原子的烷基。鏈烷酰基氧基甲基定義為R”CO2CH2-基團，其中R”為1-6個碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R”OCH2-基團，其中R”為1-6個碳原子的烷基。烷基亞硫酰基定義為R”SO-基團，其中R”為1-6個碳原子的烷基。烷基磺酰基定義為R”SO2-基團，其中R”為1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基、鏈炔基亞磺酰氨基定義為R”SO2NH-基團，其中R”分別為1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的鏈炔基。N-烷基氨基甲酰基定義為R”NHCO-基團，其中R”為1-6個碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定義為R”R’NCO-基團，其中R”為1-6個碳原子的烷基，R’為1-6個碳原子的烷基且R’和R”可以相同或不同。
Het為如上定義的雜環，在某些情況下，當Het由＝O(羰基)取代時，該羰基可被水合。當q＝0時，Het可通過雜環上的碳原子連接于W上，或者當Het為含氮雜環(它還含有飽和的碳-氮鍵)時，這樣的雜環可通過氮連接于碳上(當W為一個鍵時)。當q＝0和Het為含氮雜環(它還含有不飽和的碳-氮鍵)時，所述雜環的該氮原子可連接于碳上(當W為鍵時)并且生成的雜環將帶有一個正電荷。當Het被R6取代時，這樣的取代可以是在環碳上，或者在含氮雜環(它還含有飽和的碳-氮鍵)的情況下，該氮可被R6取代，或在含氮雜環(它還含有不飽和的碳-氮鍵)的情況下，該氮可被R6取代，在這樣的情況下，所述雜環將帶有一個正電荷。優選的雜環包括吡啶、2，6-二取代的嗎啉、2，5-二取代的硫代嗎啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
本發明的化合物可含有一個或更多個不對稱碳原子；在這樣的情況下，本發明的化合物包括單一的非對映體、外消旋體及其單一的R和S對映體。本發明的某些化合物可以含有一個或更多個雙鍵；在這樣的情況下，本發明的化合物包括每種可能的構型的異構體以及這些異構體的混合物。
本發明的優選化合物選自
和 其中Ar、R1、R2、R3和R4如上定義。
本發明的更優選的化合物描述如下。除非下面另外指明，所述取代基如上定義。
A.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 B.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 或 其中X選自NH、硫或氧。
C.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 或 其中X選自NH、硫或氧。
D.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 和 其中R2為氫、氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12個碳原子的二烷基氨基、
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， 或 E.具有下面結構的根據式1的化合物 和 R2為氫、氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12個碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， 或
F.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 R1為氫、羥基甲基、氨基甲基、2-6個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、4-9個碳原子的N-環烷基氨基甲基、5-16個碳原子的N-環烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環烷基氨基甲基、嗎啉代-N-甲基、哌啶子基-N-甲基、N-烷基-哌嗪基-N-甲基其中烷基具有1-6個碳原子、3-6個碳原子的氮雜環烷基-N-甲基、3-7個碳原子的N-(羥基烷基)氨基甲基、5-12個碳原子的N，N-二(羥基烷基)氨基甲基、4-9個碳原子的N-(羥基環烷基)氨基甲基、6-16個碳原子的N-(羥基環烷基)-N-(羥基烷基)氨基烷基或7-18個碳原子的N，N-二(羥基環烷基)氨基甲基；R2為氫；R3為氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的羥基烷基、2-6個碳原子的巰基烷基、苯基、芐基、
R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-。
G.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 R2和R3為氫。
H.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 R3為氫。
I.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽
R2為氫、氨基、羥基氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈炔基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，
R5-CONH(CH2)q-， 或 R3為氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的羥基烷基、2-6個碳原子的巰基烷基、苯基、芐基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-。
J.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽
K.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R1和R4為氫。
L.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R4為氫；和取代基R1、R2和R3中的1個或2個如上定義，其余的為氫。
M.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R4為氫；和取代基R1、R2和R3中的1個或2個如上文所述，其余的為氫。
N.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R2為氫、氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12個碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-。
O.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R2為氫、氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12個碳原子的二烷基氨基、 或R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，
R7-(C(R6)2)g-V，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-。
P.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R1為氫、羥基甲基、氨基甲基、2-6個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、4-9個碳原子的N-環烷基氨基甲基、5-16個碳原子的N-環烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環烷基氨基甲基、嗎啉代-N-甲基、哌啶子基-N-甲基、N-烷基-哌嗪基-N-甲基其中烷基具有1-6個碳原子、3-6個碳原子的氮雜環烷基-N-甲基、3-7個碳原子的N-(羥基烷基)氨基甲基、5-12個碳原子的N，N-二(羥基烷基)氨基甲基、4-9個碳原子的N-(羥基環烷基)氨基甲基、6-16個碳原子的N-(羥基環烷基)-N-(羥基烷基)氨基烷基或7-18個碳原子的N，N-二(羥基環烷基)氨基甲基；R2為氫；R3為氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的羥基烷基、2-6個碳原子的巰基烷基、苯基、芐基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-。
Q.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R2和R3為氫。
R.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R3為氫。
S.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R2為氫、氨基、羥基氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈炔基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R3為氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的羥基烷基、2-6個碳原子的巰基烷基、苯基、芐基、
R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-。
T.具有下面結構的根據式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或
Ar為下面的基團 R1和R4為氫。
另一組優選的本發明的化合物為這樣一些化合物，其中1)Ar為可以由選自以下的取代基任選一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 2)X為NH、S或O；3)R2為氫、氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12個碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， 或 當R2為H時，該化合物是特別優選的；4)R1為氫、羥基甲基、氨基甲基、2-6個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、4-9個碳原子的N-環烷基氨基甲基、5-16個碳原子的N-環烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環烷基氨基甲基、嗎啉代-N-甲基、哌啶子基-N-甲基、N-烷基-哌嗪基-N-甲基其中烷基具有1-6個碳原子、3-6個碳原子的氮雜環烷基-N-甲基、3-7個碳原子的N-(羥基烷基)氨基甲基、5-12個碳原子的N，N-二(羥基烷基)氨基甲基、4-9個碳原子的N-(羥基環烷基)氨基甲基、6-16個碳原子的N-(羥基環烷基)-N-(羥基烷基)氨基烷基或7-18個碳原子的N，N-二(羥基環烷基)氨基甲基；和/或5)R3為氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的羥基烷基、2-6個碳原子的巰基烷基、苯基、芐基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，當R3為H時，該化合物是特別優選的。
本發明的特別優選的化合物包括a)4-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，b)4-(3-氯-4-氟代苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，c)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，d)7，8-二甲氧基-4-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，e)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，f)4-(3-氯-4-氟代苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，g)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，h)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二羥基苯并[g]喹啉-3-腈，i)8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，j)9-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶并[2，3-g]喹喔啉-8-腈，k)8-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，l)2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，m)2-氨基-8-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，n)8-(3-溴-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，o)8-(2-溴-4-氯代苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，p)8-(2-溴-4-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，q)8-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，r)8-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，s)8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，t)8-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，u)2-(氯代甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，v)2-(4-嗎啉基甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，w)8-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，x)3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-(4-苯氧基苯胺基)-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，y)8-[(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，z)4-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，aa)4-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，
bb)4-(2，4-二氯苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，cc)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，dd)4-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ee)4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ff)4-(4-氯-2-氟代苯氧基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，gg)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，hh)8-氨基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ii)4-(3-溴代苯胺基)-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，jj)6-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，kk)4-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，ll)4-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，mm)4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，nn)4-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，oo)4-(4-氯-2-氟代苯氧基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，pp)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，qq)4-(3-溴代苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，rr)8-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ss)N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-8-基]丙烯酰胺，tt)N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]丙烯酰胺，
uu)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，vv)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，ww)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-羥基苯并[g]喹啉-3-腈，xx)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-羥基苯并[g]喹啉-3-腈，yy)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，zz)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，aaa)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，bbb)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ccc)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ddd)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，eee)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，fff)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ggg)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，hhh)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，iii)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，jjj)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，
kkk)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，lll)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基(sulfanyl))苯基氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mmm)8-(2-氯代乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，nnn)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ooo)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，ppp)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，qqq)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[g]喹啉-3-腈，rrr)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，sss)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ttt)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，uuu)8-(3-氯代丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，vvv)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，www)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，xxx)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，
yyy)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，zzz)8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，aaaa)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，bbbb)8-(2-氯代乙氧基)-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，cccc)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，dddd)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，eeee)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，ffff)8-(2-氯代乙氧基)-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基苯并[g]喹啉-3-腈，gggg)8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，hhhh)7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，iiii)8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，jjjj)7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，kkkk)7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，llll)8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，
mmmm)4-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，nnnn)4-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，oooo)7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，pppp)8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，qqqq)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-乙氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，rrrr)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ssss)({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-8-乙氧基苯并[g]喹啉-7-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基-氨基)-乙酸乙酯，tttt)({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基氨基)-乙酸乙酯，uuuu)2-(氨基甲酰基甲基-{2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酰胺，vvvv)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，wwww)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，xxxx)8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，yyyy)7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，zzzz)7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，aaaaa)8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，bbbbb)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ccccc)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ddddd)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，eeeee)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，fffff)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ggggg)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，hhhhh)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，iiiii)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，jjjjj)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，kkkkk)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，lllll)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mmmmm)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，nnnnn)4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ooooo)4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ppppp)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，qqqqq)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，rrrrr)4-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，sssss)4-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ttttt)8-(芐氧基)-4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，和uuuuu)4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，或其藥學上可接受的鹽。
用作制備上述式1化合物的中間體的化合物也包括在本發明中。這樣的中間體特別包括下面的化合物a)4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，b)4-氯代苯并[g]喹啉-3-腈，c)3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-6，7-二甲氧基萘-2-羧酸甲酯，d)7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，e)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，f)7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈，g)6，7-二氨基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，4-二氫-喹啉-3-腈，h)8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-5，8-二氫[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，i)8-氧代-5，8-二氫[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，j)8-氯代[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，k)2-氨基-8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，l)2-氨基-8-氧代-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，m)2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，n)8-氧代-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，o)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，p)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酰胺，q)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(4-苯氧基苯基)甲酰胺，r)7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈，s)6-氨基-7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈，t)3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-氧代-5，8-二氫-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，u)8-氯-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，v)1，4-二氫-7-巰基-6-硝基-4-氧代-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-3-喹啉腈，w)8-羥基[1，3]噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，x)3-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，y)4-羥基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，z)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，aa)4-羥基-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，bb)4-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，
cc)4-氯-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，dd)3-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，ee)4-羥基苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，ff)4-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，gg)7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，hh)8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，ii)4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，jj)4-氯-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，kk)7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯，ll)6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯，mm)3-氨基-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯，nn)3-氨基-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯，oo)8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，pp)7-(2-氯乙氧基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，qq)4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，rr)4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ss)7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，tt)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，uu)8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，及vv)4-氯-8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈。
由式6包括的本發明的化合物和中間體的制備可以如下文和流程1中所述制備，其中Ar、X和n如上定義。R1’、R2’、R3’和R4’各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氨基、羥基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的鏈炔基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基或2-12個碳原子的二烷基氨基；R7-(C(R6)2)g-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-其中V、R6、R7、W、Ph、g、k和q如上定義。
在有或無溶劑的情況下，使3-氨基-2-萘甲酸(實施例2)與二甲基甲酰胺縮二甲醇(dimethyl acetal)反應，得到式3中間體。使3與通過使用堿如正丁基鋰等制備的乙腈的鋰陰離子在惰性溶劑中反應，得到3-氰基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉4或其3-氰基-4-羥基苯并[g]喹啉互變異構體。在有或無溶劑的情況下，將4與氯化劑如磷酰氯或草酰氯一起加熱，得到相應的4-氯-3-氰基苯并[g]喹啉。使4-氯-3-氰基苯并[g]喹啉與式5(HX-(CH2)n-Ar，其中Ar、X和n如上定義)的親核試劑胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇試劑縮合，得到式6的3-氰基苯并[g]喹啉。通過將該反應混合物與1當量吡啶鹽酸鹽一起加熱或通過在惰性溶劑中使用堿如三烷基胺、氫化鈉，在醇溶劑中使用醇鈉或醇鉀，或者通過使用過渡金屬催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)等，與配體如(但不限于)2-二環己基膦酰基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯和磷酸鉀等一起，在惰性溶劑中，可加速這種縮合。在這些情況下，當所述取代基可能含有不對稱碳原子時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體來使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在取代基可能含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。當Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基時，在與取代的4-氯-3-氰基苯并[g]喹啉反應前保護這些基團可能是必要的。合適的保護基團包括，但不限于叔丁氧基羰基(BOC)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、芐氧基羰基(CBZ)和芐基(Bn)保護基團。上面所列的第一個保護基團可以通過用酸如三氟乙酸處理從式6的終產物中除去，第二個保護基團可用氟化物鹽如氟化銫或氟化四丁基銨除去。后兩種保護基團可以通過催化氫化或在氨水中的鈉除去。在這些情況下，當Ar含有羥基時，在最終產物形成前，所述羥基可能必須首先被保護。合適的保護基團包括，但不限于，叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基或芐基保護基團。上面所列的前兩種保護基團可以通過用酸如乙酸或鹽酸處理從式6的終產物中除去，而后面的保護基團可以通過催化氫化除去。式2的3-氨基-2-萘甲酸或者是可市售獲得的，或者可通過本領域已知的方法，由以下參考文獻詳述的化合物制備Zhu，Z.；Drach，J.C.；Townsend，L.B.J.Org.Chem.，63，977-983，(1998)；Kienzle，F.Helv.Chim.Acta.，63，2364-2369，(1980)，Kobayashi，K，；Kanno，C.；Seko，S.；Suginome，H.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1.，3111-317，(1992)，Levy，L.A.Synth.Commun.，13，639-48(1983)和Moder，K.P.；Leonard，N.J.J.Am.Chem.Soc.，104，2613-24(1982)。
本領域技術人員應該認識到苯并喹啉互變異構體的4-羥基取代基可以轉化為離去基團如鹵素、對甲苯磺酰基、甲磺酰基、芳基-或烷基-磺酸根，優選三氟甲磺酸根等。
流程1 如下和在流程1’中所述也可以制備中間體3。
使取代的萘并[2，3-c]呋喃-1，3-二酮化合物(McOmie，John F.W.；Perry，David H.Synthesis(1973)，第7期，416-417)在有或無堿如氫化鈉的情況下，與醇如甲醇反應，得到取代的3-(甲氧基羰基)-2-萘甲酸，為幾何異構體的混合物(若R1’不同于R4’和/或R2’不同于R3’)。在惰性溶劑中，用二苯基磷酰基疊氮化物和堿如三乙胺處理3-(甲氧基羰基)-2-萘甲酸，接著用丙酮水溶液或類似物進行后處理，得到相應的取代3-氨基-2-萘甲酸甲酯，再在有或無溶劑的情況下，使其與二甲基甲酰胺縮二甲醇反應，得到式3中間體(幾何異構體3’(若R1’不同于R4’和/或R2’不同于R3’))。幾何異構體的分離可在制備式3中間體的任何步驟中通過硅膠層析或經其它純化方法進行。上述化學轉變可對每個異構體分別進行。如果將式3和3’的幾何異構體的混合物轉變為式6化合物，可以對式6產物的混合物或在該程序中形成的任何中間體進行層析分離。
流程1’ 如下和在流程1”中所述也可以制備中間體4。
使具有富含電子的R2’和R3’取代基，如1-6個碳原子的烷氧基或例如式R7-(C(R6)2)g-V-的鹵代烷氧基部分(其中R6為氫，R7為鹵素，V為氧和g＝2-6)的苯基化合物與甲醛和鹽酸的水溶液反應，得到取代的1，2-雙(氯代甲基)苯中間體。在乙酸中加熱這些取代的1，2-雙(氯代甲基)苯中間體和乙酸鈉，得到相應的取代1，2-雙(乙酰氧基甲基)苯化合物，該化合物可通過與氨-飽和的甲醇或氫氧化鈉水溶液反應轉化為相應的1，2-雙(羥甲基)苯中間體。通過在惰性溶劑如二氯甲烷中，用草酰氯、二甲亞砜和三乙胺氧化取代的1，2-雙(羥甲基)苯中間體，得到取代的苯二醛中間體。使取代的苯二醛中間體與過量的3-硝基丙酸酯如3-硝基丙酸乙酯(如Kienzle，F.Helv.Chim.Acta.，63，2364-2369，(1980))，和乙醇鈉在乙醇中反應，得到相應的3-硝基-2-萘甲酸乙酯中間體，為幾何異構體的混合物(若R2’不同于R3’)。在四氫呋喃中，通過披鈀碳或披鉑碳催化氫化還原取代的3-硝基-2-萘甲酸乙酯中間體，得到取代的3-氨基-2-萘甲酸乙酯中間體，為幾何異構體的混合物(若R2’不同于R3’)。在有或無溶劑的情況下，使取代的3-氨基-2-萘甲酸乙酯中間體與二甲基甲酰胺縮二甲醇反應，接著與通過使用堿如正丁基鋰等制備的乙腈的鋰陰離子在惰性溶劑中反應，得到3-氰基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉4(和幾何異構體4’(若R2’不同于R3’))或其3-氰基-4-羥基苯并[g]喹啉互變異構體。幾何異構體的分離可在制備式4中間體的任何步驟通過硅膠層析或經其它純化方法進行。上述化學轉變可對每個異構體分別進行。如果將式4和4’的幾何異構體的混合物轉變為式6化合物，可以對式6產物的混合物或在該程序中形成的任何中間體進行層析分離。
流程1”
如下和在流程1中所述也可以制備中間體4。
通過如下列參考文獻詳述的本領域已知的方法，可以合成為區域異構體純形式的雙環[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-7-腈，其中R1’、R2’和R3’取代基為1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷基或式Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-(其中R6為氫，W為一個鍵，V為氧和k＝0，q＝1)的芐氧基Kametani，T.等，J.Het.Chem，11，179，(1974)，Kametani，T.；Kondoh，H.；Tsubuki，M.；Honda，T.J.Chem.Soc Perkin Trans.1，5(1990)，Kametani，T.；Kato，Honda，T.Fukumoto，K.J.Chem.Soc Perkin1，2001(1990)，Kametani，T.；Kajiwara，M.；Takahashi，T.；Fukumoto，KTetrahedron，31，949(1975)和Honda，T.Toya，T.Heterocycles，33，291(1992)。于約-78℃等條件下，使取代的雙環[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-7-腈與堿如(雙三甲基甲硅烷基)氨化鈉或正丁基鋰反應，得到相對于氰基的相應的α陰離子，然后使其與合適的親電試劑如取代的二苯基二硫醚PhSSPh(其中Ph如上定義)反應，溫熱至室溫后得到取代7-苯硫基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈。于0℃，使這些中間體與酯如(但不限于)乙酸叔丁酯的溴化鎂鹽在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃等中反應，得到相對應的取代3-氨基-3-(7-苯硫基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-丙烯酸叔丁酯。在高沸點溶劑如二氯代苯等中使這些加成物回流0.5-3小時，得到取代的3-氨基-萘-2-羧酸叔丁酯。在有或無溶劑的情況下，使取代的3-氨基-2-萘甲酸叔丁酯中間體與二甲基甲酰胺縮二甲醇反應，接著與使用堿如正丁基鋰等制備的乙腈的鋰陰離子在惰性溶劑中反應，得到3-氰基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉4或其3-氰基-4-羥基苯并[g]喹啉互變異構體。
流程1 通過任何已知的常規技術可以實現R1’、R2’、R3’和R4’基團轉化為R1、R2、R3和R4基團，例如當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為甲氧基時，通過與脫甲基劑如三溴化硼在惰性溶劑中反應或通過在有或無溶劑的情況下，與氯化吡啶鎓一起加熱，可以將其轉化為相應的羥基；當式6的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為式Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-(其中R6為氫，W為一個鍵，V為氧和k＝0，q＝1)的芐氧基時，通過與脫芐基劑如三溴化硼在惰性溶劑中反應、與三氟乙酸反應或用催化劑如披鈀碳進行催化氫化，可以將其轉化為相應的羥基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶劑中反應(使用吡啶或三烷基胺作為堿)，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶劑中反應(使用吡啶或三烷基胺作為堿)，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的鏈烯酰基氧基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶劑中反應(使用吡啶或三烷基胺作為堿)，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的鏈炔酰基氧基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為羥基時，通過在惰性溶劑中與烷基或苯基取代的異氰酸酯，R5-N＝C＝O反應，或使用堿如吡啶，與試劑(R5)2NCOCl反應，可以將其轉化為相應的基團 其中R5如上定義；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為羥基時，通過在惰性溶劑中與適宜取代的醇(使用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯)反應，可以將其轉化為相應的基團
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，其中V為氧，R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定義，g＝2-6和k＝2-4，或者作為一種替代方法，首先與試劑如(但不限于)溴代烷基氯或對甲苯磺酸氯代烷基酯反應，得到中間體鹵代烷氧基，接著通過與適宜取代的親核試劑反應，將其轉化為上述基團；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為羥基時，通過在惰性溶劑中，用三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰胺和堿如三乙胺首先轉化為三氟甲磺酸酯，然后在鈀(0)催化劑如四(三苯膦)合鈀的存在下，在1-6個碳原子的醇溶劑中，與一氧化碳反應，可以將其轉化為2-7個碳原子的烷氧基羰基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為2-7個碳原子的烷氧基羰基時，通過在惰性溶劑中，用適宜的還原劑如硼氫化鋰或氫化鋁鋰還原，可以將其轉化為相應的羥甲基；所述羥甲基又可通過在惰性溶劑中，與鹵化試劑反應依次轉化為相應的鹵代甲基，如與三溴化磷反應，得到溴代甲基，或與五氯化磷反應得到氯代甲基。在惰性溶劑中，用吡啶或三烷基胺作為堿，用合適的酰氯、酸酐或混合酸酐可以酰化所述羥甲基，得到本發明的具有相應的2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烯酰基氧基甲基或2-7個碳原子的鏈炔酰基氧基甲基的化合物。
當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為鹵代甲基時，通過在惰性溶劑如二氧六環或乙腈中，在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，與適宜取代的醇、胺或硫醇反應，可以將其轉化為相應的基團 R8R9-CH-M-CH2-，Het-(C(R6)2)q-W-CH2-，R7-(C(R6)2)p-M-CH2-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、p和q如上定義。
當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為2-7個碳原子的烷氧基羰基時，通過在醇溶劑如乙醇中與強堿如氫氧化鈉水溶液反應，可以將其轉化為相應的羧基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為羧基時，通過在惰性溶劑中，與鹵化劑如磷酰氯或草酰氯反應，或者作為一種選擇，通過在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，與偶合劑如(但不限于)羰基二咪唑反應活化，接著與適宜的胺反應，可以將其轉化為氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基氨基甲酰基或N，N-二烷基氨基甲酰基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為羧基時，通過在惰性溶劑如二氧六環中與二苯基磷酰基疊氮化物和叔丁醇一起加熱，接著用強酸如鹽酸或三氟乙酸處理，可以將其轉化為氨基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為氨基時，通過在惰性溶劑中加熱，用至少兩個當量的1-6個碳原子的烷基鹵進行烷基化，可以將其轉化為相應的2-12個碳原子的二烷基氨基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為氨基時，通過在惰性溶劑中使用堿如三乙胺或吡啶的情況下，分別與烷基磺酰氯、鏈烯基磺酰氯或鏈炔基磺酰氯反應，可以將其轉化為相應的2-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基或鏈炔基亞磺酰氨基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為氨基時，通過在惰性溶劑中加熱，用1當量的1-6個碳原子的烷基鹵進行烷基化，或者通過在質子溶劑如水或醇或其混合物中，用1-6個碳原子的醛和還原劑如氰基硼氫化鈉進行還原烷基化，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的烷基氨基；當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為氨基時，通過在有機堿如吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中，與適宜取代的酰氯或磺酰氯或其混合酸酐(由相應的羧酸制備)反應，可以將其轉化為相應的基團R5-CONH， 其中R5如上定義。
當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為氨基時，通過在惰性溶劑中，與烷基或苯基取代的異氰酸酯，R5-N＝C＝O反應，或與烷基或苯基取代的異硫氰酸酯，R5-N＝C＝S反應，可以將其轉化為相應的基團 其中R5如上定義。
當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’中的一個或更多個為氨基時，通過在堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，與光氣反應，得到異氰酸酯，再用過量的醇R5-OH處理，可以將其轉化為相應的基團 其中R5如上定義。
在這些情況下，當式6或中間體的R1’、R2’、R3’和R4’取代基可含有不對稱碳原子時，該中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在其中式6或中間體的R1’、R2’、R3’、R4’、R5、R6、R7、R8、R9和Het取代基含有伯氨基或仲氨基或羥基時，在反應程序中保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從式6的產物中除去。
由式13包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程2中，其中Ar、X和n如上定義。
根據流程2概述的反應順序，用堿水解式7的喹啉-3-羧酸酯得到式8的羧酸。通過將其與羰基二咪唑一起在惰性溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中加熱，使8的羧酸基團轉化為酰基咪唑，接著加入氨得到酰胺9。用脫水劑、氰尿酰氯在二甲基甲酰胺(DMF)中使酰胺官能團經脫水作用，得到式10的3-氰基-4-喹諾酮。用氫化鈉在無水二甲基甲酰胺(DMF)中使10經去質子化作用，接著與2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)氯反應，得到式11的4-喹諾酮。通過將11與疊氮化鈉一起在二甲亞砜(DMSO)中加熱，可將其轉化為疊氮化物，通過在四氫呋喃中經披鈀碳或披鉑碳催化氫化，將其還原為式12的二胺。使12與亞硝酸反應提供13。在甲酸中回流13得到7-氰基-8-氧代-5，8-二氫三唑并[4，5-g]喹啉14或其7-氰基-8-羥基三唑并[4，5-g]喹啉互變異構體。在有或無溶劑的情況下，將14與氯化劑如磷酰氯或草酰氯一起加熱，得到相應的7-氰基-8-氯代三唑并[4，5-g]喹啉。使7-氰基-8-氯代三唑并[4，5-g]喹啉與式5的親核試劑胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇試劑縮合，得到式15的7-氰基-三唑并[4，5-g]喹啉；通過將該反應混合物與1當量吡啶鹽酸鹽一起加熱或通過在惰性溶劑中使用堿如三烷基胺、氫化鈉，在醇溶劑中使用醇鈉或醇鉀等方法，可加速這種縮合。在這些情況下，當Ar取代基可含有一個不對稱碳原子時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體來使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在其中Ar取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體5中，在與7-氰基-8-氯代三唑并[4，5-g]喹啉反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物15中除去。
制備本發明的化合物需要的式7的喹啉-3-羧酸酯或者是本領域已知的，或者可通過在下列參考文獻中詳述的本領域已知的方法制備Koga，Hiroshi；Itoh，Akira；Murayama，Satoshi；Suzue，Seigo；Irikura，Tsutomu，J.Med.Chem.，23.1358(1980)。
流程2
式19包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程3中，其中Ar、X和n如上定義。
在有或無溶劑的情況下，將10與氯化劑如磷酰氯或草酰氯一起加熱，得到中間體4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈。使4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈與式5的親核試劑胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇試劑縮合，得到式16的7-氰基-三唑并[4，5-g]喹啉；通過將該反應混合物與1當量的吡啶鹽酸鹽一起加熱或通過在惰性溶劑中使用堿如三烷基胺、氫化鈉，在醇溶劑中使用醇鈉或醇鉀等方法，可加速該縮合。將16與疊氮化鈉在二甲亞砜(DMSO)中加熱，得到相應的疊氮化物，通過在四氫呋喃中經披鈀碳或披鉑碳催化氫化，將其還原為式17的二胺。使17與式18的2，3-二羥基-1，4-二氧六環在惰性溶劑如甲醇中反應，提供式19的吡啶并[2，3-g]喹喔啉-8-腈。在這些情況下，當Ar取代基可含有一個不對稱碳原子時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在其中Ar取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體5中，在與4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物19中除去。
流程3 由式23包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程4中，其中Ar、X和n如上定義。G選自1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子羥烷基、2-6個碳原子的巰基烷基、苯基、芐基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，
其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定義，g＝2-6和k＝2-4。
17與異硫氰酸酯20反應，得到式21和22的硫脲混合物。將式21和22的硫脲混合物與氧化汞(II)和催化量的硫在惰性溶劑如二氧六環中一起加熱，得到相應的取代的式23的2-氨基-7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉。在這些情況下，其中Ar和/或G取代基可含有一個不對稱碳原子，所述中間體可以作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體來使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在其中Ar和/或G取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中G含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體20中，在與17反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物23中除去。
流程4 由式26包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程5中，其中Ar、X和n如上定義。
12與溴化氰在惰性溶劑如甲醇中反應，得到式24化合物。使式24化合物與4當量咪唑在甲酸中回流，得到式25化合物。在有或無溶劑的情況下，將25與氯化劑如磷酰氯或草酰氯一起加熱，得到相應的2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈。使2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈與式5的親核試劑胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇試劑縮合，得到式26的7-氰基-咪唑并[4，5-g]喹啉；通過將該反應混合物與1當量吡啶鹽酸鹽一起加熱或通過在惰性溶劑中使用堿如三烷基胺、氫化鈉，在醇溶劑中使用醇鈉或醇鉀等方法，可加速這種縮合。在這些情況下，當Ar取代基可含有一個不對稱碳原子時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體來使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在其中Ar取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體5中，在與2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物26中除去。
流程5 由式28包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程6中，其中Ar、X和n如上定義。
使式12化合物與4當量的咪唑在甲酸中回流，得到式27化合物。在有或無溶劑的情況下，將27與氯化劑如磷酰氯或草酰氯一起加熱，得到相應的8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈。使8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈與式5的親核試劑胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇試劑縮合，得到式28的7-氰基-咪唑并[4，5-g]喹啉；通過將該反應混合物與1當量的吡啶鹽酸鹽一起加熱或通過在惰性溶劑中使用堿如三烷基胺、氫化鈉，在醇溶劑中使用醇鈉或醇鉀等方法，可加速這種縮合。在這些情況下，當Ar取代基可含有一個不對稱碳原于時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在其中Ar取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體5中，在與8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物28中除去。
流程6 由式28包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程7中，其中Ar、X和n如上定義。
當X為氧或硫時，使式17的中間體在乙酸二乙氧基甲酯中回流，得到式28的7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉。當X為帶有氫取代基的氮時，形成相應的7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基甲酰胺。將7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基甲酰胺與碳酸鉀一起在諸如甲醇或乙醇的溶劑中加熱，得到式28化合物。在這些情況下，當Ar取代基可含有一個不對稱碳原子時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在其中Ar取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體17中，在與乙酸二乙氧基甲酯反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物28中除去。
流程7 由式32包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程8中，其中Ar、X和n如上定義；及G’選自氫、1-6個碳原子的烷基、三氟甲基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、硫羥基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、苯基、芐基、苯氧基、
R7-(C(R6)2)g-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-其中g、k、q、R6、R7、V、W和Ph如上定義。
在有或無惰性溶劑如四氫呋喃(THF)的情況下，在堿如吡啶、二乙基苯胺或三乙胺的存在下，使17與式29的酰氯反應，得到式30和31的化合物的混合物。將式30和31的混合物在甲酸或乙酸中加熱，得到相應的取代的式32的7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉。或者，通過使中間體17與G’-C(L’)3(其中L’是氯代基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯氧基、硫代苯氧基或二甲胺，或兩個L’基團可一起形成＝S、＝NH、＝O或＝Se取代基)反應，可以將其直接轉化為取代的式32的7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉，該反應的條件為酸性條件(Hagen，H；Kohler，R-D.；Fleig，H.Liebigs Ann.Chem.，1216(1980))，或堿性反應條件(Webb，R.L.等，J.Heterocycl.Chem.，24，275(1987)，McKee，R.L.；Mckee.M.K.；Bost，R.W.J.Am.Chem.Soc.，68，1904(1946)，Allen，J.A.；Deacon，B.D.Org.Synth.，30，56(1950))，或者通過使用強脫水劑如多磷酸(Hein，D.W.；Leavitt，J.J.J.Am.Chem.Soc.，79，427(1957))，或通過使用試劑如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(Corrol，F.I.；Coleman，M.C.J.Med.Chem.18，318(1975))或者通過在惰性溶劑中加熱(Cohen，V.I.；Pourabass，J.Heterocycl.Chem.，14，1321(1977))。在這些情況下，在中間體29或G’-C(L’)3中，其中G’含有伯氨基或仲氨基或羥基，在與17反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物32中除去。在其中Ar和/或G’取代基可含有一個不對稱碳原子的情況下，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在其中所述取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。
流程8 通過任何常規的已知的技術，可以實現式32的G’基團向R2基團的轉化。
由式36包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程9中，其中Ar、X、G’和n如上定義；及G”為氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的羥基烷基；2-6個碳原子的巰基烷基、苯基、芐基、
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定義并且g＝2-6和k＝2-4。
通過將11與式33的胺一起在惰性溶劑如乙腈或二甲亞砜(DMSO)中加熱，接著在四氫呋喃和乙醇中經披鈀碳催化氫化，可將其轉化為式34的化合物。通過使式34的化合物與G’-C(L’)3(其中L’是氯代基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯氧基、硫代苯氧基或二甲胺，或兩個L’基團可一起形成＝S、＝NH、＝O或＝Se取代基)反應，可以將其轉化為式35的化合物，該反應的條件為酸性條件(Hagen，H；Kohler，R-D.；Fleig，H.Liebigs Ann.Chem.，1216(1980))，或堿性反應條件(Webb，R.L.等，J.Heterocycl.Chem.，24，275(1987)，McKee，R.L.；Mckee.M.K.；Bost，R.W.J.Am.Chem.Soc.，68，1904(1946)，Allen，J.A.；Deacon，B.D.Org.Synth.，30，56(1950))，或者通過使用強脫水劑如多磷酸(Hein，D.W.；Leavitt，J.J.J.Am.Chem.Soc.，79，427(1957))，或通過使用試劑如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(Corrol，F.I.；Coleman，M.C.J.Med.Chem.，18，318(1975))或者通過在惰性溶劑中加熱(Cohen，V.I.；Pourabass，J.Heterocycl.Chem.，14，1321(1977))。在有或無溶劑的情況下，將35與氯化劑如磷酰氯或草酰氯一起加熱，得到相應的8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈。使8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈與式5的親核試劑胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇試劑縮合，得到式36的7-氰基-咪唑并[4，5-g]喹啉；通過將該反應混合物與1當量的吡啶鹽酸鹽一起加熱或通過在惰性溶劑中使用堿如三烷基胺、氫化鈉，在醇溶劑中使用醇鈉或醇鉀等方法，可加速這種縮合。在這些情況下，當Ar和/或G’和/或G”取代基可含有一個不對稱碳原子時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在Ar和/或G’和/或G”取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中G”含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體33中，在與11反應前保護這些基團可能是必要的。在這些情況下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體5中，在與8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物36中除去。
流程9 通過任何常規的已知的技術，可以實現式36或式35的G’基團向R2基團的轉化以及式36或式35的G”基團向R3基團的轉化。
由式39包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程10中，其中Ar、X、G’和n如上定義。
通過將11與硫化鈉一起在二甲亞砜(DMSO)中加熱，接著在四氫呋喃和乙醇中經披鈀碳催化氫化，可將其轉化為式37的化合物。通過使37在甲酸中與4當量的咪唑一起回流，得到式38化合物。通過使37化合物與G’-C(L’)3(其中L’是氯代基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯氧基、硫代苯氧基或二甲胺，或兩個L’基團可一起形成＝S、＝NH、＝O或＝Se取代基)反應，可以將其轉化為式38化合物，該反應的條件為酸性條件(Hagen，H；Kohler，R.-D.；Fleig，H.Liebigs Ann.Chem.，1216(1980))，或堿性反應條件(Tawins，A.；Hsiu，R.K.-C.Can.J.Chem.，49，4054(1971))，或者通過使用強脫水劑如多磷酸(Hein，D.W.；Leavitt，J.J.J.Am.Chem.Soc.，79，427(1957))，或通過使用試劑如磷酰氯(Davis，C.S.J.Pharm.Sci.，51，1111(1962))或者通過在惰性溶劑中加熱(Campaigne，E.；Van Verth，J.E.J.Org.Chem.，23，1344(1958)，George，B.；Papadopoulos，E.P.J.Org.Chem.，42，2530(1977))。在有或無溶劑的情況下，將38與氯化劑如磷酰氯或草酰氯一起加熱，得到相應的7-氰基-8-氯代噻唑并[4，5-g]喹啉。使取代的7-氰基-8-氯代噻唑并[4，5-g]喹啉與式5的親核試劑胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇試劑縮合，得到式39的7-氰基噻唑并[4，5-g]喹啉；通過將該反應混合物與1當量的吡啶鹽酸鹽一起加熱或通過在惰性溶劑中使用堿如三烷基胺、氫化鈉，在醇溶劑中使用醇鈉或醇鉀等方法，可加速這種縮合。在這些情況下，當Ar和/或G’可含有一個不對稱碳原子時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在所述取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體5中，在與7-氰基-8-氯代噻唑并[4，5-g]喹啉反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物39中除去。
流程10 通過任何常規的已知的技術，可以實現式39的G’基團向R2基團的轉化。
由式44包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程11中，其中Ar、X和n如上定義。
Q1、Q2、Q3和Q4各自獨立為氫、鹵素、羥基、氨基、羥基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的鏈炔基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7(C(R6)2)g-V-，R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，其中V、R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、g、k、p和q如上定義。
在加熱或不加熱的情況下，通過使式40的取代的2-硝基芐腈與硫基乙醇酸甲酯和堿如氫氧化鉀或三乙胺在惰性溶劑如二甲亞砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)水溶液中反應，得到式41化合物。在有或無溶劑的情況下，將式41的取代的苯胺與二甲基甲酰胺縮二甲醇一起加熱，得到式42的中間體。使用堿如正丁基鋰、甲醇鈉等，使42與1-10當量的乙腈在惰性溶劑中反應，得到4-氧代-1，4-二氫[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈43，或其4-羥基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈互變異構體。在有或無溶劑的情況下，將43與氯化劑如磷酰氯或草酰氯一起加熱，得到相應的4-氯代[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈。使4-氯代[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈與式5的親核試劑胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇試劑縮合，得到式44的苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈；通過將該反應混合物與1當量的吡啶鹽酸鹽一起加熱或通過在惰性溶劑中使用堿如三烷基胺、氫化鈉，在醇溶劑中使用醇鈉或醇鉀等方法，可加速這種縮合。在這些情況下，當Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有一個不對稱碳原子時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中Q1、Q2、Q3和Q4含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體40中，在與硫基乙醇酸甲酯反應前保護這些基團可能是必要的。在這些情況下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體5中，在與4-氯代[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物44中除去。
式40的2-硝基芐腈或者是可市售獲得的，或者是本領域已知的或者可通過本領域已知的方法制備。
流程11 通過任何已知的常規技術可以實現Q1、Q2、Q3和Q4基團向R1、R2、R3和R4基團的轉化，例如當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為硝基時，通過用還原劑如鐵在乙酸中還原，可將其轉化為相應的氨基；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為氨基時，通過在惰性溶劑中加熱，用至少兩個當量的1-6個碳原子的烷基鹵進行烷基化，可以將其轉化為相應的2-12個碳原子的二烷基氨基；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為甲氧基時，通過與脫甲基劑如三溴化硼在惰性溶劑中反應或通過在有或無溶劑的情況下，與氯化吡啶鎓一起加熱，可以將其轉化為相應的羥基；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為氨基時，通過在惰性溶劑中使用堿如三乙胺或吡啶的情況下，分別與烷基磺酰氯、鏈烯基磺酰氯或鏈炔基磺酰氯反應，可以將其轉化為相應的2-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基或鏈炔基亞磺酰氨基；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的兩個為相鄰的甲氧基時，通過在惰性溶劑中使用脫甲基劑如三溴化硼或通過在有或無溶劑的情況下，與氯化吡啶鎓一起加熱，可以制備帶有相鄰的羥基的相應化合物；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為氨基時，通過用1當量的1-6個碳原子的烷基鹵進行烷基化，或者通過在質子溶劑如水或醇或其混合物中，用1-6個碳原子的醛和還原劑如氰基硼氫化鈉進行還原烷基化，可以將其(加熱或不加熱)轉化為相應的1-6個碳原子的烷基氨基；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶劑中反應(使用吡啶或三烷基胺作為堿)，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶劑中反應(使用吡啶或三烷基胺作為堿)，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的鏈烯酰基氧基；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜取代的醇(使用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯)在惰性溶劑中反應，可以將其轉化為相應的基團 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，其中V為氧，R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定義，g＝2-6和k＝2-4，或者作為一種替代方法，首先與試劑如(但不限于)溴代烷基氯或對甲苯磺酸氯代烷基酯反應，得到中間體鹵代烷氧基，接著通過與適宜取代的親核試劑反應，將其轉化為上述基團；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為HO-(CH2)q-基團時，通過在惰性溶劑中，與烷基或苯基取代的異氰酸酯，R5-N＝C＝O反應，或使用堿如吡啶，與試劑(R5)2NCOCl反應，可以將其轉化為相應的基團 其中q和R5如上定義；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羧基或2-7個碳原子的烷氧基羰基時，通過在惰性溶劑中，用適宜的還原劑如硼氫化鋰或氫化鋁鋰還原，可以將其轉化為相應的羥甲基；所述羥甲基又可通過在惰性溶劑中，與鹵化劑反應依次轉化為相應的鹵代甲基，如與三溴化磷反應，得到溴代甲基，或與五氯化磷反應得到氯代甲基。在惰性溶劑中，用吡啶或三烷基胺作為堿，用適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐可以酰化所述羥基甲基，得到本發明的具有相應的2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烯酰基氧基甲基或2-7個碳原子的鏈炔酰基氧基甲基的化合物。
當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為鹵代甲基時，通過在惰性溶劑如二氧六環或乙腈中，在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，與適宜取代的醇、胺或硫醇反應，可以將其轉化為相應的基團
R8R9-CH-M-CH2-，Het-(C(R6)2)q-W-CH2-，R7-(C(R6)2)p-M-CH2-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、p和q如上定義。
當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在有機堿如吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中，與合適取代的酰氯或混合酸酐(它由相應的羧酸制備)反應，可以將其轉化為相應的基團R5-CONH(CH2)q-， 其中R5和q如上定義；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，與光氣反應得到異氰酸酯，依次再用過量的醇R5-OH處理之，可以將其轉化為相應的基團 其中R5和q如上定義；
當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在惰性溶劑中，與烷基或苯基取代的異氰酸酯，R5-N＝C＝O反應，或者通過在堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，與光氣反應得到異氰酸酯，依次再用過量的胺(R5)2NH處理之，可以將其轉化為相應的基團 其中R5和q如上定義；當式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在惰性溶劑中，與烷基或苯基取代的異硫氰酸酯，R5-N＝C＝S反應，或者通過在堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，與1，1’-硫代羰基二咪唑反應得到異硫氰酸酯，依次再用過量的胺(R5)2NH處理之，可以將其轉化為相應的基團 其中R5和q如上定義。
如下文和流程12中所述也可以制備中間體43。
在加熱或不加熱的情況下，通過使式45的取代的2-氟代芐腈與硫基乙醇酸甲酯和堿如氫氧化鉀或三乙胺在惰性溶劑如二甲亞砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)水溶液中反應，得到式41化合物。將式41的取代的苯胺與N-甲基哌嗪一起在惰性溶劑如N-甲基吡咯烷(NMP)中加熱，得到式46的中間體。用(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯處理46得到中間體47。使式47在1∶3的聯苯/二苯基醚中回流環化，得到式43化合物，或其4-羥基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈互變異構體，采用如流程11中概述的方法，可以將其轉化為本發明的化合物。
式45的2-氟代芐腈或者是可市售獲得的，或者是本領域已知的或者可通過本領域已知的方法制備。
流程12 由式52包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程13中，其中Ar、X、Q1、Q2、Q3、Q4和n如上定義。
在加熱或不加熱的情況下，使式48的取代的2-硝基苯酚與溴代乙酸乙酯和堿如碳酸鉀在惰性溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中反應，接著用叔丁醇鉀在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中進一步處理，得到式49化合物。在有或無溶劑的情況下，將式49的取代的苯胺與二甲基甲酰胺縮二甲醇一起加熱，得到式50的中間體。使用堿如正丁基鋰、甲醇鈉等，使50與1-10當量的乙腈在惰性溶劑中反應，得到4-氧代-1，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈51，或其4-羥基[1]苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈互變異構體。在有或無溶劑的情況下，將51與氯化劑如磷酰氯或草酰氯一起加熱，得到相應的4-氯代[1]苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈。使4-氯代[1]苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈與式5的親核試劑胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇試劑縮合，得到式52的苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈；通過將該反應混合物與1當量的吡啶鹽酸鹽一起加熱或通過在惰性溶劑中使用堿如三烷基胺、氫化鈉，在醇溶劑中使用醇鈉或醇鉀等方法，可加速這種縮合。在這些情況下，當Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有一個不對稱碳原子時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中Q1、Q2、Q3和Q4含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體48中，在與溴代乙酸乙酯反應前保護這些基團可能是必要的。在這些情況下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體5中，在與4-氯代[1]苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物54中除去。
式48的2-硝基苯酚或者是可市售獲得的，或者是本領域已知的或者可通過本領域已知的方法制備。
流程13 通過任何已知的常規技術可以實現Q1、Q2、Q3和Q4基團向R1、R2、R3和R4基團的轉化，例如當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為硝基時，通過用還原劑如鐵在乙酸中還原，可將其轉化為相應的氨基；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為氨基時，通過在惰性溶劑中加熱，用至少兩個當量的1-6個碳原子的烷基鹵進行烷基化，可以將其轉化為相應的2-12個碳原子的二烷基氨基；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為甲氧基時，通過與脫甲基劑如三溴化硼在惰性溶劑中反應或通過在有或無溶劑的情況下，與氯化吡啶鎓一起加熱，可以將其轉化為相應的羥基；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為氨基時，通過在惰性溶劑中使用堿如三乙胺或吡啶的情況下，分別與烷基磺酰氯、鏈烯基磺酰氯或鏈炔基磺酰氯反應，可以將其轉化為相應的2-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基或鏈炔基亞磺酰氨基；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的兩個為相鄰的甲氧基時，通過在惰性溶劑中使用脫甲基劑如三溴化硼或通過在有或無溶劑的情況下，與氯化吡啶鎓一起加熱，可以制備帶有相鄰的羥基的相應化合物；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為氨基時，通過用1當量的1-6個碳原子的烷基鹵在惰性溶劑中加熱進行烷基化，或者通過在質子溶劑如水或醇或其混合物中，用1-6個碳原子的醛和還原劑如氰基硼氫化鈉進行還原烷基化，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的烷基氨基；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶劑中反應(使用吡啶或三烷基胺作為堿)，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶劑中反應(使用吡啶或三烷基胺作為堿)，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的鏈烯酰基氧基；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜取代的醇(使用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯)在惰性溶劑中反應，可以將其轉化為相應的基團 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)k-V-，其中V為氧，R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定義，g＝2-6和k＝2-4；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為HO-(CH2)q-基團時，通過在惰性溶劑中，與烷基或苯基取代的異氰酸酯，R5-N＝C＝O反應，或使用堿如吡啶，與試劑(R5)2NCOCl反應，可以將其轉化為相應的基團 其中q和R5如上定義；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羧基或2-7個碳原子的烷氧基羰基時，通過在惰性溶劑中，用適宜的還原劑如硼氫化鋰或氫化鋁鋰還原，可以將其轉化為相應的羥甲基；所述羥甲基又可通過在惰性溶劑中，與鹵化劑反應依次轉化為相應的鹵代甲基，如與三溴化磷反應，得到溴代甲基，或與五氯化磷反應得到氯代甲基。在惰性溶劑中，用吡啶或三烷基胺作為堿，用適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐可以酰化所述羥甲基，得到本發明的具有相應的2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烯酰基氧基甲基或2-7個碳原子的鏈炔酰基氧基甲基的化合物；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為鹵代甲基時，通過在惰性溶劑如二氧六環或乙腈中，在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，與適宜取代的醇、胺或硫醇反應，可以將其轉化為相應的基團 R8R9-CH-M-CH2-，Het-(C(R6)2)q-W-CH2-，R7-(C(R6)2)p-M-CH2-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、p和q如上定義；
當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在有機堿如吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中，與合適取代的酰氯或混合酸酐(它由相應的羧酸制備)反應，可以將其轉化為相應的基團R5-CONH(CH2)q-， 其中R5和q如上定義；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，與光氣反應得到異氰酸酯，依次再用過量的醇R5-OH處理之，可以將其轉化為相應的基團 其中R5和q如上定義；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在惰性溶劑中，與烷基或苯基取代的異氰酸酯，R5-N＝C＝O反應，或者通過在堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，與光氣反應得到異氰酸酯，依次再用過量的胺(R5)2NH處理之，可以將其轉化為相應的基團
其中R5和q如上定義；當式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在惰性溶劑中，與烷基或苯基取代的異硫氰酸酯，R5-N＝C＝S反應，或者通過在堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，與1，1’-硫代羰基二咪唑反應得到異硫氰酸酯，依次再用過量的胺(R5)2NH處理之，可以將其轉化為相應的基團 其中R5和q如上定義。
由式59包括的本發明的化合物和中間體的制備描述于下文和流程14中，其中Ar、X、Q1、Q2、O3、Q4和n如上定義。
使取代的苯甲醛(式53)與硝化劑如(但不限于)發煙硝酸反應，得到式54取代的硝基苯甲醛中間體。在加熱或不加熱的情況下，使式54取代的硝基苯甲醛中間體與氰基乙酸甲酯和堿如哌啶在醇溶劑如甲醇中進行縮合反應，得到相應的取代的2-氰基-3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯55。用還原劑如(但不限于)鐵(0)在醇溶劑中還原取代的2-氰基-3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯55，得到式56的取代的2-氨基喹啉-3-羧酸甲酯中間體。在有或無溶劑的情況下，將式56的取代的2-氨基喹啉-3-羧酸甲酯中間體與二甲基甲酰胺縮二甲醇一起加熱，得到式57的中間體。使用堿如正丁基鋰、甲醇鈉等，使57與1-10當量的乙腈在惰性溶劑中反應，得到4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈58，即其4-羥基-苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈互變異構體。在有或無溶劑的情況下，將58與氯化劑如磷酰氯或草酰氯一起加熱，得到相應的4-氯代苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈。使4-氯代苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈與式5的親核試劑胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇試劑縮合，得到式59的苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈；通過將該反應混合物與1當量的吡啶鹽酸鹽一起加熱或通過在惰性溶劑中使用堿如三烷基胺、氫化鈉，在醇溶劑中使用醇鈉或醇鉀等方法，可加速這種縮合。在這些情況下，當Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有一個不對稱碳原子時，所述中間體可作為外消旋體或作為單獨的R或S對映體使用，在這種情況下，本發明的化合物將分別為外消旋的或R和S光學活性形式。在Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有不止一個不對稱碳原子的情況下，可以存在非對映體；這些非對映體可通過本領域熟知的方法包括(但不限于)分級結晶和層析法分離。在這些情況下，在其中Q1、Q2、Q3和Q4含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體54中，在與氰基乙酸甲酯反應前保護這些基團可能是必要的。在這些情況下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體5中，在與4-氯代苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈反應前保護這些基團可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保護基團，它們可以如前所述從產物59中除去。
式53的苯甲醛或者是可市售獲得的，或者是本領域已知的或者可通過本領域已知的方法制備。
流程14 通過任何已知的常規技術可以實現Q1、Q2、Q3和Q4基團向R1、R2、R3和R4基團的轉化，例如當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為硝基時，通過用還原劑如鐵在乙酸中還原，可將其轉化為相應的氨基；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為氨基時、通過在惰性溶劑中加熱，用至少兩個當量的1-6個碳原子的烷基鹵進行烷基化，可以將其轉化為相應的2-12個碳原子的二烷基氨基；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為甲氧基時，通過與脫甲基劑如三溴化硼在惰性溶劑中反應或通過在有或無溶劑的情況下，與氯化吡啶鎓一起加熱，可以將其轉化為相應的羥基；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為氨基時，通過在惰性溶劑中，使用堿如三乙胺或吡啶的情況下，分別與烷基磺酰氯、鏈烯基磺酰氯或鏈炔基磺酰氯反應，可以將其轉化為相應的2-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基或鏈炔基亞磺酰氨基；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的兩個為相鄰的甲氧基時，通過在惰性溶劑中使用脫甲基劑如三溴化硼或通過在有或無溶劑的情況下，與氯化吡啶鎓一起加熱，可以制備帶有相鄰的羥基的相應化合物；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為氨基時，通過用1當量的1-6個碳原子的烷基鹵在惰性溶劑中加熱進行烷基化，或者通過在質子溶劑如水或醇或其混合物中，用1-6個碳原子的醛和還原劑如氰基硼氫化鈉進行還原烷基化，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的烷基氨基；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶劑中反應(使用吡啶或三烷基胺作為堿)，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶劑中反應(使用吡啶或三烷基胺作為堿)，可以將其轉化為相應的1-6個碳原子的鏈烯酰基氧基；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羥基時，通過與適宜取代的醇(使用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯)在惰性溶劑中反應，可以將其轉化為相應的基團 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，其中V為氧，R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定義，g＝2-6和k＝2-4；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為HO-(CH2)q-基團時，通過在惰性溶劑中，與烷基或苯基取代的異氰酸酯，R5-N＝C＝O反應，或使用堿如吡啶，與試劑(R5)2NCOCl反應，可以將其轉化為相應的基團 其中q和R5如上定義。
當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為羧基或2-7個碳原子的烷氧基羰基時，通過在惰性溶劑中，用適宜的還原劑如硼氫化鋰或氫化鋁鋰還原，可以將其轉化為相應的羥甲基；所述羥甲基又可通過在惰性溶劑中，與鹵化劑反應依次轉化為相應的鹵代甲基，如與三溴化磷反應，得到溴代甲基，或與五氯化磷反應得到氯代甲基。在惰性溶劑中，用吡啶或三烷基胺作為堿，用適宜的酰氯、酸酐或混合酸酐可以酰化所述羥甲基，得到本發明的具有相應的2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烯酰基氧基甲基或2-7個碳原子的鏈炔酰基氧基甲基的化合物；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為鹵代甲基時，通過在惰性溶劑如二氧六環或乙腈中，在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下與適宜取代的醇、胺或硫醇反應，可以將其轉化為相應的基團 R8R9-CH-M-CH2-，Het-(C(R6)2)q-W-CH2-，R-(C(R6)2)p-M-CH2-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、p和q如上定義；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在有機堿如吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中，與合適取代的酰氯或混合酸酐(它由相應的羧酸制備)反應，可以將其轉化為相應的基團R5-CONH(CH2)q-， 其中R5和q如上定義；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，與光氣反應得到異氰酸酯，依次再用過量的醇R5-OH處理之，可以將其轉化為相應的基團 其中R5和q如上定義；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在惰性溶劑中，與烷基或苯基取代的異氰酸酯，R5-N＝C＝O反應，或者通過在堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，與光氣反應得到異氰酸酯，依次再用過量的胺(R5)2NH處理之，可以將其轉化為相應的基團 其中R5和q如上定義；當式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一個或更多個為H2N(CH2)q-基團時，通過在惰性溶劑中，與烷基或苯基取代的異硫氰酸酯，R5-N＝C＝S反應，或者通過在堿如吡啶的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，與1，1’-硫代羰基二咪唑反應得到異硫氰酸酯，依次再用過量的胺(R5)2NH處理之，可以將其轉化為相應的基團 其中R5和q如上定義。
在幾個標準藥理學試驗方法中評價本發明的化合物，這些方法顯示，本發明的化合物具有作為蛋白激酶的抑制劑的顯著活性并且為抗增生藥。在能夠由蛋白激酶抑制劑治療或抑制的疾病狀態中包括其中病因學至少部分由來自蛋白激酶的信號途徑上游的缺損引起的那些疾病(結腸癌)；其中病因學至少部分由蛋白激酶的過度表達引起的那些疾病(如肺癌和結腸息肉)；以及其中病因學至少部分由蛋白激酶失調引起的那些疾病(基因總是表達(turn on)；成膠質細胞瘤)。
根據標準藥理學試驗方法所示的活性，因而本發明的化合物用作抗腫瘤藥。特別是，這些化合物用于治療、抑制諸如乳腺癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和皮膚癌的腫瘤的生長或者消除這些腫瘤。
除了具有抗腫瘤特性外，本發明的化合物用于治療或抑制各種蛋白酪氨酸激酶-有關的疾病，包括多囊性腎病、結腸息肉、再狹窄、動脈粥樣硬化、血管纖維瘤、血管瘤、糖尿病、急性和慢性腎病、卡波西肉瘤、與黃斑變性有關的新血管生成、類風濕性關節炎、骨關節炎、移植排斥反應、牛皮癬、紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、腎小球性腎炎、呼吸道和皮膚過敏、自身免疫性脫發、自身免疫性甲狀腺功能亢進、多發性硬化癥、特應性皮炎和全身性硬化癥；并用作抗菌劑和抗病毒劑。
如本發明所使用的，提供有效量的化合物的術語意指直接給予這樣的化合物，或給予前藥、衍生物或類似物，它們將在體內形成有效量的所述化合物。
所用的試驗方法和獲得的結果如下所示。
采用重組酶對上皮生長因子受體激酶(EGF-R激酶)的抑制以標準的藥理學試驗方法，評價代表性的試驗化合物，以測定它們抑制酶上皮生長因子受體激酶催化的肽底物的酪氨酸殘基的磷酸化的能力。所述肽底物(RR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。該測定所用的酶為His-標記的EGFR的細胞質域。構建含有編碼前接Met-Ala-(His)6的氨基酸645-1186的EGFRcDNA的重組桿狀病毒(vHcEGFR52)。在100mm平板上，以10pfu/細胞的感染復數感染Sf9細胞，感染48小時后收獲細胞。用1％TritonX-100制備細胞質提取物并上樣于Ni-NTA柱上。用20mM咪唑洗柱后，用250mM咪唑(在50mM Na2HPO4，pH8.0，300mM NaCl中)洗脫HcEGFR。將收集的流分對10mM HEPES，pH7.0，50mM NaCl，10％甘油，1μg/ml抗蛋白酶和亮抑蛋白酶肽以及0.1mM Pefabloc SC進行透析。在干冰/甲醇中冷凍蛋白并于-70℃貯存。
將試驗化合物制備成在100％二甲亞砜(DMSO)中的10mg/ml儲備液。在試驗前，用100％DMSO將儲備液稀釋至500μM，然后用HEPES緩沖液(30mM HEPES pH7.4)系列稀釋至所需濃度。
為了酶反應，將10μl各抑制劑(以不同的濃度)加入到96-孔板的各孔中。向其中加入3μl酶(在10mM HEPES，pH7.4中的1∶10稀釋液，終濃度1∶120)。使其放置于冰上10分鐘，接著加入5μl肽(80μM終濃度)、含50mM HEPES(pH7.4)的10μl 4X緩沖液、200mMNa3VO4、40mM MnCl2、80μM ATP、0.25μl33P-ATP(＞2500Ci/mmol；Amersham)和12μl水。于室溫下進行該反應90分鐘，接著將所有體積的反應物點樣到預切割的P81濾紙上。用0.5％磷酸洗滌濾盤兩次，采用液體閃爍計數器測定放射活性。
本發明的代表性化合物的抑制數據示于下表1中。IC50為減少磷酸化底物的總量50％所需的試驗化合物的濃度。至少測定三種不同濃度的試驗化合物的％抑制率，從劑量反應曲線評估IC50值。％抑制率用下式計算％抑制率＝100-[CPM(藥物)/CPM(對照品)]×100其中CPM(藥物)用每分鐘的計數單位表示并為表示在試驗化合物的存在下，于室溫下90分鐘后，如液體閃爍計數測定的酶促結合到RR-SRC肽底物的放射標記ATP(γ-33P)的量的數目。CPM(對照品)用每分鐘的計數單位表示并為表示在試驗化合物的存在下，于室溫下90分鐘后，如液體閃爍計數測定的酶促結合到RR-SRC肽底物的放射標記ATP(γ-33P)的量的數目。CPM值相對于在無酶促反應時由ATP產生的背景計數進行了校正。
表1EGF-R激酶(重組酶)的抑制
(a)兩次試驗的平均值。
含有激酶插入域的受體(KDRVEGF受體的催化域)的抑制在抑制劑化合物的存在或不存在下，將KDR蛋白與待磷酸化的底物肽(谷氨酸和酪氨酸的共聚物，E∶Y∷4∶1)及其它的輔因子如Mg++和釩酸鈉(一種蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑)在適宜的緩沖液中混合，以維持pH(7.2)。然后加入ATP和放射活性示蹤物(P32-或P33-標記的ATP)以啟動磷酸化。孵育后，對與試驗方法混合物的酸-不溶的部分有關的放射活性磷酸鹽作為對底物磷酸化的反映進行定量。使用放射活性格式板鑒定KDR酪氨酸激酶活性的抑制劑，其中IC50為抑制底物磷酸化達50％的藥物濃度。本發明的代表性化合物所獲得的結果列于表2中。
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)試驗方法為評價MAP(促分裂原活化蛋白)激酶的抑制劑，使用了兩種成分并行的標準藥理學試驗方法，這種標準方法在假定的抑制劑的存在和不存在下，測定在底物中適宜的序列中絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化作用。首先使用重組人MEK1(MAPKK)激活重組人ERK2(MAPK)，在ATP、Mg+2和放射標記的33P ATP的存在下，將激活的MAPK(ERK)與底物(髓鞘堿性蛋白肽(MBPP)或Myc肽)一起孵育。在洗過的P81磷酸纖維素濾器(紙濾器或嵌入微量滴定板中)捕獲磷酸化的肽，并經液體閃爍法計數。
用于該測定法中的肽底物為MBPP、肽底物(APRTPGGRR)或合成的Myc底物，(KKFELLPTPPLSPSRR·5TFA)。所用的重組酶按照人ERK2和人MEK1的GST融合蛋白制備。將抑制劑樣品制備為在10％DMSO中的10X儲備液，采用適宜的等分液，以提供10μg/ml的單點篩選劑量或對于劑量反應曲線的100-0.0001μM終濃度。最終的DMSO濃度少于或等于1％。
如下在50mM Tris激酶緩沖液(pH7.4)中，以50μl的反應體積進行該反應。將適宜體積的激酶緩沖液和抑制劑樣品加入試管中。提供適當稀釋的酶，使每管得到2-5μg重組MAPK(Erk)。于0℃將抑制劑與MAPK(Erk)孵育30分鐘。加入重組Mek(MAPKK)(0.5-2.5μg)或完全激活的Mek(0.05-0.1單位)以便激活Erk并于30℃孵育30分鐘。然后，加入底物和γ33P ATP，得到終濃度0.5-1mM的MBPP或250-500μM Myc；0.2-0.5μCiγP33 ATP/試管；50μM終濃度的ATP。于30℃將樣品孵育30分鐘，通過加入25μl冰冷的10％三氯乙酸(TCA)終止該反應。在冰上冷卻樣品30分鐘后，將20μl樣品轉移至P81磷酸纖維素濾器中。用大量的1％乙酸洗滌濾紙兩次，然后用水洗滌兩次。短暫地風干濾器，然后加入液體閃爍劑，在設置用于讀取33P同位素的合適的閃爍計數器上對樣品計數。樣品包括陽性對照(激活的酶加底物)；無酶的對照品；無底物的對照品；具有不同濃度的假定抑制劑的樣品以及具有參比抑制劑的樣品(其它活性化合物或非特異性抑制劑如星形孢菌素或K252 B)。
獲得為cpm的原始數據。對平行樣品進行平均并相對于背景計數進行校正。對平均cpm數據分組列表，如(校正的cpm對照-校正的cpm樣品/對照品)×100＝％抑制率)計算試驗化合物的％抑制率。如果測定抑制劑的幾種濃度，用圖解法確定IC50值(產生50％抑制的濃度)。本發明的代表性化合物獲得的結果列于表2中。
Src激酶試驗方法在Elisa格式板上分析p60c-src(購自Upstate Biotechnologies的部分純化制劑)酪氨酸激酶活性的抑制劑。采用Boehringer Mannheim酪氨酸激酶測定試劑盒(類別號1-534505)與含Tyr15的cdc2底物肽用于該測定法。使用HRP-綴合的抗-磷酸酪氨酸，以通過顏色反應檢測磷酸化的肽。采用制造商推薦的條件。
反應條件在測定的時間點將新鮮配制的每種化合物的5微升等分液以在10mM HEPES pH7.5，10％DMSO中的溶液加入反應孔中。將35微升含Src、緩沖液和肽/牛血清白蛋白混合物的反應混合物加入到化合物的孔中并于30℃孵育10分鐘(反應緩沖液50mM TrisHCl pH7.5，10mM MgCl2、0.1mM EGTA、0.5mM Na3VO4)。通過加入10微升ATP啟動該反應，于30℃孵育1小時，通過加入20微升0.5M EDTA終止該反應。然后將含有磷酸化肽的反應混合物轉移至鏈霉抗生物素-包被的微量滴定板(試劑盒中備有)中并使之結合20分鐘。傾出未結合的肽和反應混合物，用PBS洗滌該板6次。將試劑盒中供給的辣根過氧化物酶綴合的磷酸酪氨酸抗體與該板一起孵育1小時，然后傾出。用PBS再洗滌該板6次。加入底物(試劑盒中備有)，測量405nm處的吸光度。
如下式計算，測定為％抑制率的活性(1-Abs/Abs(max))×100＝％抑制率。
其中使用多個濃度的試驗試劑，可測定IC50(產生50％抑制的濃度)。
本發明的代表性化合物所獲得的結果列于表2中。
表2含受體(KDR)、促分裂原活化蛋白激酶(Mek-Erk)和p60c-src(Src)的激酶插入域的抑制
而且沒有得到鐵磁性。表一為自1988年來所發展出的典型塊狀非晶合金系統及其發表的年份[2]，其非晶合金系統可分為非鐵合金系統與鐵基合金系統，由表中可發現鐵基塊狀非晶合金系統在近五年內急遽發展。而其中1996年開發的Pd40Cu30Ni10P20合金[15]具有最大的玻璃形成能力及最低的臨界冷卻速率，僅需10-1K/s，最厚可形成厚度達100mm的非晶合金。
表一 塊狀非晶合金的發展及其年代
由于一系列具有高過冷度、強非晶形成能力(GFA)的非晶合金問世，使得傳統的緩冷凝固工藝也能用來生產塊狀非晶合金，它消除了急冷快速凝固工藝對非晶合金形狀及尺寸的限制(薄帶、細粉或細線)，可以將非晶合金制成各種復雜的形狀，拓展了非晶合金應用的領域與價值。
由于成分和非晶態無序結構的特點，致使非晶態金屬與合金具有許多CMV啟動子控制的v-Src/Hu c-Src融合基因(其中人c-Src的催化域被插入以代替v-Src基因中的v-Src催化域)的質粒穩定轉化的Rat2成纖維細胞，以測定src依賴性懸浮生長。在第一天用10000個細胞/孔接種超低簇培養板(Costar #3474)。第二天以2-倍系列稀釋度加入10微摩爾至0.009微摩爾的化合物，在第五天加入MTS試劑(Promega)(100微升MTS/培養基混合物+100微升含細胞的培養基)并于490nm測定吸光度。如下分析結果，如下得到對增殖(微摩爾單位)的IC50％抑制率＝(樣品490nm處的吸光度-空白)/(無化合物對照的490nm處的吸光度-空白)×100％。這些數據示于下表3中。
表3癌細胞生長的抑制
(a)5次試驗的平均值(b)2次試驗的平均值(c)3次試驗的平均值(d)4次試驗的平均值通過測定細胞數表示的癌細胞生長的抑制將人腫瘤細胞系平板接種于96-孔板(250μl/孔，1-6×104個細胞/ml)中的含有5％FBS(胎牛血清)的RPMI 1640培養基中。平板接種24小時后，加入不同濃度的試驗化合物。與試驗化合物接觸48小時后，用三氯乙酸固定細胞，用Sulforhodamine B染色。用三氯乙酸洗后，將結合的染料溶解于10mM Tris base中，用平板讀數儀測定光密度。在該測定條件下，光密度與孔中的細胞數成正比。從生長抑制曲線確定IC50(引起細胞生長50％抑制的濃度)。Philip Skehan等(J.Natl.Canc.Inst.，82，1107-1112(1990))詳細描述了該試驗方法。這些數據示于下表4中。有關這些試驗方法所用的一些細胞系的信息可從American Type Tissue CollectionCell Lines and Hybridomas，1994Reference Guide，第8版中獲得。
表4通過測定細胞數表示的癌細胞生長的抑制(IC50μg/ml)
(a)3次試驗的平均值Raf1激酶級聯測定方法將Raf-1(c-Raf)用于磷酸化并激活鈍化的GST-MEK1，然后它可以磷酸化并激活鈍化的p42 GST-MAPK，隨后通過來自Sigma(目錄號77439219041)試劑的磷酸基(phospho)特異性抗體含全長6his-標記的重組人c-Raf.(比活約200U/ml)的Sf9昆蟲細胞溶胞產物對其測定TEY序列(aa’s 202-204)的磷酸化作用。人非-活性Mek-1-GST和人GST-MAP激酶(在大腸桿菌(E.Coli)中產生的重組蛋白)。
儲備液Raf測定1.測定稀釋緩沖液(ADB)20mM MOPS，pH7.2，25mM β-甘油磷酸酯，5mM EGTA，1mM原釩酸鈉，1mM二硫蘇糖醇。
2.鎂/ATP合劑在ADB中的500μM非標記(cold)的ATP和75mM氯化鎂。
4.活性激酶人活性c-Raf以每個測定點0.4U使用。
5.非-活性GST-MEK1以每個測定點0.1μg使用。
6.非-活性GST-p42MAP激酶以每個測定點1.0μg使用。
儲備液ELISA1.TBST-Tris(50mM，pH7.5)、氯化鈉(150mM)、Tween-20(0.05％)2.Superblock(Pierce)3.抗-GST抗體(Pharmacia)4.抗-磷酸基MAPK(Sigma)5.抗-小鼠抗體/銪綴合物(Wallac)測定方法第一步GST-MEK和GST-MAPK的c-Raf依賴性激活1.每測定(即96孔板的每孔)加入20ml ADB。
2.加入10ml在ADB中的0.5mM非標記的ATP和75mM氯化鎂。
3.加入2ml c-Raf(0.4U/測定)連同1.6ml非-活性的MEK1(0.4mg/測定)。
4.加入4ml非-活性GST-p42 MAP激酶(1.0mg/測定)。
5.于30℃在振搖培養箱中孵育60分鐘。
6.將該混合物轉移至抗-GST抗體包被的96孔板(用a-GST包被的(o/n)Nunc Immunosorb板，然后用Pierce Superblock封閉)。
7.于30℃在振搖培養箱中孵育60分鐘。
用TBST洗3次，加入抗-磷酸基MAPK(Sigma)(1∶3000)。
6.于30℃在振搖培養箱中孵育60分鐘。
7.用TBST洗3次，加入抗-鼠抗體/銪綴合物(Wallac)(1∶500)。
8.于30℃在振搖培養箱中孵育60分鐘。
9.用TBST洗3次，在Wallac Victor型平板讀數儀中讀出該板。
10.用Excel對收集的數據進行單點分析和IC50測定。
單點測定-于10mg/ml的％抑制率(％抑制率＝1-化合物處理的樣品/未處理的對照品)。IC50測定-在經單點測定具有＞80％抑制率的化合物上進行。Raf-1測定通常以10μM-1nM的化合物濃度(以半數對數稀釋度)進行。(對每種化合物濃度測定％抑制率)。對本發明的代表性化合物所獲得的結果列于表2中。
對Raf激酶抑制劑的基于細胞的篩選材料細胞系人腺癌細胞系LoVo(已知它的生長受低nm濃度的Ras的對照標準抑制劑的抑制)和人腺癌細胞系CaCo-2(已知它的生長對相同的對照化合物是有抗性的)。
細胞培養基補充L-谷氨酰胺和青霉素/鏈霉素的含10％胎牛血清的RPMI 1640。
化合物通常作為在100％DMSO中的10mM儲備液供給。
生理鹽水150mM氯化鈉三氯乙酸(TCA)50％(w/v)在水中Sulforhodamine B(SRB)0.4％(w/v)在1％乙酸中Tris Base10mM在水中方法將細胞平板接種于96孔板中，對于細胞系LoVo為2000個細胞/孔，而對于細胞系CaCo-2為1500個細胞/孔。將細胞平板接種于培養基(200μl)中并使之于37℃粘附過夜。平板接種24小時后，以0.5μl的體積直接加入化合物。對定性篩選(以25μM篩選的化合物)而言，將化合物直接加入細胞中。對定量篩選而言，先將化合物在DMSO中稀釋，以產生1、5、10和25M濃度的化合物或對照標準品。最好是在同一96孔板上進行稀釋，以便可用設定在0.5μl的多通道微量移液管加入化合物。然后將細胞孵育4天，此后，使用12孔歧管除去培養基，先將該板傾斜45度角，然后以垂直的方向插入歧管，以避免歧管的管尖攪亂板底部的細胞。然后用8孔多通道移液管將200μl生理鹽水加入到每孔中，接著小心加入50μl 50％TCA。然后于4℃孵育該板2小時，此后，采用如上相同的技術除去上清液，用200μl水洗滌該板兩次。再將該板風干，小心加入50μl SRB儲備液，以使每孔的完整底部被覆蓋。這可再次使用8孔多通道移液管進行。于室溫下，將SRB與固定的細胞一起孵育15分鐘，此后，如上所述，用歧管除去SRB，用1％乙酸洗滌該板兩次，每次每孔350μl。然后風干該板，此后通過加入200μl Tris base使結合的SRB從蛋白中釋放出來。通過將該板置于旋轉器中15-30分鐘，以有助于SRB的再增溶。用微量滴定板讀數儀于550或562nm測定每孔的吸光度。
每種化合物或其稀釋液按一式三份進行。通過數據的目測鑒定異常值。每板應該有“0”對照孔(只有溶媒)。
定性篩選為計算化合物于25μM下的％抑制率，可采用下面的公式1-(25μM化合物的試驗吸光度/“0”對照品吸光度)×100＝25μM下的％抑制率。在定量測定中使用在25μM具有＞50％抑制率的化合物。定量測定通過繪制化合物濃度對在該濃度下計算的平均吸光度來建立標準曲線。繪制曲線，曲線通過在“0”對照孔所觀察的50％吸光度的標記下的濃度為對該化合物計算的IC50。對于給定化合物的多個記錄值表明它是經多次測定的。對本發明的代表性化合物所獲得的結果列于表5中。
表5
(a)2次試驗的平均值(b)3次試驗的平均值(c)5次試驗的平均值在表1、2、3、4和5中所示的結果證實本發明的化合物是有效的蛋白激酶抑制劑，并具有如上所述的用途。
本發明的化合物可以以純的形式配制或者可以與一種或更多種藥學上可接受的載體(例如溶劑、稀釋劑等)混合用于給藥。并且可以以這樣的形式如片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒，或例如含有約0.05-5％懸浮劑的懸浮液、含有例如約10-50％的糖的糖漿劑，以及含有例如約20-50％乙醇的酏劑等口服給予，或者以無菌注射液或在等滲介質中含有約0.05-5％懸浮劑的懸浮液的形式胃腸外給予。這樣的藥用制劑可以含有，例如，約0.05最高可達約90％活性成分和更常見在約5％-60％重量之間，以及與之混合的載體。
所用活性成分的有效劑量可根據所用的具體化合物、給藥方式和所治療疾病的嚴重程度而變化。然而，一般來說，當以約0.5-1000mg/kg動物體重的日劑量給予本發明的化合物時，可獲得滿意的效果，所述日劑量任選以每日2-4次的分劑量給予，或以緩釋形式給予。對于大多數大的哺乳動物來說，總的日劑量為約1-1000mg，優選約2-500mg。適合于內用的劑型含有約0.5-1000mg與固體或液體的藥學上可接受的載體緊密混合的活性化合物。可以調節劑量方案，以提供最佳治療反應。例如，可以每日給予幾個分劑量或者根據緊急治療情況下所指示的，可以按比例減少劑量。
本發明的化合物可以口服以及通過靜脈內、肌內或皮下途徑給予。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非-離子表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，只要它們對活性成分的性質和給藥所需的具體形式是適宜的。在藥用組合物的制備中常規使用的輔助劑可以有利地包括，如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從易于制備和給藥的觀點來看，優選的藥用組合物為固體組合物，尤其是片劑和固體-填充的膠囊劑或液體填充的膠囊劑。優選口服給予該化合物。
在一些情況下，以氣溶膠的形式直接向氣管給予該化合物可能是理想的。
本發明的化合物也可以經胃腸外或腹膜內給予。這些活性化合物作為游離堿或藥學上可接受的鹽的溶液或懸浮液可以以適合與表面活性劑如羥基-丙基纖維素混合的水中制備。分散液也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備。在貯存和使用的普通條件下，這些制劑含有防止微生物生長的防腐劑。
適用于注射用途的藥物形式包括無菌水溶液或分散液以及臨時配制成無菌注射液或分散液的無菌粉末。在所有的情況下，該形式必須是無菌的且必須為可流動的液體，以便于注射。該形式在生產和貯存的條件下必須是穩定的且必須能防止微生物如細菌和真菌的污染作用。所述載體可以是溶劑或包括例如，水、乙醇、多元醇(甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油的分散介質。
為治療癌癥，本發明的化合物可以與其它抗腫瘤藥聯合給予或與放射療法聯合使用。這些其它的藥物或放射治療可以與本發明的化合物同時或在不同的時間給予。這些聯合療法可以協同作用并產生改善的效果。例如，本發明的化合物可以與有絲分裂抑制劑如紫杉醇或長春堿、烷化劑如順鉑或環磷酰胺、抗代謝劑如5-氟尿嘧啶或羥基脲、DNA嵌入劑如多柔比星或博來霉素、拓撲異構酶抑制劑如依托泊苷或喜樹堿、抗血管生成劑如制管張素，以及抗雌激素藥如他莫昔芬聯合使用。
本發明的代表性實施例化合物的制備如下所述。
實施例14-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈將5.6g(30mmol)3-氨基-2-萘甲酸在30ml N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇中的懸浮液回流6小時。除去溶劑得到7.06g(86.4％)3-{[(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-2-萘甲酸甲酯，為深色油狀殘留物。于-78℃，向20.8ml(52mmol)正丁基鋰(2.5M在己烷中)在18ml四氫呋喃(THF)中的溶液中滴加5.97ml(114mmol)乙腈在100ml THF中的溶液。加入完畢后，攪拌該懸浮液15分鐘。向其中滴加在50ml THF中的7.02g(26mmol)3-{[(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-2-萘甲酸酯。于-78℃，攪拌生成的反應混合物1小時。然后滴加入7.8g(130mmol)乙酸。使該反應混合物溫熱至室溫，用水稀釋。過濾收集沉淀，用水和乙酸乙酯洗滌。真空干燥后，得到3.80g(67％)為黃色固體的產物，mp＞260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(t，J＝6.8，1H)；7.68(t，J＝6.8，1H)；8.09(d，J＝8.2，1H)；8.14(s，1H)；8.23(d，1H)；8.80(s，1H)；8.85(s，1H)；12.85(bs，1H)。MS(ES，陽離子方式)C14H8N2O的m/z計算值220.23，221.2(M+H)+。
C14H8N2O·0.15H2O的分析計算值C 75.42；H 3.75；N 12.56實測值C 75.38；H 3.68；N 12.52。
實施例24-氯代苯并[g]喹啉-3-腈將在35ml磷酰氯和22滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的3.5g(16mmol)4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈的反應混合物于100-110℃加熱5小時。冷卻后，將該混合物真空濃縮至干，得到深色殘留物。使殘留物分配于二氯甲烷和冰冷卻的飽和碳酸鈉水溶液之間。用冰冷卻的鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥。使該有機溶液通過一硅膠短柱，用另外的二氯甲烷進一步洗脫。除去溶劑，得到1.89g(49.5％)為亮黃色固體的產物，mp 253-255℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(m，2H)；8.33(d，J＝9.3，1H)；8.39(d，J＝9.5，1H)；8.91(s，1H)；9.08(s，1H)；9.18(s，1H)。MS(ES，陽離子方式)C14H7ClN2的m/z計算值238.68，實測值239.2(M+H)+。
C14H7ClN2的分析計算值C 70.45；H 2.96；N 11.74實測值C 70.16；H 3.04；N 11.55。
實施例34-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈將141.8mg(0.59mmol)4-氯代苯并[g]喹啉-3-腈、111.1mg(0.60mmol)4-苯氧基苯胺和57.8mg(0.50mmol)吡啶鹽酸鹽在8ml 2-乙氧基乙醇中的反應混合物于110-120℃加熱1小時。冷卻后，用水稀釋該混合物，通過加入125.0mg(1.18mmol)碳酸鈉使呈堿性。過濾收集沉淀，用水洗滌。真空干燥得到粗產物。該粗產物經層析純化，用二氯甲烷/甲醇的100∶0-86∶14的梯度液洗脫，得到167.8mg(73.4％)為黃色固體的純產物，mp 250-251℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(s，1H)；7.08(s，1H)；7.14(m，3H)，7.43(m，4H)；7.66(m，2H)，8.11(d，J＝8.1，1H)；8.19(d，J＝7.8，1H)；8.55(d，2H)；9.24(s，1H)；10.22(bs，1H)。MS(ES，陽離子方式)C26H17N3O的m/z計算值387.44，實測值388.2(M+H)+。
C26H17N3O·0.2H2O的分析計算值C 79.86；H 4.48；N 10.74實測值C 79.87；H 4.44；N 10.70。
實施例44-(3-氯-4-氟代苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈按照實施例3的方法，將141.8mg(0.60mmol)4-氯代苯并[g]喹啉-3-腈、87.3mg(0.60mmol)3-氯-4-氟代苯胺和57.8mg(0.50mmol)吡啶鹽酸鹽在8.0ml 2-乙氧基乙醇中的反應混合物于110-120℃加熱1小時，得到162.5mg(77.9％)產物，為亮黃色固體，mp 257-259℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.51(m，2H)；7.67(m，2H)；8.13(d，J＝8.1，1H)；8.20(d，J＝8.1，1H)；8.61(s，2H)；9.19(s，1H)；10.24(s，1H)；12.25(bs，1H)。MS(ES，陽離子方式)C20H11ClFN3的m/z計算值347.78，實測值348.3(M+H)+。
C20H11ClFN3·0.2H2O的分析計算值C 68.36；H 3.27；N 11.96實測值C 68.60；H 3.29；N 11.70。
實施例54-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈根據實施例3的方法，將141.8mg(0.60mmol)4-氯代苯并[g]喹啉-3-腈、102.9mg(0.60mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺(可通過在WO85/01939中公開的方法制備，該文獻通過引用結合到本文中)和57.8mg(0.50mmol)吡啶鹽酸鹽在8.0ml 2-乙氧基乙醇中的反應混合物于130-135℃加熱1.5小時，得到粗產物。粗產物經制備性TLC(展開劑95∶5二氯甲烷/甲醇)純化，得到159.3mg(72.2％)純產物，為黃色固體，mp195-197℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)；3.82(s，3H)；7.22(s，1H)；7.46(s，1H)；7.67(m，2H)；8.12(d，J＝8.1，1H)；8.19(d，J＝8.1，1H)；8.54(d，J＝14.7，2H)；9.29(s，1H)；10.11(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C22H16ClN3O的m/z計算值373.84，實測值374.3(M+H)+。
C22H16ClN3O·0.55H2O的分析計算值C 68.86；H 4.49；N 10.95實測值C 68.70；H 4.64；N 10.41。
實施例66，7-二甲氧基-3-(甲氧基羰基)-2-萘甲酸于室溫下，向20ml甲醇中加入在礦物油中的200mg(5.0mmol)的60％氫化鈉。攪拌該溶液5分鐘，然后加入到516mg(2.0mmol)的6，7-二甲氧基-2，3-萘二羧酸酐(McOmie，John F.W.；Perry，David H.Synthesis(1973)，第7期，416-417)在30ml甲醇中的懸浮液中。于室溫下攪拌該混合物10分鐘并濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和碳酸鈉溶液中。分離水層，用濃鹽酸中和至pH1。用乙酸乙酯提取該產物，經硫酸鎂干燥并真空濃縮。用乙酸乙酯洗滌如此獲得的臘樣固體，得到406mg(70％)產物，為灰白色固體，mp 181-183℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.10(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，7.51(s，1H)，3.91(s，6H)，3.81(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C15H14O6的m/z計算值290.3，實測值291.3(M+H)+。
C15H14O6·0.1H2O的分析計算值C 61.12；H 4.96實測值C 61.03；H 4.99。
實施例73-氨基-6，7-二甲氧基-2-萘-2-羧酸甲酯將290mg(1.0mmol)的6，7-二甲氧基-3-(甲氧基羰基)-2-萘甲酸、1.0g二苯基磷酰基疊氮化物和1ml三乙胺在10ml甲苯中的混合物回流15分鐘，再于80℃將其滴加到80ml丙酮和10ml水的混合液中。將該混合物于80℃加熱1小時并濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液中。經硫酸鎂干燥有機層并濃縮。殘留物經硅膠層析，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到105mg(40％)黃色固體，mp 125-127℃。
1H NMR(DMSO)δ8.25(s，1H)，7.19(s，1H)，6.91(s，2H)，6.25(brs，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C14H15NO4的m/z計算值261.3，實測值262.3(M+H)+。
C14H15NO4的分析計算值C 64.36；H 5.79；N 5.36實測值C 64.08；H 5.64；N 5.39。
實施例83-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-6，7-二甲氧基-萘-2-羧酸甲酯將1.95g(7.46mmol)的3-氨基-6，7-二甲氧基-2-萘-2-羧酸甲酯在40ml N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇中的懸浮液回流1.5小時。除去溶劑，得到一種固體殘留物，用乙醚和乙酸乙酯洗滌之，得到1.99g(83.8％)產物，為灰白色固體，mp 180-182℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.00(bs，6H)，3.77(s，3H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，7.12(s，1H)，7.17(s，1H)，7.29(s，1H)，7.65(s，1H)，7.93(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C17H20N2O4的m/z計算值316.36，實測值317.1(M+H)+。
C17H20N2O4的分析計算值C 64.54；H 6.37；N 8.86實測值C 64.37；H 6.31；N 8.74。
實施例97，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈于-78℃，向2.6ml(6.3mmol)正丁基鋰(2.5M在己烷中)在2.0mlTHF中的溶液中滴加0.36ml(6.9mmol)乙腈在6ml THF中的溶液。加入完畢后，攪拌該懸浮液15分鐘。向其中滴加在15ml THF中的496.7mg(1.57mmol)3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-6，7-二甲氧基-萘-2-羧酸甲酯。于-78℃攪拌得到的反應混合物1.5小時。然后滴加942.8mg(15.7mmol)乙酸。將該反應化合物溫熱至室溫，用水稀釋。過濾收集沉淀，用水和甲醇洗滌。真空干燥后，得到406.0mg(92.3％)產物，為淡棕色固體，mp＞265℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，3.95(s，3H)，7.45(s，1H)，7.59(s，1H)，7.94(s，1H)，8.62(s，1H)，8.70(s，1H)，12.75(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C16H12N2O3的m/z計算值280.28，實測值279.3(M+H)+。
C16H12N2O3·0.75H2O的分析計算值C 65.41；H 4.63；N 9.53實測值C 65.29；H 4.43；N 9.40。
實施例104-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈將356.2mg(1.3mmol)7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈在5ml磷酰氯和4滴DMF中的混合物于100-110℃加熱4.5小時。冷卻后，將該混合物真空濃縮至干，得到深色殘留物。使殘留物分配于二氯甲烷和冰冷卻的飽和碳酸鈉水溶液之間。用冷的鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥。使有機溶液通過一硅膠短柱，先用另外的二氯甲烷洗脫，然后用99∶1二氯甲烷/乙酸乙酯溶液洗脫。除去溶劑，得到187.0mg(49.4％)產物，為淡黃色固體，mp＞265℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.99(s，3H)，4.00(s，3H)，7.65(s，1H)，7.74(s，1H)，8.63(s，1H)，8.80(s，1H)，9.06(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C16H11ClN2O2的m/z計算值298.73，實測值299.2(M+H)+。
C16H11ClN2O2·0.5H2O的分析計算值C 62.44；H 3.93；N 9.10實測值C 62.41；H 3.81；N 8.91。
實施例117，8-二甲氧基-4-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈將75.5mg(0.25mmol)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、56.2mg(0.30mmol)4-苯氧基苯胺和28.9mg(0.25mmol)吡啶鹽酸鹽在5ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于120-125℃加熱2小時。冷卻后，用水稀釋該混合物，通過加入53.0mg(0.5mmol)碳酸鈉中和。過濾收集沉淀，用水、乙醚和甲醇洗滌。真空干燥得到83.2mg(63.5％)產物，為黃色固體，mp＞265℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(s，3H)；4.02(s，3H)；7.07-7.20(m，5H)；7，36(s，1H)；7.42(dd，J＝8.34，J＝11.13，2H)；7.53(s，1H)；7.56(s，1H)；7.65(s，1H)；8.37(s，1H)；9.01(s，1H)；9.27(s，1H)；11.50(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C28H21N3O3的m/z計算值447.49，實測值448.3(M+H)+。
C28H21N3O3·2HCl的分析計算值C 64.62；H 4.46；N 8.07實測值C 64.55；H 4.75；N 7.95。
實施例124-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈按照實施例11的方法，將75.8mg(0.25mmol)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、51.5mg(0.30mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺和28.9mg(0.25mmol)吡啶鹽酸鹽在5.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于120-130℃加熱2小時，得到粗產物。粗產物經制備性TLC(展開劑95∶5二氯甲烷/甲醇)純化，得到88.7mg(82.1％)純產物，為黃色固體，mp 171-173℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)；3.80(s，3H)；3.96(s，3H)；3.97(s，3H)；7.15(s，1H)；7.33(s，1H)；7.41(s，1H)；7.52(s，1H)；8.32(s，1H)；8.43(s，1H)；9.01(s，1H)；9.94(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C24H20ClN3O3的m/z計算值433.89，實測值434.3(M+H)+。
C24H20ClN3O3的分析計算值C 66.44；H 4.65；N 9.68實測值C 65.06；H 4.80；N 9.46。
實施例134-(3-氯-4-氟代苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈按照實施例11的方法，將149.4mg(0.50mmol)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、87.3mg(0.60mmol)3-氯-4-氟代苯胺和57.8mg(0.50mmol)吡啶鹽酸鹽在7.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于100-110℃加熱1.0小時，得到184.4mg(83.0％)產物，為黃色固體，mp＞280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.99(s，3H)；4.02(s，3H)；7.36(s，1H)；7.58(m，2H)；7.65(s，1H)；7.85(d，J＝4.5，1H)；8.40(s，1H)；9.05(s，1H)；9.30(s，1H)；11.70(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C22H15ClFN3O2的m/z計算值407.83，實測值408.2(M+H)+。
C22H15ClFN3O2·1HCl·0.5H2O的分析計算值C 58.29；H 3.78；N 9.27實測值C 58.05；H 3.94；N 9.10。
實施例144-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈將178.2mg(1.1mmol)2，4-二氯苯胺和44.0mg(1.1mmol)氫化鈉在無水DMF中的混合物于室溫下攪拌0.5小時。向該混合物中加入149.4mg(0.5mmol)的4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。于50-60℃加熱得到的混合物1小時。冷卻后，用水洗滌該混合物，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉干燥。除去溶劑得到深色殘留物，將其經制備性TLC(展開劑97∶3二氯甲烷/甲醇)純化，得到泡沫狀物。用含有幾滴甲醇的乙醚研磨該泡沫狀物，得到126.1mg(59.5％)產物，為黃色固體，mp 271-273℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.95(s，6H)；7.54(m，5H)；8.34(s，1H)；8.84(s，1H)；10.05(bs，1H)；12.40(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C22H15Cl2N3O2的m/z計算值424.3，實測值426.1(M+H)+。
C22H15Cl2N3O2·0.6H2O的分析計算值C 60.73；H 3.75；N 9.66實測值C 60.69；H 3.70；N 9.51。
實施例154-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二羥基苯并[g]喹啉-3-腈在氮氣氛下，將252.6mg(0.6mmol)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和5.0g吡啶鹽酸鹽的混合物于215-220℃加熱40分鐘。冷卻后，用3％氫氧化銨水溶液中和該混合物并攪拌30分鐘。收集沉淀，用水洗滌并真空干燥。使粗產物通過硅膠短柱，用二氯甲烷/甲醇的90∶10-50∶50的梯度液洗脫，得到122.8mg(51.7％)為棕色固體的產物，mp＞260℃。
1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ7.44(d，J＝9，2H)；7.68(dd，J＝3，J＝6，1H)；7.79(d，J＝6，1H)；7.95(s，1H)；8.23(s，1H)；9.15(s，1H)；9.17(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C20H11Cl2N3O2的m/z計算值396.2，實測值(M+H)+396.1。
C20H11Cl2N3O2·0.6H2O的分析計算值C 59.02；H 3.02；N 10.32實測值C 59.10；H 3.21；N 10.12。
實施例167-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸將12.0g(40.5mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(J.Med.Chem.23，1358(1980))和60.0ml 2.5N氫氧化鈉在160.0ml乙醇中的混合物在回流溫度下加熱1.5小時。使該反應混合物冷卻至室溫后，將其進一步在冰浴中冷卻，用4.0N鹽酸調至pH4并攪拌0.5小時。過濾收集固體，用水洗滌并真空干燥，得到10.1g 7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，為褐色固體，mp 294-297℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.71(s，1H)；8.70(s，1H)；8.09(s，1H)。
MS(ES，陰離子方式)C10H5ClN2O5的m/z計算值268，實測值266.8(M-H)-。
C10H5ClN2O5的分析計算值C 44.72；H 1.88；N 10.43實測值C 44.38；H 2.05；N 10.22。
實施例177-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酰胺在氮氣氛下，將10.1g(37.61mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸和14.0g(86.34mmol)1-1’-羰基二咪唑在110ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于60℃加熱50分鐘。將該混合物在冰浴中冷卻，將氨氣鼓泡通入該溶液7分鐘。進一步攪拌0.5小時后，將該反應混合物傾入冰上。過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到9.75g黃色固體。將0.17g樣品經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2-92∶8)的梯度液洗脫，得到0.12g 7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺，為米色固體，mp 298-300℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.0(br s，1H)；8.96(d，1H，J＝3.3Hz)；8.81(s，1H)；8.74(s，1H)；7.97(s，1H)；7.65(d，1H，J＝3.6Hz)。
MS(ES，陽離子方式)C10H6ClN3O4的m/z計算值267，實測值268(M+H)+。
C10H6ClN3O4·0.3H2O的分析計算值C 43.98；H 2.44；N 15.39實測值C 44.13；H 2.53；N 14.99。
實施例187-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-腈向9.58g(35.77mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺在60.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入4.0g(21.7mmol)氰尿酰氯，于室溫、氮氣氛下，將生成的澄清溶液攪拌0.5小時。于50℃加熱該混合物10分鐘，于室溫下再攪拌10分鐘，然后傾入冰上。過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到8.9g棕色固體。將0.17g樣品經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-95∶5)的梯度液洗脫，得到0.12g 7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-腈，為米色固體，mp＞300℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.2(bs，1H)；8.91(s，1H)；8.71(s，1H)；7.88(s，1H)。
MS(ES，陰離子方式)C10H4ClN3O4的m/z計算值249，實測值248(M-H)-。
C10H4ClN3O3·0.2H2O的分析計算值C 47.43；H 1.75；N 16.60實測值C 47.70；H 1.96；N 16.34。
實施例197-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈用20分鐘的時間，在氮氣氛下，向1.67g(41.75mmol)氫化鈉(60％在油中)在70.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的冷卻的懸浮液中分批加入8.73g(34.98mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-腈。于5℃攪拌產生的混合物20分鐘，然后滴加7.5ml(42.37mmol)2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯。于5℃攪拌20分鐘后，將該混合物傾入冰上。過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到13.3g棕色固體。該固體經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5-98∶2)的梯度液洗脫，得到10.5g 7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈，為白色固體，mp 200-202℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)；8.74(s，1H)；8.27(s，1H)；5.71(s，2H)；3.63(dd，2H，J＝5.2，10.5Hz)；0.88(dd，2H，J＝5.0，8.1Hz)；0.07(s，9H)。
MS(ES，陽離子方式)C16H18ClN3O4Si的m/z計算值379，實測值380(M+H)+。
C16H18ClN3O4Si的分析計算值C 50.59；H 4.78；N 11.06實測值C 50.57；H 4.97；N 11.02。
實施例206，7-二氨基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-腈向6.0g(15.8mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈在120ml二甲亞砜中的溶液中加入5.13g(79.0mmol)疊氮化鈉，將得到的混合物于室溫下攪拌3小時。然后將該混合物于60℃加熱10分鐘，于室溫下1小時，然后傾入冰上。過濾收集固體，用水充分洗滌并真空干燥，得到6.1g 7-疊氮基-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈，為黃色固體。
將6.1g(15.8mmol)7-疊氮基-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈、1.2g 10％披鈀碳在80ml乙醇和150ml四氫呋喃中的混合物在30psi的Parr搖動器中反應3小時。使該混合物通過硅藻土墊過濾，用700ml四氫呋喃和300ml甲醇洗滌。蒸發濾液得到1.23g棕色固體。用300ml N，N-二甲基甲酰胺進一步洗滌該硅藻土墊，將該濾液傾入冰上。過濾收集粗產物，用水洗滌并干燥，得到3.36g棕色固體。合并的固體(4.59g)可直接用于下一步驟。將一份0.15g的樣品經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1-96∶4)的梯度液洗脫，得到0.1g 6，7-二氨基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-腈，為粉紅色固體，mp＞300℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)；7.27(s，1H)；6.84(s，1H)；5.86(s，2H)；5.50(s，2H)；5.19(s，2H)；3.60(t，2H，J＝5.1，10.2Hz)；0.88(t，2H，J＝5.0，8.4Hz)；0.011(s，9H)。
MS(ES，陽離子方式)C16H22N4O2Si的m/z計算值330，實測值331(M+H)+。
C16H22N4O2Si的分析計算值C 58.15；H 6.71；N 16.95實測值C 57.91；H 6.82；N 16.75。
實施例218-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，8-二氫[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈使一份0.5g的6，7-二氨基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈((1.5mmol)溶于130ml二氧六環和125ml 0.1N鹽酸中并在冰浴中冷卻。一次性加入0.11g(1.6mmol)亞硝酸鈉在5ml水中的溶液，于0℃攪拌該混合物45分鐘。從該溶液中沉淀出固體并經過濾收集，用水洗滌得到棕色固體。使該固體溶于50ml 0.01N氫氧化鈉中，用3×100ml二氯甲烷洗滌。將水層酸化至pH＝5，過濾收集固體，用水洗滌。干燥后，得到0.4g棕色固體，該固體可從甲醇中重結晶，得到褐色針狀物，mp 249-251℃伴有氣體發生。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.1(s，1H)；8.78(br s，1H)；8.35(br s，1H)；5.78(s，2H)；3.64(t，2H，J＝8.0Hz)；0.87(t，2H，J＝8.0Hz)。
MS(ES，陽離子方式)C16H19N5O2Si的m/z計算值341，實測值342(M+H)+。
C16H19N5O2Si的分析計算值C 56.28；H 5.61；N 20.51實測值C 56.14；H 5.54；N 20.41。
實施例228-氧代-5，8-二氫[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將0.357g(1.04mmol)8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，8-二氫[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈和0.35g咪唑(5.2mmol)在10ml甲酸中的混合物加熱至110℃6小時。使該溶液冷卻至室溫，減壓除去揮發物。使殘留物懸浮于20ml水中，過濾并用水洗滌。干燥后，獲得0.2g棕色固體，mp＞300℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.1(s，1H)；8.78(br s，1H)；8.35(br s，1H)；5.78(s，2H)；3.64(t，2H，J＝8.0Hz)；0.87(t，2H，J＝8.0Hz)。
MS(ES，陰離子方式)C10H5N5O的m/z計算值211，實測值(M-H)-210。
C10H5N5O的分析計算值C 56.28；H 5.61；N 20.51實測值C 56.14；H 5.54；N 20.41。
實施例238-氯[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將0.3g 8-氧代-5，8-二氫[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈(1.4mmol)懸浮于10ml 2M草酰氯(在二氯甲烷中)中。滴加1ml DMF，將該溶液加熱至回流6小時。使該溶液冷卻至室溫，減壓除去揮發物。將冰水加入到該殘留物中，過濾固體并用水洗滌。干燥后獲得0.2g棕色固體。
MS(ES，陰離子方式)C10H4ClN5的m/z計算值229.6，實測值(M-H)-228.2。
實施例248-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將0.07g 8-氯[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈(0.3mmol)、0.035g吡啶鹽酸鹽(0.3mmol)和0.83g 3，4，5-三甲氧基苯胺(0.45mmol)溶于3ml 2-乙氧基乙醇中并加熱至110℃3小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾、用乙醚洗滌橙色固體。如此得到0.07為鹽酸鹽的純化合物。該物質可從甲醇中重結晶，得到黃色細針狀物，mp 280℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(br s，H)；9.4(br s，1H)；8.56(s，1H)；8.3(brs，1H)；6.7(s，2H)；3.78(s，6H)；37(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C19H16N6O3的m/z計算值376，實測值377(M+H)+。
C19H16N6O3·0.7HCl·0.4CH3OH的分析計算值C 56.19；H 4.45；N 20.27實測值C 55.80；H 4.8；N 19.94。
實施例254，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈將1.18g(4.74mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-腈、60ml2M草酰氯(在二氯甲烷中)和25滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物回流5.5小時。冷卻后，將該混合物濃縮至干，使殘留物溶于冰水中。用飽和碳酸鈉水溶液將該含水懸浮液中和至pH7。過濾收集固體，用冰水洗滌并真空干燥，得到1.20g淺棕色固體產物。經柱層析獲得分析樣品，用己烷/乙酸乙酯(從98∶2至90∶10)的梯度液洗脫，得到淺黃色固體，mp 159-161℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(s，1H)；9.09(s，1H)；9.41(s，1H)。
MS(ES，陰離子方式)C10H3Cl2N3O2的m/z計算值268.1，實測值(M-H)-267.0。
C10H3Cl2N3O2·0.2AcOEt的分析計算值C 45.40；H 1.62；N 14.70實測值C 45.76；H 1.68；N 14.59。
實施例267-氯-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈在氮氣氛下，向0.9g(3.3mmol)4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈和吡啶鹽酸鹽(0.381g，3.3mmol)在2-乙氧基乙醇(10ml)中的攪拌的懸浮液中加入0.634g(3.69mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺(WO 8501939A1)。于120℃，將該反應物攪拌4小時。然后使該混合物冷卻至室溫，加入固體碳酸氫鈉直至形成沉淀。將水加入反應混合物(40ml)中，隨后用3×30ml乙酸乙酯提取之。合并有機部分和用硫酸鈉干燥后，真空除去溶劑。獲得的殘留物經快速層析純化，用99.5∶0.5二氯甲烷/甲醇洗脫。所得的固體從熱乙酸乙酯中重結晶，得到1.1g橙色結晶固體，mp 217-219℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)；9.42(s，1H)；8.68(s，1H)；8.23(s，1H)；7.43(s，1H)；7.18(s，1H)；3.79(s，3H)；2.13(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H12Cl2N4O3的m/z計算值403.22，實測值403.2(M+H)+。
C18H12Cl2N4O3·1CH3CO2C2H5的元素分析計算值C 53.77；H 4.07；N11.39；實測值C 53.79；H4.46；N 11.40實施例276，7-二氨基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉腈在氮氣流下，向1.1g(2.7mmol)7-氯-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈在5ml無水二甲亞砜(DMSO)中的溶液中加入1.77g(27mmol)疊氮化鈉。于55℃攪拌該混合物3小時。使該反應物冷卻至室溫并傾入30g碎冰中。攪拌該混合物30分鐘，過濾收集懸浮的固體。干燥后，獲得一份1g的7-疊氮基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈，為深色固體。使該固體溶于乙醇/四氫呋喃的1∶1混合物(50ml)中，在氮氣流下，向其中加入200mg 10％披鈀碳。使用帕爾搖動器，在40psi下氫化該混合物1.5小時后，使粗產物通過硅藻土過濾，真空蒸發濾液。獲得的殘留物經快速層析純化，用85∶15的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到0.638g棕色固體，mp 232-235℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)；8.122(s，1H)；7.31(s，1H)；7.23(s，1H)；6.90(s，1H)；6.83(s，1H)；5.76(s，2H)；5.20(s，2H)；3.73(s，3H)；2.07(s，3H)。
MS(陽離子方式)C18H16ClN5O的m/z計算值353.81，實測值354.2(M-H)-。
C18H16ClN5O·1.5H2O的元素分析計算值C 56.76；H 5.04；N 17.36實測值C 56.82；H 5.04；N 17.54。
實施例289-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶并[2，3-g]喹喔啉-8-腈于室溫、氮氣流下，將0.120g(0.34mmol)6，7-二氨基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉腈和0.408g 1，4-二氧六環-2，3-二醇(3.4mmol)在5ml無水甲醇中的混合物攪拌2小時。真空濃縮該反應物，殘留物經快速層析純化，用92∶8的二氯甲烷/甲醇洗脫，如此得到0.108g黃色固體，mp 158-160℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H)；9.53(s，1H)；9.11(s，1H)；9.08(s，1H)；8.64(s，1H)；8.61(s，1H)；7.46(s，2H)；7.26(s，2H)；3.82(s，3H)；2.27(s，3H)。
MS(陽離子方式)C20H14ClN5O的m/z計算值375.8，實測值376.2(M-H)-。
C20H14ClN5O·0.2H2O·0.8CH3OH的分析計算值C 61.67；H 4.38；N 17.27實測值C 61.35；H 4.11；N 16.88。
實施例297-氯-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈將0.9g(3.36mmol)4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈、0.55g(4.0mmol)5-甲氧基-2-甲基苯胺、0.46g(4.0mmol)吡啶鹽酸鹽在10.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于115℃加熱1小時，冷卻并傾入碳酸氫鈉的飽和溶液中。用二氯甲烷提取油狀物，經無水硫酸鈉干燥，蒸發溶劑，得到泡沫物。經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.3)洗脫，得到0.77g 7-氯-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈，為黃色固體，mp 180-182℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)；9.43(s，1H)；8.67(s，1H)；8.23(s，1H)；7.24(d，1H，J＝8.7Hz)；6.92(d，2H，J＝7.5Hz)；3.73(s，3H)；2.13(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H13ClN4O3的m/z計算值368，實測值369(M+H)+。
C18H13ClN4O3的分析計算值C 58.63；H 3.55；N 15.19實測值C 58.55；H 3.56；N 15.06實施例306，7-二氨基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉腈在氮氣氛下，將0.7g(1.9mmol)7-氯-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈和0.62g(9.5mmol)疊氮化鈉的混合物于60℃加熱24小時。冷卻該混合物并傾入冰中。過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到0.65g 7-疊氮基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈，為黃色固體。
將0.65g(1.73mmol)7-疊氮基4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈和0.12g 10％披鈀碳在甲醇/四氫呋喃的1∶1混合物中的混合液在40psi氫氣帕爾裝置中振搖2小時。使該混合物通過硅藻土墊過濾，用甲醇和四氫呋喃洗滌，然后干燥，得到深色固體。粗產物經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-88∶12)梯度液洗脫，得到0.4g6，7-二氨基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉腈，為深色固體，mp 245℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)；8.12(s，1H)；7.22(s，1H)；7.13(d，1H，J＝8.5Hz)；6.91(s，1H)；6.70(d，d，1H，J＝2.6Hz，8.4Hz)；6.55(d，1H，J＝2.6Hz)；5.74(s，2H)；5.18(s，2H)；3.67(s，3H)；2.08(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H17N5O的m/z計算值319，實測值320(M+H)+。
C18H17N5O的分析計算值C 65.83；H 5.53；N 21.33實測值C 65.71；H 5.32；N 21.32。
實施例318-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈在氮氣氛下，將0.1g(0.3mmol)6，7-二氨基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉腈和0.11g(0.62mmol)2-(4-嗎啉代)乙基異硫氰酸酯在0.3ml二氧六環中的混合物于100℃加熱2小時。冷卻該混合物，蒸發溶劑至干，得到由N-[7-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-喹啉基]-N’-[2-(4-嗎啉基)-乙基]硫脲和N-[6-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-喹啉基]-N’-[2-(4-嗎啉基)乙基]硫脲組成的油狀物。使該油狀物溶于3.0ml乙醇中。向其中加入0.3g氧化汞和20mg硫粉，將得到的混合物于回流溫度下加熱2小時。通過硅藻土熱過濾該產物混合物，用甲醇洗滌，蒸發溶劑得到油狀物。該油狀物經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-85∶15)梯度洗脫，得到0.062g 8-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為粉紅色固體，mp 148-150℃(于140℃收縮)。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.17(s，1H)；8.72(s，1H)；8.04(s，1H)；7.34(d，1H，J＝8.37Hz)；7.11-7.05(m，2H)；4.02-3.91(m，2H)；3.91-3.81(m，2H)；3.80(s，3H)；3.76-3.71(m，1H)；3.57-3.53(m，2H)；3.44-3.33(m，4H)；3.21-3.19(m，1H)；2.21(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C25H27N7O2的m/z計算值457，實測值458(M+H)+。
C25H27N7O2·2H2O的分析計算值C 60.83；H 6.33；N 19.87實測值C 60.56；H 6.10；N 19.70。
實施例327-氯-6-硝基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈將500mg(1.86mmol)4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈、342.0mg(1.86mmol)3，4，5-三甲氧基苯胺和215.5mg(1.86mmol)吡啶鹽酸鹽在25ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于100-110℃加熱1.5小時。冷卻后，用水稀釋該混合物，用飽和碳酸鈉水溶液中和。過濾收集固體，用水洗滌。真空干燥后，得到621.0mg(80.5％)為深黃色固體的產物。
經柱層析獲得分析樣品，用5∶95甲醇/二氯甲烷洗脫。得到橙色固體，mp 215-217℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.69(s，3H)；3.77(s，6H)；6.73(s，2H)；8.25(s，1H)；8.73(s，1H)；9.38(s，1H)；10.37(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C19H15ClN4O5的m/z計算值414.1，實測值415.2(M+H)+。
C19H15ClN4O5的分析計算值C 55.02；H 3.64；N 13.51實測值C 54.86；H 3.65；N 13.43。
實施例332-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將506.1mg(1.2mmol)7-氯-6-硝基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈和390.0mg(6.0mmol)疊氮化鈉在10.0ml DMSO中的混合物于40-50℃加熱5小時，然后于室溫下15小時。將該混合物傾入冰水中并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥。除去溶劑得到493.4mg(97.7％)7-疊氮基-6-硝基4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，為黃色固體，它無須進一步純化而用于下一步反應。
MS(ES，陽離子方式)C19H15N7O5的m/z計算值421.11，實測值422.4(M+H)+。
將493.4mg(1.17mmol)7-疊氮基-6-硝基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈在15ml THF和5ml乙醇中的溶液在100.0mg 10％披鈀碳存在下，在30psi的氫氣下氫化1小時。過濾除去催化劑，真空蒸發溶劑，得到422.1mg(98.8％)6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，為深黃色固體，它可直接用于下一步驟。
MS(ES，陽離子方式)C19H19N5O3的m/z計算值365.16，實測值366.3(M+H)+。
在氮氣氛下，將0.15g(0.41mmol)6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈和0.14g(0.82mmol) 2-(4-嗎啉代)乙基異硫氰酸酯在0.4ml四氫呋喃中的混合物于100℃加熱1.5小時。冷卻該混合物，將其經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-85∶15)的梯度液洗脫，得到0.038g 2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為黃色固體，mp 175-178℃(于165℃收縮)。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.17(s，1H)；8.63(s，1H)；7.98(s，1H)；6.89(s，2H)；3.96-3.94(m，2H)；3.89-3.82(m，2H)；3.80(s，6H)；3.69(s，3H)；3.62(m，2H)；3.60(m，3H)；3.58-3.41(m，2H)；3.32-3.30(m，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C26H29N7O4的m/z計算值503，實測值504(M+H)+。
C26H29N7O4·2.6CH3OH的分析計算值C 58.52；H 6.76；N 16.71實測值C 58.40；H 6.03；N 16.35。
實施例342-氨基-8-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈于0℃，向0.5g(1.5mmol)6，7-二氨基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈在10ml無水甲醇中的攪拌的混合物中加入0.174g(1.65mmol)溴化氰。然后移去冰浴，在氮氣流下、于室溫下攪拌該反應物。將該反應物置于油浴中，加熱至70℃。于該溫度下2小時后，移去油浴，加入另一份0.174g(1.65mmol)溴化氰。然后于70℃攪拌反應物15小時。此時，TLC分析顯示無原料剩余。將該反應物冷卻至室溫，用氫氧化銨水溶液調至pH10。真空蒸發該混合物后，使得到的殘留物懸浮于甲醇中。過濾收集產生的沉淀，在真空干燥箱中于50℃干燥，得到0.5g 2-氨基-8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為灰白色固體。
向在圓底燒瓶中的該固體(0.5g，1.4mmol)中加入5ml甲酸和0.57g(8.4mmol)咪唑。將該混合物于回流溫度下攪拌2小時。然后真空濃縮該反應物，然后用氫氧化銨水溶液中和。過濾收集產生的固體，用水洗滌，在真空干燥箱中于50℃干燥，得到0.3g 2-氨基-8-氧代-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為黃色固體。向上面的固體中加入10ml2M草酰氯(在二氯甲烷中)和1ml DMF。于回流下攪拌該反應混合物，直至經薄層層析觀察到原料消失。使該反應物冷卻至室溫，真空濃縮，用冷的1N氫氧化鈉中和。形成沉淀，過濾收集沉淀，用水洗滌，在真空干燥箱中于50℃干燥，得到0.35g 2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為黃色固體。
在正壓氮氣流下，向0.150g(0.5mmol)2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈在5ml乙氧基乙醇和0.063mg(0.55mmol)吡啶鹽酸鹽中的攪拌混合物中加入0.102g(0.55mmol)4-苯氧基苯胺。將該反應物加熱至120℃，并繼續攪拌2小時。冷卻后，從溶液中沉淀出固體。過濾收集該固體，用乙醇洗滌，然后與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌30分鐘。過濾產生的固體，用水洗滌，在真空干燥箱中于50℃干燥，得到0.128mg黃色固體，mp＞300℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)；8.66(s，1H)；7.96(s，1H)；7.54(d，2H，J＝8.79Hz)；7.42(t，2H，J＝8.43)；7.21(m，3H)，7.11(d，2H，J＝7.71)。
MS(陽離子方式)C23H16N6O的m/z計算值392.419，實測值393.33(M-H)+。
C23H16N6O·1.7H2O·1HCl的分析計算值C 60.08；H 4.48；N 17.25實測值C 60.15；H 4.67；N 17.46。
實施例358-氧代-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將4.41g(13.36mmol)6，7-二氨基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-腈和4.41g(56.54mmol)咪唑在50ml甲酸中的混合物中于回流溫度下加熱6小時，然后冷卻至室溫。蒸發溶劑至干，得到殘留物。使其懸浮于水中，用氫氧化銨中和至pH7，攪拌0.5小時。過濾收集固體，用水洗滌，真空干燥，得到2.8g棕黃色固體。將一份(0.17g)樣品經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(93∶7-80∶20)的梯度液洗脫，得到0.11g 8-氧代-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為橙色固體，mp＞300℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(s，1H)；12.78(s，1H)；8.76(d，1H，J＝6.5Hz)；8.55(s，1H)；8.34(s，1H)；7.88(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C11H6N4O的m/z計算值210，實測值211(M+H)+。
C11H6N4O·1.0H2O的分析計算值C 57.89；H 3.53；N 24.55實測值C 57.68；H 3.60；N 24.15。
實施例368-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈向2.65g(12.61mmol)8-氧代-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈在60.0ml的2.0M草酰氯的二氯甲烷懸浮溶液中加入4滴N，N-二甲基甲酰胺，將得到的混合物在回流溫度下加熱0.5小時。在回流的同時，每小時加入另外0.3ml/份的N，N-二甲基甲酰胺，直至該反應完成(5小時)。冷卻該反應混合物后，蒸發溶劑得到殘留物，將其置于冰浴中，用飽和碳酸氫鈉溶液小心地中和至pH7。冷卻下進一步攪拌0.5小時。過濾收集該固體，用水洗滌并干燥，得到2.9g棕色固體。該固體經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(93∶7-80∶20)的梯度液洗脫，得到1.32g 8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為粉紅色固體，mp＞300℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.79(s，1H)；8.89(s，1H)；8.56(s，1H)；8.15(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C11H5ClN4的m/z計算值228，實測值229(M+H)+。
C11H5ClN4·0.27H2O的分析計算值C 56.58；H 2.39；N 23.99實測值C 56.95；H 2.64；N 23.59。
實施例378-(3-溴-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將0.2g(0.87mmol)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.12ml(1.1mmol)3-溴代苯胺和0.1g(0.87mmol)吡啶鹽酸鹽在5.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流溫度下加熱45分鐘，然后冷卻至室溫。將該產物混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中并攪拌0.5小時。過濾收集固體，用水洗滌并干燥。該固體經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2-93∶7)的梯度液洗脫，得到0.20g 8-(3-溴-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為粉紅色固體，mp 286-288℃。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ13.2(bs，2H)；9.31(s，1H)；9.29(s，1H)；9.19(s，1H)；8.35(s，1H)；7.83(t，1H，J＝1.77Hz)；7.69(dt，1H，J＝7.68，1.60Hz)；7.56(m，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C17H10BrN5的m/z計算值364，實測值365(M+H)+。
C17H10BrN5·1.2H2O的分析計算值C 52.92；H 3.24；N 18.15實測值C 52.85；H 3.23；N 17.92。
實施例388-(2-溴-4-氯苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將0.25g(1.10mmol)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.27g(1.3mmol)2-溴-4-氯代苯胺和0.13g(1.12mmol)吡啶鹽酸鹽在7.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流溫度下加熱1小時，冷卻至室溫，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中并攪拌0.5小時。過濾收集固體，用水洗滌并干燥。該固體經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)的梯度液洗脫，得到0.10g 8-(2-溴-4-氯苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為黃色固體，mp 244-246℃(于200℃收縮)。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.46(s，1H)；9.30(s，1H)；9.27(s，1H)；8.40(s，1H)；8.06(d，1H，J＝2.2Hz)；7.77(d，1H，J＝8.5Hz)；7.69(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)。
MS(ES，陽離子方式)C17H9BrClN5的m/z計算值399，實測值400(M+H)+。
C17H9BrClN5·1.0H2O的分析計算值C 49.00；H 2.66；N 16.81實測值C 48.96；H 2.65；N 16.13。
實施例398-(2-溴-4-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將0.12g(0.52mmol)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.2g(0.63mmol)2-溴-4-氯-5-甲氧基苯胺氫溴酸鹽和0.06g(0.52mmol)吡啶鹽酸鹽在5.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流溫度下加熱1小時，冷卻至室溫，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中并攪拌0.5小時。過濾收集固體，用水洗滌并干燥。該固體經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)的梯度液洗脫，得到0.1g 8-(2-溴-4-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為黃色固體，mp 257℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.40(s，1H)；9.28(d，2H，J＝5.3Hz)；8.39(s，1H)；8.0(s，1H)；7.60(s，1H)；3.9(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H11BrClN5O的m/z計算值429，實測值430(M+H)+。
C18H11BrClN5O·0.4H2O的分析計算值C 49.60；H 2.73；N 16.07實測值C 49.59；H 2.93；N 15.73。
實施例408-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將0.2g(0.87mmol)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.22g(1.04mmol)2-氯-5-甲氧基苯胺鹽酸鹽和0.1g(0.87mmol)吡啶鹽酸鹽在5.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流溫度下加熱1小時，冷卻至室溫，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中并攪拌0.5小時。過濾收集固體，用水洗滌并干燥。該固體經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)的梯度液洗脫，得到0.19g 8-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為米色固體，mp 296-298℃。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.42(s，1H)；9.29(d，2H，J＝5.5Hz)；8.40(s，1H)；7.61(d，1H，J＝8.9Hz)；7.37(d，1H，J＝3.0Hz)；7.19(dd，1H，J＝3.0，3.0Hz)；3.84(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H12ClN5O的m/z計算值349，實測值350(M+H)+。
C18H12ClN5O·1.5H2O的分析計算值C 57.37；H 4.01；N 18.59實測值C 57.31；H 3.86；N 18.21。
實施例418-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將0.15g(0.66mmol)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.1g(0.78mmol)5-氨基-鄰甲酚和0.075g(0.66mmol)吡啶鹽酸鹽在5.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流溫度下加熱1小時，冷卻至室溫，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中并攪拌0.5小時。過濾收集固體，用水、乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃洗滌并真空干燥，得到0.17g 8-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為白色固體，mp 257-260℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.38(s，1H)；9.23(d，2H，J＝3.3Hz)；8.33(s，1H)；7.22(d，1H，J＝8.0Hz)；6.89(m，2H)；3.18(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H13N5O的m/z計算值315，實測值316(M+H)+。
C18H13N5O·0.5H2O的分析計算值C 66.65；H 4.35；N 21.59實測值C 66.75；H 4.45；N 21.56。
實施例428-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將一份422.1mg(1.16mmol)的6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(來自實施例33的中間體)在2ml乙酸二乙氧基甲酯中于回流溫度下加熱，于120℃加熱2小時。冷卻后，用水稀釋該溶液，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑后，殘留物經快速層析(用93∶7二氯甲烷/甲醇洗脫)，得到169.9mg(36.3％)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酰胺，為深米色固體，mp 156℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.65(s，3H)；3.71(s，6H)；6.73(s，2H)；8.27(bs，1H)；8.41(bs，1H)；8.75(s，1H)；9.12(s，1H)；9.23(s，1H)；13.10(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C21H17N5O4的m/z計算值403.4，實測值404.2(M+H)+。
C21H17N5O4的HRMS m/z計算值403.1281，實測值404.1343(M+H)+。
將138.6mg(0.34mmol)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酰胺和229.1mg(1.66mmol)碳酸鉀在10ml甲醇中的懸浮液回流2小時。冷卻后，用水稀釋該溶液，用乙酸中和至pH7。過濾收集沉淀，用水、乙醚和乙酸乙酯洗滌。真空干燥后，得到粗產物。粗產物經快速層析(用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脫)純化，得到87.3mg(68.5％)終產物，為黃色固體，mp＞260℃。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ3.73(s，3H)；3.81(s，6H)；6.90(s，2H)；8.20(s，1H)；8.85(s，1H)；9.13(s，1H)；9.15(s，1H)；11.40(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C20H17N5O3的m/z計算值375.4，實測值376.3(M+H)+。
C20H17N5O3·0.9H2O的分析計算值C 61.34；H 4.84；N 17.88實測值C 61.03；H 4.82；N 17.76。
實施例437-氯-6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈將722.7mg(2.70mmol)4，7-二氨-6-硝基-3-喹啉腈、100.1mg(2.70mmol)4-苯氧基苯胺和312.1mg(2.70mmol)吡啶鹽酸鹽在30ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于110-120℃加熱3小時。冷卻后，用水稀釋該混合物，用飽和碳酸鈉水溶液中和，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鈉干燥。除去溶劑得到固體殘留物，將其經快速層析(用99∶1二氯甲烷/甲醇洗脫)，得到831.0mg(73.9％)產物，為深黃色固體，mp 220-222℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(m，5H)；7.40(m，4H)；8.24(s，1H)；8.71(s，1H)；9.38(s，1H)；10.42(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C22H13ClN4O3的m/z計算值416.8，實測值417.2(M+H)+。
C22H13ClN4O3的分析計算值C 63.39；H 3.14；N 13.44實測值C 63.12；H 3.19；N 13.22。
實施例448-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈按照7-疊氮基-6-硝基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(來自實施例33的中間體)的方法，使728.4mg(1.75mmol)7-氯-6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈在12ml DMSO中與568.1mg(8.74mmol)的疊氮化鈉反應，得到736.0mg(99.5％)7-疊氮基-6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈。
MS(ES，陽離子方式)C22H13N7O3的m/z計算值423.1，實測值424.0(M+H)+。
按照6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(來自實施例33的中間體)的方法，使736.0mg(1.74mmol)7-疊氮基-6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈和147.2mg 10％披鈀碳在21ml THF和6ml乙醇中的懸浮液氫化，得到765.1mg粗品6，7-二氨基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈。
MS(ES，陽離子方式)C22H17N5O的m/z計算值367.1，實測值368.3(M+H)+。
按照7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酰胺(來自實施例42的中間體)的方法，于120℃用乙酸二乙氧基甲酯處理765.1mg(2.08mmol)粗品6，7-二氮基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈3小時，接著進行相同的后處理，得到深色油狀殘余物，將其經快速層析(用99∶1-82∶18二氯甲烷/甲醇的梯度液洗脫)，得到263.8mg(31.3％)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(4-苯氧基苯基)甲酰胺，為米色固體，mp 266℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.08(m，5H)；7.39(m，4H)；8.36(bs，2H)；8.74(s，1H)；9.12(s，1H)；9.24(s，1H)；13.10(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C24H15N5O2的m/z計算值405.4，實測值406.2(M+H)+。
C24H15N5O2·0.3H2O的分析計算值C 70.16；H 3.83；N 17.05實測值C 70.23；H 3.81；N 17.23。
將211.8mg(0.52mmol)7-氰基-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(4-苯氧基苯基)甲酰胺和288.9mg(2.09mmol)碳酸鉀在15ml甲醇中的懸浮液回流2.5小時。濃縮該溶液，用水稀釋殘留物，接著用乙酸中和至pH7-8。過濾收集沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到深黃色固體。該固體經快速層析(用98∶2-90∶10二氯甲烷/甲醇梯度液洗脫)純化，得到137.4mg(70.0％)終產物，為黃色固體，mp＞270℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(m，5H)；7.39(m，4H)；8.05(bs，1H)；8.47(s，1H)；8.60(bs，1H)；8.89(bs，2H)；9.85(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C23H15N5O的m/z計算值377.4，實測值378.2(M+H)+。
C23H15N5O·0.9H2O的分析計算值C 70.18；H 4.30；N 17.79實測值C 70.11；H 4.11；N 17.79。
實施例45N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]-2-氯代乙酰胺和實施例46N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-氯代乙酰胺向0.12g(0.33mmol)的6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈和0.5ml N，N-二乙基苯胺在3.0ml四氫呋喃中的冰冷卻的混合物中滴加0.052ml(0.66mmol)氯代乙酰氯，于0℃將其進一步攪拌15分鐘。用水稀釋該混合物并攪拌20分鐘，同時溫熱至室溫。過濾收集該固體并干燥。經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)的梯度液洗脫，得到0.11g由N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]-2-氯代乙酰胺和N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-氯代乙酰胺組成的黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.69(s，0.5H)；9.42(s，0.5H)；8.36(s，0.5H)；8.23(s，0.5H)；7.04(s，1H)；6.53(s，2H)；6.01(s，2H)；4.34(s，2H)；3.74(s，6H)；3.65(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C21H20ClN5O4的m/z計算值441，實測值442(M+H)+。
C21H20ClN5O4·1.3H2O的分析計算值C 54.21；H 4.90；N 15.05實測值C 54.23；H 4.96；N 14.94。
實施例472-(氯代甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將在3.0ml冰醋酸中的得自實施例46的0.11g(0.25mmol)產物的樣品于100℃加熱15分鐘，然后冷卻至室溫。真空蒸發溶劑后，使殘留物懸浮于水中，用固體碳酸鈉中和。過濾收集該固體，用水洗滌并干燥，得到0.1g 2-(氯代甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.20(s，1H)；9.13(s，1H)；8.20(s，1H)；6.93(s，2H)；5.12(d，2H，J＝4.2Hz)；3.83(s，6H)；3.76(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C21H18ClN5O3的m/z計算值423，實測值424(M+H)+。
C21H18ClN5O3·0.6H2O的分析計算值C 58.02；H 4.45；N 16.11實測值C 57.90；H 4.30；N 15.79。
實施例482-(4-嗎啉基甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈于室溫下，將0.09g(0.2mmol)2-(氯代甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.2ml(2.3mmol)嗎啉和0.3g(2.2mmol)無水碳酸鉀在5ml乙醇中的混合物攪拌過夜。過濾產物混合物以除去無機鹽，蒸發濾液至干，得到油狀物。該油狀物經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)洗脫，得到0.087g 2-(4-嗎啉基甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉基甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，為黃色固體，mp 258-260℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.23(s，1H)；9.15(s，1H)；8.27(s，1H)；6.92(s，2H)；4.93(s，2H)；3.94(bs，4H)；3.82(s，6H)；3.75(s，3H)；3.56(bs，4H)。
MS(ES，陽離子方式)C25H26N6O4的m/z計算值474，實測值475(M+H)+。
C25H26N6O4·1.2H2O的分析計算值C 60.52；H 5.77；N 16.94實測值C 60.20；H 5.77；N 16.80。
實施例49N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]丙烯酰胺和實施例50N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]丙烯酰胺向0.12g(0.33mmol)的6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈和0.4ml N，N-二乙基苯胺在3.0ml四氫呋喃中的冷卻的混合物中滴加0.054ml(0.66mmol)丙烯酰氯，在冷卻下將該混合物攪拌20分鐘。用水稀釋該混合物并攪拌20分鐘。過濾收集該固體、干燥，經硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)的梯度液洗脫，得到0.03g黃色固體，為N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]丙烯酰胺和N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]丙烯酰胺的1∶1混合物。
1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ8.89(s，1H)；8.65(d，1H，J＝4.2Hz)；7.03(s，1H)；8.23(s，0.5H)；6.78(s，2H)；6.55(q，1H，J＝10.2Hz)；6.30(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝10.0Hz)；5.83(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝10.2Hz)；3.748(s，6H)；3.70(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C22H21N5O4的m/z計算值419，實測值420(M+H)+。
C22H21N5O4·1.4H2O的分析計算值C 59.42；H 5.40；N 15.75實測值C 59.59；H 5.13；N 15.40。
實施例51N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]-3-(4-嗎啉基)丙酰胺和實施例52N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-3-(4-嗎啉基)丙酰胺于室溫下，將0.025g(0.06mmol)的N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]丙烯酰胺和N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]丙烯酰胺和0.05ml(6.0mmol)嗎啉在0.2mlN，N-二甲基甲酰胺中的混合物攪拌過夜，蒸發溶劑至干，得到一油狀物。用乙醚數次研磨該油狀物并干燥，得到0.03g N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]-3-(4-嗎啉基)丙酰胺和N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-3-(4-嗎啉基)丙酰胺，為黃色固體。
MS(ES，陽離子方式)C26H30N6O5的m/z計算值506，實測值507(M+H)+。
C26H30N6O5·2.0H2O的分析計算值C 57.55；H 6.32；N 15.49實測值C 57.91；H 6.06；N 15.40。
實施例537-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4二氫-3-喹啉腈將1.25g(3.29mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4二氫-3-喹啉腈和1.07g(8.2mmol)4-(2-氨基乙基)-嗎啉在21ml乙腈中的混合物在回流溫度下加熱17小時。冷卻后，減壓濃縮該混合物，使殘留物在二氯甲烷和鹽水之間分配。經硫酸鈉干燥分離的有機層并過濾。除去溶劑得到殘留物，將其經快速層析(用二氯甲烷洗脫，然后用99∶1-98∶2二氯甲烷/甲醇梯度液洗脫)，得到966mg(61.9％)產物，為黃色固體，mp 294-216℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.045(s，9H)；0.93(t，J＝8.4Hz，2H)；2.51(t，J＝6Hz，2H)；2.72(t，J＝6Hz，2H)；3.53(m，2H)；3.66(m，6H)；5.66(s，2H)；7.01(s，1H)；8.59(t，1H)，8.87(s，1H)；8.97(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C22H31N5O5Si的m/z計算值473.6，實測值474.3(M+H)+。
C19H15ClN4O5的分析計算值C 55.79；H 6.60；N 14.79實測值C 55.84；H 6.65；N 14.96。
實施例546-氨基-7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈在183.3mg 10％披鈀碳的存在下，將916.4mg(1.93mmol)7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈在52ml THF和19ml乙醇中的懸浮液在40psi氫氣下，在帕爾裝置中氫化6小時。過濾除去催化劑，真空蒸發溶劑，得到944.0mg 6-氨基-7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈，為深黃色固體，它可直接用于下一步驟。
為分析，將100mg粗產物經薄層層析(TLC)純化，展開劑9∶1二氯甲烷/甲醇，得到64.7mg純產物，為淡黃色固體，mp 236-238℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.06(s，9H)；0.92(t，J＝8.1Hz，2H)；2.52(t，J＝4.5Hz，2H)；2.67(t，J＝6.9Hz，2H)；3.36(t，2H)；3.65(m，6H)；5.26(bs，2H)；5.63(s，2H)；5.72(t，J＝3Hz，1H)；6.67(s，1H)；7.31(s，1H)，8.67(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C22H33N5O3Si的m/z計算值443.6，實測值444.2(M+H)+。
C22H33N5O3Si的分析計算值C 59.56；H 7.50；N 15.79實測值C 59.17；H 7.46；N 15.63。
實施例553-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-氧代-5，8-二氫-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將422mg(0.95mmol)6-氨基-7-([2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈、258.7mg(3.80mmol)咪唑在6ml 96％甲酸中的混合物回流6.5小時。冷卻后，減壓濃縮該混合物，用水稀釋殘留物。濾除未溶解的固體，用水洗滌。用28％氫氧化銨水溶液使合并的濾液和水洗液調至pH8。過濾收集沉淀，用水洗滌。真空干燥后，得到190.0mg為黃色固體的粗產物。粗產物經快速層析(用二氯甲烷洗脫，然后用99∶1-88∶12二氯甲烷/甲醇梯度液洗脫)純化，得到151.6mg(49.3％)純產物，為灰白色固體，mp＞270℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(t，J＝4.4Hz，4H)；2.72(t，J＝6.0Hz，2H)；3.53(t，J＝4.45Hz，4H)；4.42(t，J＝6Hz，2H)；7.74(s，1H)；8.38(s，1H)，8.51(s，1H)；8.70(s，1H)；12.85(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C17H17N5O2的m/z計算值323.4，實測值324.2(M+H)+。
C17H17N5O2·0.3H2O的分析計算值C 62.11；H 5.39；N 21.30實測值C 62.23；H 5.15；N 2147。
實施例568-氯-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將190.0mg(0.59mmol)3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-氧代-5，8-二氫-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、5.45ml 2M草酰氯(在二氯甲烷中)和5滴DMF的懸浮液在回流溫度下加熱1.5小時。冷卻后，蒸發溶劑至干。使殘留物在冰浴中冷卻，通過緩慢加入冰冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH7。用二氯甲烷提取含水的溶液。用冷的鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到粗產物。粗產物經制備性TLC(展開劑5∶95甲醇/二氯甲烷)純化，得到122.8mg(61％)產物，為黃色固體，mp 205-207℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(t，J＝4.5Hz，4H)；2.76(t，J＝5.9Hz，2H)；3.50(t，J＝4.5Hz，4H)；4.47(t，J＝5.9Hz，2H)；8.52(s，1H)；8.60(s，1H)，8.76(s，1H)；9.11(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C17H16ClN5O的m/z計算值341.8，實測值342.3(M+H)+。
C17H16ClN5O·0.4H2O的分析計算值C 58.50；H 4.85；N 20.06實測值C 58.47；H 4.76；N 19.93。
實施例578-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將86.5mg(0.25mmol)8-氯-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、67.2mg(0.39mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺和28.9mg(0.25mmol)吡啶鹽酸鹽在3ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于130-135℃加熱11小時。冷卻后，用水稀釋該混合物，用2當量碳酸鈉中和，然后用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鈉干燥。除去溶劑得到殘留物，將其經制備性TLC(展開劑1∶9甲醇/二氯甲烷)純化，得到83.3mg(69.9％)產物，為米色固體，mp 246-248℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)；2.47(t，J＝4.3Hz，4H)；2.75(t，J＝5.9Hz，2H)；3.52(t，J＝4.5Hz，4H)；3.81(s，3H)；4.50(t，J＝5.9Hz，2H)；7.13(s，1H)；7.42(s，1H)；8.16(s，1H)，8.45(s，1H)；8.57(s，1H)；8.94(s，1H)；9.70(bs，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C25H25ClN6O2的m/z計算值476.97，實測值477.3(M+H)+。
C25H25ClN6O5·0.5H2O的分析計算值C 61.79；H 5.39；N 17.29實測值C 61.91；H 5.21；N 17.06。
實施例583-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-(4-苯氧基苯胺基)-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈根據實施例7的方法，將82.2mg(0.24mmol)8-氯-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、53.3mg(0.29mmol)4-苯氧基苯胺和33.5mg(0.29mmol)吡啶鹽酸鹽在3.5ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于130-135℃加熱1小時，得到81.2mg(69％)產物，為黃色固體，mp＞260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.46(t，J＝4.4Hz，4H)；2.76(t，J＝5.9Hz，2H)；3.52(t，J＝4.5Hz，4H)；4.50(t，J＝5.9Hz，2H)；7.11(m，5H)；7.40(m，4H)；8.17(s，1H)，8.49(s，1H)；8.57(s，1H)；8.88(s，1H)；9.84(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C29H26N6O2的m/z計算值490.6，實測值491.3(M+H)+。
C29H26N6O2·0.3H2O的分析計算值C 70.23；H 5.41；N 16.94實測值C 70.35；H 5.56；N 16.84。
實施例591，4-二氫-7-巰基-6-硝基-4-氧代-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-3-喹啉腈于室溫下，將100mg(0.26mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈和63mg(0.26mmol)硫化鈉九水合物在1ml二甲亞砜中的溶液攪拌17小時并傾入到50ml水中。向其中加入0.27ml 1N HCl。過濾收集產物，用水洗滌，干燥得到81mg(83％)褐色固體，mp 200℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)；7.91(s，2H)；5.47(s，2H)；3.51(t，2H)；0.77(t，2H)；-0.09(s，9H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)；7.91(s，2H)；5.47(s，2H)；3.51(t，2H)；0.77(t，2H)；-0.09(s，9H)。
MS(ES，陽離子方式)C16H19N3O4SSi的m/z計算值377.5，實測值378.4(M+H)+。
C16H19N3O4SSi·0.1DMSO·1.4H2O的分析計算值C 47.40；H 5.50；N 10.23實測值C 47.04；H 5.02；N 10.15。
實施例608-羥基[1，3]噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈將377mg(1.0mmol)1，4-二氫-7-巰基-6-硝基-4-氧代-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-3-喹啉腈和200mg 20％披氫氧化鈀碳在50ml四氫呋喃和10ml甲醇中的混合物在40psi氫氣下，在帕爾裝置中氫化30分鐘。過濾該混合物并真空濃縮。使殘留物溶于5ml 98％甲酸中，將200mg咪唑加入該溶液中。使該溶液回流2小時，冷卻至室溫。向該溶液中加入100ml乙酸乙酯和50ml己烷的混合物。過濾如此形成的固體，用乙酸乙酯洗滌，干燥得到125mg(55％)褐色固體，mp 200℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(brs，1H)；9.53(s，1H)；8.81(s，1H)，8.73(s，1H)；8.45(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C11H5N3OS的m/z計算值227.2，實測值226.3(M-H)-。
C11H5N3OS(2M-H)-的HRMS(ESI)分析計算值453.0233實測值453.0224。
實施例618-[(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈向100mg(0.44mmol)8-羥基[1，3]噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈在5ml磷酰氯中的混合物中加入5滴N，N-二甲基甲酰胺。將該混合物于回流溫度下加熱30分鐘，然后真空濃縮。于0℃向該殘留物中加入50ml水。收集該固體，用水洗滌，真空干燥。向該化合物在2ml 2-乙氧基乙醇中的混合物中加入76mg(0.44mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺和20mg吡啶鹽酸鹽。將該混合物回流1小時并濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脫，得到26mg(16％)產物，為深色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(s，1H)；9.60(s，1H)；9.39(s，1H)；8.77(s，1H)；8.56(s，1H)；7.44(s，1H)；7.20(s，1H)；3.82(s，3H)；2.15(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C19H13ClN4OS的m/z計算值380.9，實測值381.4(M+H)+。
C19H13N4OSCl的HRMS(EI)分析計算值380.0499實測值380.0493。
實施例623-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯將3.38g(16.32mmol)3-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(J.Org.Chem.37，3224(1972))在8ml N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇中的混合物在回流溫度下加熱2小時，然后冷卻至室溫。過濾收集該固體，用己烷和乙酸乙酯洗滌，得到3.96g(93％)白色固體，mp 73-74℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.06(s，6H)；3.75(s，3H)；7.47(t，1H)；7.50(t，1H)；7.78(d，1H)；7.82-7.89(m，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C13H14N2O2S的m/z計算值262.3，實測值262.9(M+H)+。
C13H14N2O2S的分析計算值C 59.52；H 5.38；N 10.68實測值C 59.25；H 5.32；N 10.58。
實施例634-羥基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將1.6ml(30.6mmol)乙腈在10ml四氫呋喃中的溶液加入12.5ml2.5M正丁基鋰(31.2mmol)在40ml四氫呋喃中的-78℃溶液中。于-78℃攪拌10分鐘后，用1小時滴加4.0g(15.2mmol)3-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯在40ml四氫呋喃中的溶液。于-78℃攪拌30分鐘后，使該反應混合物溫熱至室溫，然后于室溫下攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至-50℃，加入2.1ml乙酸。真空濃縮該溶液并傾入到水中。用乙酸乙酯提取含水的溶液，然后將HCl水溶液加入含水層中。將該產物提取到乙酸乙酯中，經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。將乙酸乙酯和己烷加入到殘留物中，收集生成的褐色固體，得到2.20g(64％)產物。通過從乙醚和己烷中重結晶獲得分析樣品，mp＞300℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(m，2H)；8.17(d，1H)；8.44(d，1H)；8.84(s，1H)。
MS(ES，陰離子方式)C12H6N2OS的m/z計算值226.3，實測值224.9(M-H)-。
C12H6N2OS·0.25H2O的分析計算值C 62.46；H 2.84；N 12.14實測值C 62.52；H 2.93；N 12.00。
實施例644-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將1.01g(4.47mmol)4-羥基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在7ml磷酰氯中的混合物于回流溫度下加熱40分鐘，然后冷卻至室溫。加入己烷，過濾收集該固體，使溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉洗滌。經硫酸鎂干燥有機層，過濾、真空濃縮至小體積。過濾收集該固體，得到696mg(64％)產物，mp 305-308℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(t，1H)；7.80(t，1H)；8.26(d，1H)；8.45(d，1H)；9.20(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C12H5ClN2S的m/z計算值244.7，實測值244.6(M+H)+。
C12H5ClN2S·0.2H2O的分析計算值C 58.05；H 2.19；N 11.28實測值C 58.29；H 2.13；N 11.27。
實施例654-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將150mg(0.61mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在3ml含80mg(0.74mmol)3-溴代苯胺和71mg吡啶鹽酸鹽的2-乙氧基乙醇中的溶液于回流溫度下加熱4小時，然后于室溫下攪拌3天。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間，經硫酸鎂干燥有機層，過濾、真空濃縮。將乙醚加入到該殘留物中，過濾收集產生的固體，得到139mg(58％)白色固體，mp 240-242℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.24(d，1H)，7.31-7.43(m，3H)，7.52-7.68(m，2H)，8.06(d，1H)，8.37(d，1H)，8.83(s，1H)，9.84(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H10BrN3S的m/z計算值380.3，實測值379.9(M+H)+。
C18H10BrN3S·0.5H2O的分析計算值C 55.54，H 2.85，N 10.79實測值C 55.84，H 2.79，N 10.73。
實施例664-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將237mg(0.97mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在6ml含0.15ml(1.36mmol)4-氯-2-氟代苯胺和112mg吡啶鹽酸鹽的2-乙氧基乙醇中的溶液于回流溫度下加熱30小時。將該反應混合物冷卻至室溫并分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間，經硫酸鎂干燥有機層，過濾、真空濃縮。將乙醚加入到該殘留物中，過濾收集產生的固體，用己烷洗滌，得到225mg(66％)灰白色固體，mp 250-251℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(d，1H)，7.50-7.69(m，4H)，8.08(d，1H)，8.37(d，1H)，8.80(s，1H)，9.68(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H9ClFN3S的m/z計算值353.8，實測值353.8(M+H)+。
C18H9ClFN3S的分析計算值C 61.11，H 2.56，N 11.88
實測值C 61.50，H 2.58，N 11.65。
實施例674-(2，4-二氯苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將250mg(1.02mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈、530mg(3.27mmol)2，4-二氯苯胺和112mg吡啶鹽酸鹽的混合物加熱，直至經薄層層析測定未有4-氯代苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈剩余。將該反應混合物冷卻至室溫，用甲醇處理該固體，然后分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間。經硫酸鎂干燥有機層，過濾、真空濃縮。將乙醚加入到該殘留物中，過濾收集固體，得到225mg(66％)黃色固體。經柱層析獲得分析樣品，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到淡黃色固體，mp 260-262℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.72(m，4H)，7.83(s，1H)，8.06(d，1H)，8.35(d，1H)，8.79(s，1H)，9.76(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H9Cl2N3S的m/z計算值370.3，實測值369.8(M+H)+。
C18H9Cl2N3S·0.25H2O的分析計算值C 57.68，H 2.55，N 11.21實測值C 57.64，H 2.48，N 10.94。
實施例684-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將230mg(1.2mmol)2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(WO 8501939A1)和在礦物油中的48mg(1.2mmol)60％氫化鈉在10ml四氫呋喃中的混合物在回流溫度下加熱。冷卻該反應混合物，加入200mg(0.82mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈。將該混合物回流加熱4小時，然后冷卻至室溫，并分配于乙酸乙酯和水之間。用水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾、真空濃縮。將乙醚加入到該殘留物中，過濾收集產生的固體，經柱層析純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到89mg(27％)白色固體，mp 234-236℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.21(s，1H)，7.56-7.67(m，2H)，7.78(s，1H)，8.07(d，1H)，8.37(d，1H)，8.79(s，1H)，9.79(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C19H11Cl2N3OS的m/z計算值400.3，實測值400.1(M+H)+。
C19H11Cl2N3OS·0.2CH3CO2C2H5的分析計算值C 56.90，H 3.04，N 10.05實測值C 56.99，H 3.37，N 10.07。
實施例694-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將250mg(1.02mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈和210mg(1.12mmol)4-苯氧基苯胺在5ml 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流溫度下加熱4小時，然后于室溫下攪拌3天。然后將該反應混合物在回流溫度下再加熱6小時，然后冷卻至室溫，并分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間。經硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到240mg(60％)米色固體，mp 230-233℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.19(m，5H)，7.32-7.47(m，4H)，7.55-7.86(m，2H)，8.05(s，1H)，8.34(s，1H)，8.75(s，1H)，9.65(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C24H15N3OS的m/z計算值393.5，實測值393.9(M+H)+。
C24H15N3OS·0.5H2O的分析計算值C 71.61，H 3.98，N 10.44實測值C 71.99，H 3.80，N 10.56。
實施例704-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將300mg(1.20mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈和160mg(1.32mmol)5-氨基-鄰甲酚在5ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流溫度下加熱8小時，然后于室溫下攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間。經硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到220mg(55％)淺黃色固體，mp 260℃分解。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，6.63(dd，1H)，6.69(d，1H)，7.09(s，1H)，7.52-7.67(m，2H)，8.01(d，1H)，8.33(d，1H)，8.76(s，1H)，9.55(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C19H13N3OS的m/z計算值331.4，實測值331.8(M+H)+。
C19H13N3OS·0.2H2O的分析計算值C 68.11，H 4.03，N 12.54實測值C 68.20，H 3.95，N 12.31。
實施例714-(4-氯-2-氟代苯氧基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將0.59ml(5.5mmol)4-氯-2-氟代苯酚和100mg(1.78mmol)氫氧化鉀的混合物加熱，直至形成均勻的溶液。向其中加入245mg(1.00mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，將該混合物加熱2小時。加入乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉洗滌該溶液。經硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮。收集固體，從乙酸乙酯中重結晶得到195mg(55％)淺米色固體，mp 174-175℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(m，1H)，7.64-7.77(m，3H)，7.86(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.46(d，1H)，9.19(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H8ClFN2OS的m/z計算值354.8，實測值354.8(M+H)+。
C18H8ClFN2OS·0.3H2O的分析計算值C 60.02，H 2.41，N 7.78實測值C 60.32，H 2.38，N 7.25。
實施例723-氨基-5-硝基苯并[b]噻吩將23.00g(91.26mmol)3-氨基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(J.Hetero.Chem.，34(4)，1163(1997))在100ml 1-甲基-2-吡咯烷酮和30ml1-甲基哌嗪中的溶液于180℃加熱2小時。使該反應液冷卻至室溫并傾入水中。過濾收集產生的固體，用水洗滌。使該固體溶于乙酸乙酯和乙醚的混合液中，用水洗滌該溶液兩次。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。將乙醚和己烷加入到殘留物中，過濾收集深紅色固體，得到11.17g(63％)，mp 155-158℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.67(s，2H，NH2)，6.39(s，1H)，8.05-8.14(m，2H)，8.88(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C8H6N2O2S的m/z計算值194.2，實測值194.9(M+H)+。
C8H6N2O2S的分析計算值C 49.48，H 3.11，N 14.42實測值C 49.73，H 3.25，N 14.13。
實施例734-羥基-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將9.00g(46.34mmol)3-氨基-5-硝基苯并[b]噻吩和8.65g(51.12mmol)(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯在100ml甲苯中的混合物回流加熱2小時。使該反應混合物冷卻至室溫，過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，得到11.50g(78％)淺黃色固體。
將一份2.33g的該固體加入到40ml 1∶3聯苯/二苯基醚中，將該混合物回流加熱4小時。將該混合物稍稍冷卻，過濾收集沉淀，用乙醚和己烷洗滌，得到925mg(46％)棕色固體，mp＞305℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，2H)，8.95(s，1H)，9.45(s，1H)。
MS(ES，陰離子方式)C12H5N3O3S的m/z計算值271.3，實測值270.2(M-H)-。
C12H5N3O3S的分析計算值C 53.14，H 1.86，N 15.49實測值C 52.81，H 2.07，N 15.31。
實施例744-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將1.22g(4.49mmol)4-羥基-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在20ml磷酰氯中的混合物在回流溫度下加熱3小時，然后冷卻至室溫，過濾收集固體，然后用己烷和水先后洗滌。干燥該固體得到947mg(73％)深棕色固體，mp在270℃軟化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(s，2H)，9.09(s，1H)，9.34(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C12H4ClN3O2S的m/z計算值289.7，實測值289.6(M+H)+。
C12H4ClN3O2S·1.0H2O的分析計算值C 46.83，H 1.97，N 13.66實測值C 47.10，H 1.63，N 13.54。
實施例754-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氮基)-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將286mg(0.99mmol)4-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在10ml含131mg(1.42mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺(WO8501939A1)和131mg吡啶鹽酸鹽的2-乙氧基乙醇中的溶液于回流溫度下加熱過夜。將該反應混合物稍稍冷卻，加入另外100mg(0.58mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺，將該反應混合物在回流溫度下加熱過夜。使該混合物冷卻至室溫，過濾收集固體，然后懸浮于甲醇中。加入氫氧化銨水溶液，使該混合物分配于乙酸乙酯和水之間。用水洗滌有機層，然后經硫酸鎂干燥，過濾、真空濃縮。將乙醚加入到該殘留物中，過濾收集產生的固體，用乙醚洗滌，得到110mg(26％)褐色固體，mp＞305℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，3.78(s，3H)，7.23(s，1H)，7.49(s，1H)，8.33(d，1H)，8.39(d，1H)，8.83(s，1H)，9.00(s，1H)，9.70(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C20H13ClN4O3S的m/z計算值424.9實測值425.0(M+H)+。
C20H13ClN4O3S的分析計算值C 56.54，H 3.08，N 13.19實測值C 56.34，H 3.31，N 12.81。
實施例768-氨基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將476mg(1.12mmol)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈、180mg(3.22mmol)鐵粉和180mg(3.36mmol)氯化銨在20ml 50％甲醇水溶液中的混合物于回流溫度下加熱2小時。加入另外80mg(1.42mmol)鐵粉和100mg(1.87mmol)氯化銨，將該反應混合物在回流溫度下加熱2小時，然后于室溫下攪拌過夜。將該反應混合物回流加熱4小時，然后稍稍冷卻并過濾。用幾份熱乙酸乙酯，接著用熱甲醇提取固體殘留物。合并所有的有機層，用水洗滌。經硫酸鎂干燥有機層，過濾、真空濃縮。殘留物經快速層析純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至完全為乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到165mg(37％)的褐色固體，mp 266-268℃分解。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，3.77(s，3H)；5.38(d，2H)；6.90(dd，1H)；7.13(s，1H)；7.46(s，1H)；7.46(d，1H)，7.58(d，1H)，8.63(s，1H)，9.30(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C20H15ClN4OS的m/z計算值394.9，實測值395.1(M+H)+。
C20H15ClN4OS·0.25CH3CO2C2H5的分析計算值C 60.50；H 4.11；N 13.44實測值C 60.30；H 4.17；N 13.26。
實施例777-硝基-1-苯并噻吩-3-胺將4.82g(19.1mmol)3-氨基-7-硝基-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(WO9738983)、1-甲基-2-吡咯烷酮(23ml)和1-甲基哌嗪(6.5ml)的混合物于185-190℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫。過濾沉淀，用乙醚洗滌，干燥得到7-硝基-1-苯并噻吩-3-胺(3.3g 89％)，為紅棕色固體，m.p.188-191℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.55(s，br，2H)，6.40(s，1H)，7.64(t，1H)，8.34(d，1H)，8.41(d，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C8H6N2O2S的m/z計算值194.2，實測值195.1(M+H)+。
C8H6N2O2S·0.3C2H5OC2H5的分析計算值C 51.05；H 4.19；N 12.96實測值C 51.14；H 3.95；N 13.21。
實施例78(Z，E)-2-氰基-3-[(7-硝基-1-苯并噻吩-3-基)氨基]-2-丙烯酸乙酯在氮氣氛下，將7-硝基-1-苯并噻吩-3-胺(3.3g，17.0mmol)和(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(3.16g，18.7mmol)在甲苯(30ml)中的混合物在回流溫度下邊攪拌邊加熱2小時，然后冷卻，過濾、用乙醚洗滌，干燥，經硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇20∶1洗脫。得到為黃色固體的(Z，E)-2-氰基-3-[(7-硝基-1-苯并噻吩-3-基)氨基]-2-丙烯酸乙酯(4.5g，83％)，m.p.249-250℃。經1H NMR測定，Z和E異構體的比例為1∶1。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.24和1.30(t，3H)，4.19和4.29(q，2H)，7.78和7.80(t，1H)，8.01和8.05(s，1H)，8.22(s，1H)，8.50(m，2H)，11.05(d，1H)。
MS(ES，陰離子方式)C14H11N3O4S的m/z計算值317.3，實測值316.2(M-H)-。
C14H11N3O4S的分析計算值C 52.99，H 3.49，N 13.24實測值C 52.85，H 3.61，N 13.11。
實施例794-氯-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將(Z，E)-2-氰基-3-[(7-硝基-1-苯并噻吩-3-基)氨基]-2-丙烯酸乙酯(3.17g，10.0mmol)在45ml 1∶3聯苯/二苯基醚中的懸浮液于255℃加熱20小時，然后冷卻，過濾、用乙醚充分洗滌沉淀，干燥得到1.1g 6-硝基-4-氧代-1，4-二氫[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈。使該化合物溶于25ml二氯甲烷中，向形成的溶液中順序加入草酰氯(4.0ml 2M在二氯甲烷中的溶液)和DMF(0.8ml)。于40℃攪拌形成的混合物4小時。然后冷卻并真空濃縮。使殘留物懸浮于5ml水中，用氯仿提取，經硫酸鈉干燥提取物。蒸發溶劑后，經硅膠柱層析分離所需產物，用氯仿洗脫。用乙醚和乙酸乙酯洗滌該產物，然后真空干燥得到4-氯-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈(0.6g 20％)，為淺棕色固體，m.p.258-260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(t，1H)，8.77(dd，1H)，8.96(dd，1H)，9.36(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C12H4ClN3O2S的m/z計算值289.7，實測值289.0(M+H)+。
C12H4ClN3O2S·0.5CH3CO2C2H5的分析計算值C 50.38；H 2.42；N 12.59實測值C 50.21；H 2.33；N 12.51。
實施例804-(3-溴代苯胺基)-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈于140℃，將4-氯-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈(0.27g，0.9mmol)、3-溴代苯胺(3.16g，18.4mmol)和吡啶鹽酸鹽(0.06g)在15mlDMSO中的混合物在微波裝置(PROLABO裝置)(功率范圍0-10％)中攪拌1小時。冷卻最終的反應混合物，使溶于100ml氯仿中，用2N HCl(2×50ml)洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，經硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，經硅膠層析純化所需化合物，用9∶1氯仿/甲醇洗脫。用乙醚和乙酸乙酯洗滌后，得到4-(3-溴代苯胺基)-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈(0.215g 55％)，為黃色固體，m.p.288-290℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(d，1H)，7.40(t，1H)，7.52(m，2H)，7.90(t，1H)，8.68(d，1H)，8.83(d，1H)，8.91(s，1H)，10.04(s，br，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H9BrN4O2S的m/z計算值425.3，實測值427.0(M+H)+。
C18H9BrN4O2S·0.5HCl·0.5CH3CO2C2H5的分析計算值C 49.27，H 2.79，N 11.49實測值C 49.02，H 2.42，N 11.18。
實施例816-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在氮氣氛下，將4-(3-溴代苯胺基)-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈(0.213g，0.5mmol)、鐵粉(0.168g，3.0mmol)和氯化銨(0.325g，6.0mmol)、甲醇(90ml)和水(90ml)的混合物于回流溫度下加熱12小時，同時劇烈攪拌。濃縮最終的混合物，用乙酸乙酯(5×20ml)提取殘留物。經硫酸鈉干燥提取物，蒸發，再溶于少量氯仿/甲醇/DMSO中。經硅膠層析純化，用20∶1氯仿/甲醇洗脫，得到6-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，為棕色固體，m.p.256-258℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.60(s，br，2H)，6.89(d，1H)，7.18(d，1H)，7.32(m，4H)，7.65(d，1H)，8.83(s，1H)，9.76(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H11BrN4S的m/z計算值395.3，實測值397.0(M+H)+。
C18H11BrN4S·1CH3SOCH3的分析計算值C 50.74，H 3.61，N 11.83實測值C 50.90，H 3.24，N 11.93。
實施例823-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯將4.2g(20.0mmol)3-氨基-2-苯并[b]呋喃羧酸乙酯(EP 187487 A1)在10ml N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇中的混合物于回流溫度下加熱1.5小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。用水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥，通過硅藻土墊過濾并真空濃縮。過濾收集固體，得到3.90g(75％)白色固體，mp 89-90℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(t，3H)，3.04(s，3H)，3.06(s，3H)，4.25(t，2H)，7.38(t，1H)，7.49(t，1H)，7.57(d，1H)，7.68(d，1H)，7.99(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C14H16N2O3的m/z計算值260.3，實測值260.9(M+H)+。
C14H16N2O3的分析計算值C 64.60，H 6.20，N 10.76實測值C 64.45，H 6.04，N 10.64。
實施例834-羥基苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈將1.5ml(30.0mmol)乙腈在30ml四氫呋喃中的溶液加入11.4ml2.5M正丁基鋰(29.00mmol)在35ml四氫呋喃的-78℃的溶液中。于-78℃攪拌15分鐘后，滴加3.7g(14.2mmol)3-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯在50ml四氫呋喃中的溶液。于-78℃攪拌30分鐘后，使該反應混合物溫熱至0℃。將該反應混合物冷卻至-78℃，加入3ml乙酸。使該溶液溫熱至室溫，收集產生的沉淀。將該固體與20ml乙酸混合并在回流溫度下加熱1.5小時。將該混合物冷卻至室溫，過濾收集該固體，用飽和碳酸氫鈉、水、乙醚和乙酸乙酯洗滌，得到2.45g紅色固體，mp＞310℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.53(t，1H)，7.72(t，1H)，7.86(d，1H)，8.13(d，1H)，8.80(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C12H6N2O2的m/z計算值210.2，實測值210.8(M+H)+。
C12H6N2O2·0.50H2O的分析計算值C 65.52，H 3.21，N 12.71實測值C 65.51，H 3.19，N 12.94。
實施例844-氯代苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈將2.10g(11.0mmol)4-羥基苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈在15ml磷酰氯中的混合物在回流溫度下加熱1.5小時，然后冷卻至室溫。加入己烷，過濾收集固體，使溶于乙酸乙酯中，用冷的1N氫氧化鈉洗滌。經硫酸鈉干燥有機層，通過硅藻土墊過濾，真空濃縮得到1.55g(65％)紅色固體，mp 229-231℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(t，1H)，7.87(t，1H)，8.00(d，1H)，8.28(d，1H)，9.14(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C12H5ClN2O的m/z計算值228.6，實測值228.9(M+H)+。
C12H5ClN2O的分析計算值C 63.04，H 2.20，N 12.25實測值C 62.83，H 2.26，N 12.12。
實施例854-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈將300mg(1.30mmol)4-氯代苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈和0.160ml(1.43mmol)3-溴代苯胺在8ml 2-乙氧基乙醇中的溶液在回流溫度下加熱24小時。使該反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機層，接著用鹽水洗滌。然后經硫酸鈉干燥，通過硅藻土墊過濾，具空濃縮。過濾收集產生的固體，得到300mg(42％)米色固體，mp 242-245℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.21-7.57(m，5H)，7.70(d，2H)，8.18(d，1H)，8.74(s，1H)，9.93(s，1H)。
MS(ES，陰離子方式)C18H10BrN3O的m/z計算值362.4，實測值361.8(M-H)-。
C18H10BrN3O的分析計算值C 59.36，H 2.77，N 11.54實測值C 59.01，H 2.97，N 11.36。
實施例864-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈將200mg(0.88mmol)4-氯代苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈和0.11ml(0.97mmol)4-氯代-2-氟代苯胺在6ml 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流溫度下加熱4天。加入催化量的吡啶鹽酸鹽，將該反應混合物在回流溫度下加熱過夜，然后冷卻至室溫。使該反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。經硫酸鈉干燥有機層，通過硅藻土墊過濾，真空濃縮得到120mg(40％)米色固體，mp 259-261℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.24-7.39(m，2H)，7.43-7.53(m，2H)，7.61(d，2H)，8.09(d，1H)，8.49(s，1H)，10.07(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H9ClFN3O的m/z計算值337.7，實測值337.8(M+H)+。
C18H9ClFN3O·1.0H2O的分析計算值C 60.77，H 3.12，N 11.81實測值C 60.41，H 2.70，N 11.60。
實施例874-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈將200mg(0.88mmol)4-氯代苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈和120mg(0.97mmol)5-氨基-鄰甲酚在6ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于80℃加熱15小時，然后于回流溫度下加熱10小時。將該反應混合物冷卻至室溫。使其分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機層，經硫酸鈉干燥，通過硅藻土墊過濾，真空濃縮得到200mg(72％)米色固體，mp 240℃分解。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，6.61(dd，1H)，6.68(d，1H)，7.03(d，1H)，7.51(t，1H)，7.63-7.74(m，2H)，8.15(d，1H)，8.62(s，1H)，9.40(s，1H)，9.66(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C19H13N3O2的m/z計算值315.3，實測值315.9(M+H)+。
C19H13N3O2·0.2H2O的分析計算值C 71.54，H 4.22，N 13.17實測值C 71.39，H 4.31，N 12.99。
實施例884-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈將200mg(0.88mmol)4-氯代苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈和180mg(0.96mmol)4-苯氧基苯胺在5ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流溫度下加熱3小時。將該反應混合物冷卻至室溫并分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機層，接著用鹽水洗滌，然后經硫酸鈉干燥，通過硅藻土墊過濾，真空濃縮得到115mg(35％)米色固體，mp 175-179℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.01-7.18(m，5H)，7.31-7.45(m，4H)，7.54(dt，1H)，7.65-7.73(m，2H)，8.15(d，1H)，8.62(s，1H)，9.83(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C24H15N3O2的m/z計算值377.4，實測值377.9(M+H)+。
C24H15N3O2的分析計算值C 76.38，H 4.01，N 11.13實測值C 76.13，H 3.96，N 11.14。
實施例894-(4-氯-2-氟代苯氧基)-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈將0.530ml(4.1mmol)4-氯-2-氟代苯酚和70mg(1.25mmol)氫氧化鉀的混合物加熱，直至形成均勻的溶液。向其中加入170mg(0.74mmol)4-氯苯并[4，5]-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，將該混合物加熱1小時。加入乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉洗滌該溶液。經硫酸鈉干燥有機層，通過硅藻土墊過濾，真空濃縮。收集該固體得到115mg(46％)米色固體，mp 138-140℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(d，1H)，7.57-7.85(m，5H)，8.25(d，1H)，9.10(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H8ClFN2O2的m/z計算值338.7，實測值338.8(M+H)+。
C18H8ClFN2O2·0.5H2O的分析計算值C 62.16，H 2.61，N 8.06實測值C 62.00，H 2.34，N 7.71。
實施例904-(2，4-二氯苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將160mg(4.00mmol)氫化鈉(60％在油中的分散液)和648mg(4.00mmol)2，4-二氯苯胺在10ml二甲基甲酰胺中的混合物于室溫下攪拌1小時。加入578mg(2.00mmol)4-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，將該懸浮液于130℃加熱過夜。將該反應混合物冷卻至室溫并分配于乙酸乙酯和水之間。用水洗滌有機層，然后經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將乙醚加入到該殘留物中，過濾收集產生的固體。使該固體懸浮于乙醚中并過濾。濃縮濾液至小體積，過濾得到80mg(29％)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，為灰白色固體，mp 210-213℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝2Hz，1H)，8.36-8.45(m，2H)，8.87(s，1H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，9.97(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H8Cl2N4O2S的m/z計算值415.3，實測值415.0，417.0(M+H)+。
C18H8Cl2N4O2S·0.2C2H5OC2H5的分析計算值C 52.50；H 2.34；N 13.03實測值C 52.27；H 2.46；N 13.00。
實施例914-(3-溴代苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將400mg(1.38mmol)4-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在8ml含160mg(1.38mmol)吡啶鹽酸鹽和0.180ml(1.65mmol)3-溴代苯胺的2-乙氧基乙醇中的溶液干回流下加熱4小時。熱過濾該反應混合物，與甲醇和氫氧化銨一起攪拌該固體。將該混合物傾入水中并收集該固體，用乙酸乙酯洗滌，得到363mg(62％)4-(3-溴代苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，為棕色固體，mp＞300℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.52(m，2H)，8.37(d，J＝8Hz，1H)，8.43(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，8.92(s，1H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，10.03(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H9BrN4O3S的m/z計算值425.3，實測值425.0，427.1(M+H)+。
C18H9BrN4O3S的分析計算值C 50.84；H 2.13；N 13.17實測值C 50.77；H 2.47；N 13.01。
實施例928-氨基-4-(3-溴代苯胺基)-[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈將436mg(1.03mmol)4-(3-溴代苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈、291mg(5.19mmol)鐵粉和416mg(7.77mmol)氯化銨在160ml甲醇和110ml水中的混合物于回流下加熱5.5小時。熱過濾該反應混合物，用幾份熱乙酸乙酯提取固體殘留物，接著用熱甲醇提取。合并所有的有機層，用水洗滌。經硫酸鎂干燥有機層，過濾、真空濃縮。加入乙醚和己烷，過濾收集固體，得到87mg 8-氨基-4-(3-溴代苯胺基)-[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈。濃縮濾液，經快速層析純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到另外56mg 8-氨基-4-(3-溴代苯胺基)-[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，為淺黃色固體，mp 295-300℃分解。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.43(s，2H)，6.95(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.51(d，J＝2Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，8.77(s，1H)，9.67(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C18H11BrN4S的m/z計算值395.3，實測值395.2，397.2(M+H)+。
C18H11BrN4S的分析計算值C 54.69；H 2.80；N 14.17實測值C 54.37；H 2.85；N 13.98。
實施例93N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-8-基]丙烯酰胺向164mg(0.417mmol)8-氨基-4-(3-溴代苯胺基)-[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈和120mg(0.626mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在2ml二甲基甲酰胺和2ml四氫呋喃中的0℃的溶液中加入0.045ml(0.656mmol)丙烯酸，接著加入0.110ml(0.633mmol)二異丙基乙胺。于室溫下攪拌該反應混合物4小時，然后分配于二氯甲烷和水中。用另外的二氯甲烷提取水層，合并有機層，經硫酸鎂干燥有機層，過濾、真空濃縮。殘留物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇至9∶1二氯甲烷/甲醇的梯度液洗脫，得到69mg N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-8-基]丙烯酰胺，為淺褐色固體，mp＞300℃分解。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.81(dd，J＝10Hz，J＝2Hz，1H)，6.32(dd，J＝17Hz，J＝2Hz，1H)，6.49(dd，J＝17Hz，J＝10Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.30-7.47(m，2H)，7.80(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.90(d，J＝2Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.46(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C21H13BrN4OS的m/z計算值449.3，實測值449.1，451.2(M+H)+。
C21H13BrN4OS的分析計算值C 56.13；H 2.92；N 12.47實測值C 55.91；H 3.08；N 12.18。
實施例94N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]丙烯酰胺于0℃，將一份0.138g(0.349mM)6-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈溶于2ml四氫呋喃和2ml二甲基甲酰胺中。在氮氣氛、攪拌下，向其中加入0.042g(0.583mM)的丙烯酸、0.105g(0.575mM)N，N-二異丙基乙胺和0.106g(0.554mM)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。于室溫下攪拌該反應混合物48小時，減壓下除去溶劑。用水(3ml)處理殘留物，用二氯甲烷(10ml)提取，經硫酸鈉干燥并蒸發。經硅膠層析純化該產物，用20∶1氯仿/甲醇洗脫。經制備性薄層層析達到進一步純化，用同樣的溶劑系統洗脫。最后，用乙醚洗滌該產物，得到0.068g(43％)N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]丙烯酰胺，m.p.286-287℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.63(d，1H)，6.30(d，1H)，6.54(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.36(m，2H)，7.44(s，1H)，7.63(t，1H)，7.74(d，1H)，8.26(d，1H)，8.85(s，1H)，9.83(s，1H)，10.38(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C21H13BrN4OS的m/z計算值449.32，實測值451.3(M+H)+。
C21H13BrN4OS·C4H10O·0.8H2O的分析計算值C 55.82；H 4.61；N 10.42實測值C 56.19；H 4.86；N 10.47。
實施例953-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯和實施例963-氨基-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯于室溫下，將在礦物油中的2.20g(55mmol)60％氫化鈉加入到100ml甲醇中。將該溶液攪拌5分鐘，并加入到5.0g(21.9mmol)6-甲氧基萘并[2，3-c]呋喃-1，3-二酮(Frank K.Brown，Peter J.Brown，D.MarkBickett，C.Lynn Chambers，H.Geoff Davies，David N.Deaton，DavidDrewry，Michael Foley，Andrew B.McElroy，Michael Gregson，Gerald M.McGeehan，Peter L.Myers，David Norton，James M.Salovich，Frank J.Schoenen和Peter Ward，J.Med.Chem.，1994，37，674-688)在100ml甲醇中的懸浮液中。于室溫下攪拌該混合物10分鐘并濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間。分離各層后，用濃鹽酸將水層中和至pH1。用乙酸乙酯提取產物，經硫酸鎂干燥并濃縮。將該殘留物、10g二苯基膦酰基疊氮化物和10ml三乙胺在100ml甲苯中的溶液回流15分鐘并于80℃滴加到800ml丙酮和100ml水的混合物中。于80℃繼續加熱1小時后，真空濃縮該混合物。使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液之間。分離各層后，經硫酸鎂干燥有機層并濃縮。殘留物經硅膠層析，用95∶5己烷/乙醚至70∶30己烷/乙醚的梯度液洗脫，得到365mg(7.2％)3-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，為黃色固體，mp 152-154℃，以及466mg(9.2％)3-氨基-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，為黃色固體，mp 115-117℃。
3-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，5.59(br s，2H)，6.79(d，J＝1.3，1H)，6.84(m，2H)，7.59(d，J＝6.6，1H)，8.40(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C13H13O3的m/z計算值231.25實測值232.2(M+H)+。
C13H13O3的分析計算值C 67.52；H 5.67；N 6.06實測值C 67.23；H 5.61；N 5.89。
3-氨基-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.94(s，3H)，5.42(br s，2H)，6.95(s，1H)，7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝6.7Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.45(d，J＝6.7Hz，1H)，8.40(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C13H13O3的m/z計算值231.25實測值232.2(M+H)+。
C13H13O3·0.3H2O的分析計算值C 65.98；H 5.79；N 5.92實測值C 65.79；H 5.36；N 5.78。
實施例973-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯將1.2g(5.2mmol)3-氨基-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯在30ml二甲基甲酰胺縮二甲醇中的懸浮液回流2.5小時。將該混合物冷卻至室溫。過濾收集產生的沉淀，用乙醚洗滌。真空干燥后，得到1.28g(85.9％)3-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，為淡黃色固體，mp 160-162℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.93(br s，3H)，3.00(br s，3H)，3.79(s，3H)，3.84(s，3H)，7.15(dd，J＝8.91Hz，J＝2.55Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.31(d，J＝2.52Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.94(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C16H18N2O3的m/z計算值286.33，實測值287.3(M+H)+。
C16H18N2O3的分析計算值C 67.12；H 6.34；N 9.78實測值C 67.10；H 6.35；N 9.70。
實施例983-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯根據實施例97的方法，將1.05g(4.54mmol)3-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯在20ml二甲基甲酰胺縮二甲醇中的反應混合物回流2.5小時，得到840.5mg(64.6％)3-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，為米黃色固體，mp 122-124℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.95(br s，3H)，3.09(br s，3H)，3.78(s，3H)，3.85(s，3H)，7.00(dd，J＝8.94Hz，J＝2.52Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.70(s，1H)，7.79(d，J＝8.94Hz，1H)，8.01(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C16H18N2O3的m/z計算值286.3，實測值287.3(M+H)+。
C16H18N2O3·0.1H2O的分析計算值C 66.69；H 6.37；N 9.72實測值C 66.68；H 6.45；N 9.42。
實施例997-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈于-78℃，向4.75ml(11.88mmol)正丁基鋰(2.5M在己烷中)在4.0ml四氫呋喃中的溶液中滴加0.68ml(13.1mmol)乙腈在6.8ml四氫呋喃中的溶液。加入完畢后，攪拌該懸浮液10分鐘。向其中滴加在32ml四氫呋喃中的1.36g(4.75mmol)3-[[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。于-78℃攪拌得到的反應混合物1小時，于-5℃攪拌1小時，于室溫下攪拌15分鐘。將該反應混合物再次冷卻至-78℃，滴加1.72g(28.6mmol)乙酸。加入乙酸后，使該反應混合物溫熱至室溫。過濾收集沉淀，用水、乙腈和甲醇順序洗滌。真空干燥后，得到796.9mg(67％)7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，為深黃色固體，mp＞260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，7.35(dd，J＝9.0Hz，J＝2.7Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，8.23(m，1H)，8.09(s，1H)，8.71(s，1H)，8.75(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C15H10N2O2的m/z計算值250.3，實測值251.1(M+H)+。
C15H10N2O2·0.3H2O·0.3CH3CN的分析計算值C 69.92；H 4.33；N 12.02實測值C 70.25；H 4.06；N 11.89。
實施例1008-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈于-78℃，向2.81ml(7.03mmol)正丁基鋰(2.5M在己烷中)在2.0ml四氫呋喃的溶液中滴加0.448ml(8.44mmol)乙腈在4.4ml四氫呋喃中的溶液。加入完畢后，攪拌該懸浮液10分鐘。向其中滴加在18ml四氫呋喃中的804.5mg(2.81mmol)3-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。于-78℃攪拌得到的反應混合物1小時，于-5℃攪拌1小時，將該反應混合物再次冷卻至-78℃，滴加4.0ml(69.9mmol)乙酸。使該反應混合物溫熱至室溫，并攪拌過夜。過濾收集沉淀，用水、乙腈和甲醇順序洗滌。真空干燥后，得到468.6mg(67％)8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，為黃色固體，mp＞265℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，7.22(dd，J＝9.12Hz，J＝2.46Hz，1H)，7.45(d，J＝2.34Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.13(d，J＝9.18Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.75(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C15H10N2O2的m/z計算值250.2567，實測值249.1(M-H)-。
C15H10N2O2·0.2H2O的分析計算值C 70.97；H 4.14；N 11.03實測值C 70.74；H 3.96；N 11.14。
實施例1014-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈將767.7mg(3.1mmol)7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈在12ml磷酰氯和5滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的反應混合物回流2小時。冷卻后，將該混合物真空濃縮至干，得到深色殘留物。使殘留物分配于二氯甲烷和冰冷卻的飽和碳酸鈉水溶液之間。用冰冷卻的鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥。使粗產物通過硅膠短柱，用另外的二氯甲烷，接著用95∶5的二氯甲烷/乙酸乙酯進一步洗脫。真空除去溶劑，得到532.0mg(64.7％)4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，為亮黃色固體，mp 242-243℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.98(s，3H)，7.45(dd，J＝9.21Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.75(d，J＝2.04Hz，1H)，8.24(d，J＝9.27Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.89(s，1H)，9.10(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C15H10ClN2O的m/z計算值268.7，實測值269.1(M+H)+。
C15H10N2O2·0.1H2O的分析計算值C 66.60；H 3.43；N 10.35實測值C 66.52；H 3.15；N 10.32。
實施例1024-氯-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈根據實施例101的方法，將446.7mg(1.8mmol)8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈在102ml磷酰氯和4滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中回流1.5小時，得到389.0mg(81.6％)4-氯-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，為亮黃色固體，mp 258-260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.99(s，3H)，7.41(dd，J＝9.24Hz，J＝2.43Hz，1H)，7.75(d，J＝2.22Hz，1H)，8.32(d，J＝9.3Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.99(s，1H)，9.13(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C15H9ClN2O的m/z計算值268.7，實測值269.1(M+H)+。
C15H10N2O2·0.1H2O的分析計算值C 66.60；H 3.43；N 10.35實測值C 66.56；H 3.22；N 10.33。
實施例1034-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈根據實施例14的方法，于室溫下，將657.8mg(4.06mmol)2，4-二氯苯胺和162.4mg(4.06mmol)氫化鈉在18ml無水DMF中的反應混合物攪拌0.5小時。向該混合物中加入494.0mg(1.84mmol)4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。將得到的混合物于55℃加熱1小時。處理后，獲得624.6mg(86.2％)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，為黃色固體，mp 215-217℃。
1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.99(s，3H)，7.49(d，J＝2.28Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.18Hz，J＝2.43Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.55Hz，J＝2.28Hz，1H)，7.81(d，J＝8.55Hz，1H)，7.94(d，J＝2.25Hz，1H)，8.18(d，J＝9.27Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.28(s，1H)，9.40(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C21H13Cl2N3O的m/z計算值394.3，實測值394.1，396.1(M+H)+。
C21H13Cl2N3O的分析計算值C 63.98；H 3.32；N 10.66
實測值C 66.89；H 3.35；N 10.44。
實施例1044-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈根據實施例14的方法，于室溫下，將487.7mg(3.01mmol)2，4-二氯苯胺和120.6mg(3.01mmol)氫化鈉在15ml無水DMF中的反應混合物攪拌0.5小時。向該混合物中加入367.0mg(1.37mmol)4-氯-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。將得到的混合物于55℃加熱0.5小時。處理后，獲得443.3mg(82.1％)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，為黃色固體，mp＞260℃。
1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ4.02(s，3H)，7.47(dd，J＝9.15Hz，J＝2.28Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.81(d，J＝8.55Hz，1H)，7.91(d，J＝2.28Hz，1H)，8.17(d，J＝9.24Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.28(s，1H)，9.49(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C21H13Cl2N3O的m/z計算值394.3，實測值394.1，396.1(M+H)+。
C21H13Cl2N3O·0.2H2O的分析計算值C 63.40；H 3.39；N 10.56實測值C 63.40；H 3.43；N 10.35。
實施例1054-(2，4-二氯苯胺基)-7-羥基苯并[g]喹啉-3-腈在氮氣氛下，將566.5mg(1.44mmol)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和10g吡啶鹽酸鹽的反應混合物于215℃攪拌50分鐘。冷卻后，用40ml 3％氫氧化銨溶液中和該混合物并攪拌0.5小時。過濾析出的固體，用水和乙醚洗滌。真空干燥后，得到527.9mg(96.5％)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-羥基苯并[g]喹啉-3-腈，為赭色固體，mp＞300℃。
1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ7.47(s，1H)，7.53(dd，J＝9.06Hz，J＝2.28Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.55Hz，J＝2.25Hz，1H)，7.81(d，J＝8.52Hz，1H)，7.92(d，J＝2.22Hz，1H)，8.23(d，J＝9.15Hz，1H)，8.55(s，1H)，9.24(s，1H)，9.30(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C20H11Cl2N3O的m/z計算值380.2，實測值380.2，382.1(m+H)+。
C20H11Cl2N3O·1.3H2O的分析計算值C 59.51；H 3.40；N 10.41實測值C 59.63；H 3.30；N 10.50。
實施例1064-(2，4-二氯苯胺基)-8-羥基苯并[g]喹啉-3-腈根據實施例105的方法，在氮氣氛下，將373.9mg(0.954mmol)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和10g吡啶鹽酸鹽的反應混合物于215℃攪拌1小時。冷卻后，用40ml 3％氫氧化銨溶液中和該混合物并攪拌0.5小時。過濾析出的固體，用水和乙醚洗滌。真空干燥后，得到333.4mg(92.6％)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-羥基苯并[g]喹啉-3-腈，為黃色固體，mp 267-269℃。
1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ7.44(s，1H)，7.47(d，J＝2.22Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.49Hz，J＝2.28Hz，1H)，7.80(d，J＝8.52Hz，1H)，7.94(d，J＝2.25Hz，1H)，8.15(d，J＝9.78Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.25(s，1H)，9.44(s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C20H11Cl2N3O的m/z計算值380.2，實測值380.2，382.1(M+H)+。
C20H11Cl2N3O·1H2O的分析計算值C 60.31；H 3.29；N 10.55實測值C 60.22；H 3.23；N 10.32。
實施例1074-(2，4-二氯苯胺基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈于0℃，向189.1mg(0.50mmol)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-羥基苯并[g]喹啉-3-腈、207.2mg(0.79mmol)三苯膦和66.9mg(0.75mmol)2-(二甲基氨基)-乙醇在3.0ml無水二氯甲烷中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯。于室溫、氮氣氛下，將該反應混合物攪拌2天。真空濃縮溶劑，殘留物經制備性薄層層析(展開劑9∶1二氯甲烷/甲醇)純化，得到46.3mg(20.5％)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，為黃色固體，mp 115-117℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，6H)，2.72(m，2H)，4.21(m，1H)，4.38(m，1H)，6.98(d，J＝8.46Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.51(d，J＝2.01Hz，1H)，7.60(s，1H)，8.02(d，J＝9.18Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.27(s，1H)，8.33(s，1H)，8.98(d，J＝15.72Hz，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C24H20Cl2N4O的m/z計算值451.4，實測值451.2，453.3(M+H)+。
C20H11Cl2N3O·1.3H2O的分析計算值C 60.71；H 4.80；N 11.80實測值C 60.62；H 4.92；N 12.20。
實施例1081-(2-氯代乙氧基)-2-甲氧基苯將52.88g(0.426mol)鄰甲氧基苯酚、100g(0.426mol)對甲苯磺酸氯代乙酯、88.3g(0.639mol)粉末狀碳酸鉀和600ml 2-丁酮的混合物機械攪拌并回流2天。過濾該反應物，用2-丁酮沖洗該固體。蒸發濾液，使殘留物溶于乙醚中，用1N氫氧化鈉洗滌以除去未反應的鄰甲氧基苯酚。經硫酸鈉干燥乙醚層，過濾并蒸發，得到緩慢結晶的油狀物。用冷的環己烷分離該固體，得到41.47g(52％)1-(2-氯代乙氧基)-2-甲氧基苯，為白色固體，m.p.42-3℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.85-7.02(m，4H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.84(t，J＝6.3Hz，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C9H11ClO2的m/z計算值186.64，實測值187.4(M+H)+。
C9H11ClO2的分析計算值C 57.92；H 5.94實測值C 57.80；H 5.94。
實施例1091-(2-氯代乙氧基)-4，5-雙(氯代甲基)-2-甲氧基苯于0℃，向55.99g(300mmol)1-(2-氯代乙氧基)-2-甲氧基苯在250ml 1，4-二氧六環中的溶液中邊攪拌邊加入40ml濃鹽酸。在鼓泡通入HCl氣體的同時，加入30ml 35％甲醛水溶液。45分鐘后，加入另一份等體積的甲醛水溶液。繼續通入HCl氣體6小時，2小時后移去冰浴，使其溫熱至室溫。于室溫下攪拌該反應混合物過夜。然后在冰浴上冷卻綠色的反應混合物，過濾產生的固體，用冷的二氧六環/水(2.5∶1)洗滌。該固體經硅膠層析，用2∶1己烷/二氯甲烷洗脫，得到36.35g(42％)1-(2-氯代乙氧基)-4，5-雙(氯代甲基)-2-甲氧基苯，為白色固體，m.p.117-8℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.92(s，1H)，6.91(s，1H)，4.70(s，2H)，4.69(s，2H)，4.29(t，J＝6.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.84(t，J＝6.2Hz，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C11H13Cl3O2的m/z計算值282.00，實測值282.0(M+H)+。
C11H13Cl3O2的分析計算值C 46.59；H 4.62實測值C 46.59；H 4.70。
實施例110乙酸2-[(乙酰氧基)甲基]-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基芐基酯向5.67g(0.020mol)1-(2-氯代乙氧基)-4，5-雙(氯代甲基)-2-甲氧基苯在75ml乙酸中的溶液中加入3.5g無水乙酸鈉在100ml乙酸中的溶液。攪拌下，將該混合物回流2小時。過濾移出該固體，用乙酸洗滌。蒸發濾液至約30ml，然后傾入到水中，用乙醚提取。用碳酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機相。經硫酸鈉干燥后，過濾并蒸發該溶液，得到5.69g(86％)乙酸2-[(乙酰氧基)甲基]-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基芐基酯，為白色固體，m.p.79-80℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.94(s，1H)，5.14(s，2H)，5.12(s，2H)，4.29(t，J＝6.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.84(t，J＝6.2Hz，2H)，2.09(s，3H)，2.08(s，3H)。
MS(EI)C15H19ClO6的m/z計算值330.09實測值329.72(M+)。
C15H19ClO6的分析計算值C 54.47；H 5.79實測值C 54.61；H 5.59。
實施例111[4-(2-氯代乙氧基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]甲醇將14.0g乙酸2-[(乙酰氧基)甲基]-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基芐基酯在600ml甲醇中的溶液攪拌并在冰浴上冷卻，同時鼓泡通入氨氣，直至該溶液飽和。塞緊燒瓶，于冰箱中貯存15小時。蒸發該反應混合物，得到白色固體，將其干燥并經硅膠柱層析，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到9.87g[4-(2-氯代乙氧基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]甲醇，為白色固體，m.p.93-4℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.94(s，1H)，6.93(s，1H)，4.68(br s，4H)，4.29(t，J＝6.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.77(br s，1H)，2.71(br s，1H)。
MS(ES，陽離子方式)C11H15ClO4的m/z計算值246.1，實測值264.10(M+NH4)+。
C11H15ClO4的分析計算值C 53.56；H 6.13實測值C 53.86；H 6.11。
實施例1124-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基苯二醛在氮氣氛下，向裝配有機械攪拌器、溫度計和加料漏斗的一個500ml 3-頸園底燒瓶中加入100ml干燥二氯甲烷和8ml草酰氯。將其在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃，然后滴加在25ml干燥二氯甲烷中的13.6ml DMSO。加入完畢后，將其進一步攪拌5分鐘。然后滴加在10ml干燥二氯甲烷(將足夠的DMSO加入以溶解該固體)中的9.87g[4-(2-氯代乙氧基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]甲醇溶液。將該反應混合物攪拌另外30分鐘，然后于-78℃緩慢加入100ml三乙胺。攪拌該溶液10分鐘，緩慢溫熱至室溫，然后加入200ml冰/水。用二氯甲烷(2×100ml)提取水層，經硫酸鎂干燥有機層，過濾并蒸發得到為固體的粗產物。用冷甲醇與該固體形成淤漿并過濾，用冷的甲醇洗滌，然后干燥得到6.37g 4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基苯二醛，為黃色固體，m.p.113-4℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.47(s，1H)，4.43(t，J＝5.9Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.91(t，J＝5.9Hz，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C11H11ClO4的m/z計算值242.03，實測值242.0(M+H)+。
C11H11ClO4的分析計算值C 54.45；H 4.57實測值C 54.32；H 4.21。
實施例1133-硝基丙酸乙酯將25g(0.21mol)3-硝基丙酸、300ml無水乙醇和10滴濃硫酸的混合物回流過夜。蒸發該反應混合物，使殘留物分配于水和乙醚之間。用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙醚層，經硫酸鈉干燥。真空除去乙醚，蒸餾為澄清液體的該產物，得到21.54g(69％)3-硝基丙酸乙酯，為澄清油狀物，于120mmHg下b.p.160-165℃。
1H NMR(CDCl3)64.66(t，J＝6.1Hz，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，2.98(t，J＝6.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
實施例1147-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯和實施例1156-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯用10分鐘向2.43g在用冰浴冷卻的15ml無水乙醇中的3-硝基丙酸乙酯中滴加在乙醇中的20ml 1N乙醇鈉，同時維持溫度在0-5℃。加入4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基苯二醛在5ml乙醇中的淤漿。移去冰浴，使該反應物溫熱至室溫并攪拌16小時。將該反應物轉移至盛有300ml水的燒杯中，用乙酸中和至pH4。收集固體，先用水洗滌，然后用40ml冷乙醇洗滌。干燥該固體，得到2.48g(70％)7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯和6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)，為黃色固體，m.p.119-29℃分解。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.05(s，1H)，7.24、7.23和7.22(3s，2H)，4.37-4.45(m，4H)，4.03(s，3H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C16H16ClNO6的m/z計算值353.1，實測值354.2(M+H)+。
C16H16ClNO6的分析計算值C 54.32；H 4.56；N 3.96實測值C 53.96；H 4.43；N 3.71。
實施例1163-氨基-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯和實施例1173-氨基-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯將1份1.60g 7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯和6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)在100ml無水乙醇中加熱至溶解。使該溶液冷卻至室溫，加入0.2g 10％披鈀碳。在50psi氫氣下，在帕爾裝置中進行氫化2小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，用乙醇沖洗濾餅。合并濾液和洗液，蒸發得到3-氨基-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯和3-氨基-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)，為黃綠色固體，1.28g(87％)，m.p.104-8℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.34和8.32(2s，1H)；7.06和7.03(2s，1H)；6.85和6.84(2s，1H)，6.82(s，1H)；5.52(br s，2H)，4.30-4.43(m，4H)，3.97和3.93(2s，3H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C16H18ClNO4的m/z計算值323.1，實測值324.3(M+H)+。
C16H18ClNO4的分析計算值C 59.35；H 5.60；N 4.33實測值C 59.54；H 5.74；N 4.08。
實施例1188-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1197-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈將一份648mg的3-氨基-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯、3-氨基-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)和5ml二甲基甲酰胺縮二甲醇用油浴加熱至回流。將該反應物保持回流過夜。真空除去溶劑，得到粗產物6-(2-氯代乙氧基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯和7-(2-氯代乙氧基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)，為深紅色混合物。
于-78℃，向2.5ml無水四氫呋喃中加入1.8ml 2.5M正丁基鋰(4.4mmol)。然后用10分鐘滴加在4.5ml無水四氫呋喃中的0.24ml無水乙腈。將其在-78℃攪拌另外15分鐘，然后使6-(2-氯代乙氧基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]-氨基}-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯和7-(2-氯代乙氧基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)溶于3ml四氫呋喃中并用15分鐘滴加。于-78℃攪拌該反應混合物30分鐘，然后用0.57ml冰醋酸猝滅，溫熱至室溫。將10ml水加入該黃色混合物中。過濾該固體，用水洗滌，干燥得到0.502g 8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈和7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)，為黃綠色固體(76％)，m.p.260-73℃分解。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.62和8.61(2s，1H)；7.95和7.94(2s，1H)；7.62和7.61(2s，1H)，7.49和7.47(2s，1H)；4.37-4.47(m，2H)，4.00-4.11(m，2H)，3.96和3.93(2s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C17H13ClN2O3的m/z計算值328.1，實測值329.5(M+H)+。
實施例1204-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1214-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈向1.11g 8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈和7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)和5ml磷酰氯的淤漿中加入0.15ml無水二甲基甲酰胺。將其攪拌并用油浴加熱至回流20分鐘，真空濃縮。用30ml冷水猝滅深色殘留物。收集形成的固體，用水洗滌并干燥，得到1.02g(87％)4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)，為黃綠色固體，m.p.195-209℃分解。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.66和8.65(2s，1H)；8.52和8.51(2s，1H)；7.33(s，1H)，7.30和7.29(2s，1H)；4.46-4.52(m，2H)，4.09和4.08(2s，3H)，3.96-4.00(m，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C17H12Cl2N2O2的m/z計算值346.0，實測值347.3(M+H)+。
C17H12Cl2N2O2的分析計算值C 58.81；H 3.48；N 8.07實測值C 58.51；H 3.19；N 7.95。
實施例1224-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1234-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈將248mg(0.714mmol)4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)、10mg吡啶鹽酸鹽、150mg(0.874mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺和5ml 2-乙氧基乙醇的混合物攪拌并加熱至135℃。1小時后，將該反應物冷卻至室溫，用0.2ml三乙胺猝滅，真空濃縮。使殘留物溶于含有少量二氯甲烷的1∶1己烷/乙酸乙酯中，經硅膠層析，用1∶1己烷/乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯洗脫，得到0.282g 4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)，為暗黃色固體(81％)，m.p.132-68℃分解。
1H NMR(CDCl3)δ8.66和8.65(2s，1H)，8.41和8.40(2s，1H)，8.19和8.17(2s，1H)，7.36(s，1H)，7.25和7.24(2s，1H)，7.12(s，1H)，7.02(br s，1H)，6.76(s，1H)，4.48和4.41(2t，J＝6.1Hz，2H)，4.07和4.01(2s，3H)，3.95和3.98(2t，J＝6.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.28(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C52H21Cl2N3O3的m/z計算值481.1，實測值482.0(M+H)+。
C25H21Cl2N3O3·H2O的分析計算值C 60.16；H 4.64；N 8.42實測值C 60.33；H 4.46；N 8.03。
實施例1244-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1254-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈將318mg(0.66mmol)的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1的混合物)、100mg乙酸鈉和5mL嗎啉的混合物攪拌，并使用油浴加熱至130℃。30分鐘后，使反應物冷卻至室溫。真空濃縮反應混合物，并經硅膠層析法純化殘余物，使用95∶5二氨甲烷/甲醇洗脫，得到82mg(23％)為黃色蠟的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈和153mg為黃色固體的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp191-194℃分解。
4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)；8.40(s，1H)；8.30(s，1H)；7.76(br s，1H)；7.25(s，1H)；7.18(s，1H)；7.08(s，1H)；6.80(s，1H)；4.32(t，J＝5.7Hz，2H)；3.92(s，3H)；3.75(s，3H)；3.74-3.77(m，4H)；2.95(t，J＝5.7Hz，2H)；2.60-2.67(br s，4H)；2.19(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C29H29ClN4O4的m/z計算值532.19，實測值533.1(M+H)+。
4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)；8.39(s，1H)；8.17(s，1H)；7.35(br s，1H)；7.27(s，1H)；7.22(s，1H)；7.10(s，1H)；6.75(s，1H)；4.28(t，J＝5.7Hz，2H)；4.05(s，3H)；3.75(s，3H)；3.73-3.78(m，4H)；2.94(t，J＝5.7Hz，2H)；2.62-2.67(br s，4H)；2.27(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C29H29ClN4O4的m/z計算值532.2，實測值533.1(M+H)+。
C29H29ClN4O4·H2O的分析計算值C 63.21；H 5.67；N 10.17實測值C 62.90；H 5.74；N 9.99實施例1264-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1274-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈將1.10g(3.17mmol)的4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)、50mg吡啶鹽酸鹽、742mg(3.86mmol)的2，4-二氯-5-甲氧基苯胺和25ml 2-乙氧基乙醇的混合物攪拌并加熱至135℃。1小時后，將該反應物冷卻至室溫，用1.0mL三乙胺猝滅，真空濃縮。將殘留物溶于95∶5二氯甲烷/甲醇中，并經硅膠層析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫。從乙酸乙酯中沉淀產物，得到0.760g(48％)為暗黃色固體的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)，m.p.239-55℃分解。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ8.94(br s，1H)；8.77(br s，1H)；8.59(br s，1H)；8.36(br s，1H)；7.54(br s，1H)；7.28(br s，1H)；7.26(br s，1H)；6.96(br s，1H)；4.40-4.49(m，2H)；3.94-4.07(m，5H)；3.86(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C24H18Cl3N3O3的m/z計算值501.0，實測值502.2(M+H)+。
C24H18Cl3N3O3·0.3H2O的分析計算值C 56.92；H 3.70；N 8.30
實測值C 56.67；H 3.48；N 8.16實施例1284-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1294-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈在氮氣氛下，于90℃，將0.436g(0.87mmol)的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)、2.0mL(23.0mmol)的嗎啉和0.05g的碘化鈉在2.0mL乙二醇二甲醚中的混合物加熱3.5小時。冷卻該混合物，真空除去溶劑，并把生成的殘余物與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌。經過濾收集粗品固體，用水洗滌，真空干燥。經硅膠層析法進行純化，用97∶3-90∶10梯度的乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到0.241g為黃色固體的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 210-212℃和0.203g為黃色固體的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 207-214℃。
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ9.35(s，1H)；9.25(s，1H)；8.43(s，1H)；7.91(s，1H)；7.78(s，1H)；7.63(s，1H)；7.53(s，1H)；4.65(m，2H)；4.06(s，3H)；4.04-3.97(m，2H)；3.91(s，3H)；3.84-3.63(m，6H)；3.34(t，J＝10.56Hz，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C28H26Cl2N4O4的m/z計算值553，實測值(M+H)+553。
C28H26Cl2N4O4·0.15CH3CO2C2H5的分析計算值C 60.67；H 4.84；N9.89；實測值C60.31；H4.97；N9.55
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ9.35(s，1H)；9.24(s，1H)；8.42(s，1H)；7.91(s，1H)；7.82(s，1H)；7.61(s，1H)；7.48(s，1H)；4.66(m，2H)；4.07(s，3H)；4.04-3.97(m，2H)；3.90(s，3H)；3.83-3.63(m，6H)；3.34(m，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C28H26Cl2N4O4的m/z計算值553，實測值(M+H)+553。
C28H26Cl2N4O4·2.0H2O的分析計算值C57.05；H5.13；N9.50實測值C56.88；H4.96；N9.10實施例1304-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1314-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈在氮氣氛下，于90℃，將0.4g(0.8mmol)的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)、1.25ml(11.27mmol)的1-甲基哌嗪和0.05g的碘化鈉在2.0mL乙二醇二甲醚中的混合物加熱2小時。冷卻混合物，真空除去溶劑，并把生成的殘余物與飽和碳酸氫鈉溶液攪拌。經過濾收集粗品固體，用水洗滌，真空干燥。經硅膠層析法進行純化，用92∶8-85∶15梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到0.149g為黃色固體的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp141-150℃和0.203g為黃色固體的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 132-135℃。
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ9.34(s，1H)；9.23(s，1H)；8.42(s，1H)；7.91(s，1H)；7.77(s，1H)；7.61(s，1H)；7.51(s，1H)；4.63(m，2H)；4.03(s，3H)；3.90(s，3H)；3.81-3.31(m，10H)；2.94(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C29H29Cl2N5O3的m/z計算值566，實測值(M+H)+566。
C29H29Cl2N5O3·0.9CH2Cl2的分析計算值C55.85；H4.83；N10.89實測值C55.98；H5.14；N11.174-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ9.35(s，1H)；9.23(s，1H)；8.42(s，1H)；7.91(s，1H)；7.80(s，1H)；7.60(s，1H)；7.48(s，1H)；4.64(m，2H)；4.03(s，3H)；3.90(s，3H)；3.81-3.4(m，10H)；2.94(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C29H29Cl2N5O3的m/z計算值566，實測值(M+H)+566。
C29H29Cl2N5O3·0.5CH2Cl2的分析計算值C58.18；H4.97；N11.50實測值C58.22；H5.27；N11.69實施例1324-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1334-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈在氮氣氛下，于90℃，將205mg(0.425mmol)的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)、0.15mL(1.35mmol)的1-甲基哌嗪和0.05g的碘化鈉在5mL乙二醇二甲醚中的混合物加熱4天。冷卻混合物，真空除去溶劑，并把生成的殘余物與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌。經過濾收集粗品固體，用水洗滌，并真空干燥。經硅膠層析法進行純化，用92∶8-85∶15梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到0.10g為黃色固體的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 121-135℃和0.068g為黃色固體的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并-[g]喹啉-3-腈，mp 122-137℃。
4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)；9.01(s，1H)；8.42(s，1H)；8.32(s，1H)；7.57(s，1H)；7.43(s，1H)；7.31(s，1H)；7.16(s，1H)；4.27(t，J＝5.6Hz，2H)；3.96(s，3H)；3.81(s，3H)；2.81(t，J＝5.8Hz，2H)；2.54(m，4H)；2.37(br s，4H)；2.18(s，3H)；2.14(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C30H32ClN5O3的m/z計算值546，實測值(M+H)+546。
C30H32ClN5O3·1.6CH2Cl2的分析計算值C62.67；H6.17；N12.18實測值C62.41；H5.96；N11.894-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)；9.0(s，1H)；8.43(s，1H)；8.34(s，1H)；7.53(s，1H)；7.43(s，1H)；7.33(s，1H)；7.16(s，1H)；4.27(t，J＝5.6Hz，2H)；3.97(s，3H)；3.81(s，3H)；2.81(t，J＝5.8Hz，2H)；2.55(m，4H)；2.36(br s，4H)；2.17(s，3H)；2.14(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C30H32ClN5O3的m/z計算值546，實測值(M+H)+546。
C30H32ClN5O3·1.0CH2Cl2的分析計算值C59.00；H5.43；N11.10實測值C59.02；H5.36；N11.26
實施例1345-(芐氧基)-1-溴-2-(溴代甲基)-4-甲氧基苯將4-芐氧基-3-甲氧基芐醇(1g，4.1mmol)溶于乙酸(3ml)中并在水/冰浴中冷卻至10℃。將溴(0.25ml，4.92mmol)在乙酸(0.25ml)中的溶液滴加入到反應混合物中，同時攪拌。使反應物溫熱至室溫并攪拌18小時。用水稀釋反應物，經過濾收集生成的沉淀。用水充分洗滌沉淀，并從小量甲醇中重結晶，得到1.3g為白色固體的5-(芐氧基)-1-溴-2-(溴代甲基)-4-甲氧基苯，mp 103-105℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.5(m，7H)；5.09(s，2H)；4.69(s，2H)；3.77(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C15H14Br2O2的m/z計算值386.08，實測值(M+H)+387.1。
C15H14Br2O2·0.3CH3OH的分析計算值C47.60；H3.84實測值C47.44；H3.77實施例1353-(4-芐氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)-丙腈向正丁基鋰(1.8mL的2.5M在己烷中溶液，4.5mmol)在5mL四氫呋喃中的溶液中加入乙腈(1.0mL，19.1mmol)在5mL四氫呋喃中的溶液。在-78℃，把反應混合物攪拌15分鐘。加入5-(芐氧基)-1-溴-2-(溴代甲基)-4-甲氧基苯(0.7g，1.8mmol)在3mL四氫呋喃中的溶液并于-78℃下繼續攪拌1小時。通過加入15mL水猝滅反應，并使混合物溫熱至室溫。用乙酸乙酯提取混合物，合并有機層，然后用硫酸鈉干燥。真空濃縮后，經快速層析法純化粗品產物，使用95∶5-4∶1梯度的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑。合并純的流分，真空濃縮，干燥，得到0.343g為白色固體的3-(4-芐氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)-丙腈，mp52-53℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.39(m，5H)；7.33(s，1H)；7.08(s，1H)；5.09(s，2H)；3.77(s，3H)；2.92(t，2H；J＝5.49)；2.78(t，2H；J＝5.07)。
MS(ES，陽離子方式)C17H16BrNO2的m/z計算值346.22，實測值(M+H)+347.1。
C17H16BrNO2的分析計算值C58.98；H4.66；N4.05實測值C58.77；H4.71；N3.89實施例1364-芐氧基-3-甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈從100mL的液氨、鈉(0.52g，22.8mmol)和催化量的硝酸鐵制備氨化鈉的懸浮液。向其中分批加入3-(4-芐氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)-丙腈(2g，5.7mmol)，并在-33℃下把反應物攪拌45分鐘。然后把反應物冷卻至-78℃，并用氯化銨猝滅。使液氨蒸發，并用水洗滌生成的固體殘余物。經快速層析法純化所得的褐色固體，使用4∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑。合并純的流分，真空濃縮，得到1g為透明的油的4-芐氧基-3-甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈，放置固化為白色固體，mp 85℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.39(m，5H)；7.04(s，1H)；6.89(s，1H)；5.08(d，1H，J＝12.15)；5.05(d，1H，J＝12.12)；4.45(dd，1H，J＝1.74，3.93)；3.74(s，3H)；3.6(dd，1H；J＝3.99，10.29)，3.35(d，1H；J＝1.77)。
MS(ES，陽離子方式)C17H15NO2的m/z計算值265.31，實測值(M+H)+266.1。
C17H15NO2的分析計算值C76.96；H5.70；N5.28實測值C76.87；H5.97；N5.01實施例1374-芐氧基-7-(4-氯代苯基硫基)-3-甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈在-78℃下，于4分鐘內，向4-芐氧基-3-甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈(1.0g，3.7mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(5.65mL的1M在四氫呋喃中溶液，5.6mmol)，隨后以一份加入4，4’-二氯二苯基二硫化物。在-78℃，把反應物攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌1小時。之后稀釋反應物，并用乙酸乙酯提取。收集有機層，經硫酸鈉干燥。真空濃縮后，經快速層析法純化粗品物質，使用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫。合并純的流分，濃縮并干燥，得到1.3g為灰白色固體的4-芐氧基-7-(4-氯代苯基硫基)-3-甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈，mp 114-115℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.62-7.54(m，4H)；7.41(m，4H)；7.36(m，1H)；6.97(s，1H)；6.83(s，1H)；5.08(dd，2H，J＝9.07，10.53)；3.98(d，1H，J＝10.47)；3.78(s，3H)；3.60(d，1H，J＝10.5)。
MS(ES，陽離子方式)C23H18ClNO2S的m/z計算值408.92，實測值(M+H)+408.1。
C23H18ClNO2S的分析計算值C67.72；H4.45；N3.43實測值C67.99；H4.63；N3.33實施例1384-芐氧基-3-甲氧基-7-苯基硫基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈在-78℃下，于4分鐘內，向4-芐氧基-3-甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈(7.22g，3.7mmol)在無水四氫呋喃(60mL)中的溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(41.0mL的1M在四氫呋喃中溶液，41.0mmol)，隨后以一份加入11.9g(54.5mmol)的苯基二硫化物。在-78℃，把反應物攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌1小時。用水猝滅反應，并用乙酸乙酯提取。合并有機層，經硫酸鈉干燥。真空濃縮后，經快速層析法純化粗品物質，使用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫。合并純的流分，濃縮并干燥，得到7.0g為白色固體的4-芐氧基-3-甲氧基-7-苯基硫基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈，mp 109-110℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.60-7.52(m，2H)；7.51-7.48(m，3H)；7.42-7.34(m，5H)；6.97(s，1H)；6.80(s，1H)；5.03(dd，2H，J＝9.0Hz，11.4Hz)；4.01(d，1H，J＝10.5Hz)；3.78(s，3H)；3.60(d，1H，J＝10.5)。
MS(ES，陽離子方式)C23H19NO2S的m/z計算值373.5，實測值(M+H)+374.0。
C23H19NO2S的分析計算值C73.97；H5.13；N3.75實測值C73.83；H5.16；N3.53實施例1393-氨基-3-[4-芐氧基-7-(4-氯-苯基硫基)-3-甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-丙烯酸叔丁酯在0℃，于氮氣氛下，向溴化乙基鎂(3.26mL的3M在乙醚中溶液，9.8mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中加入二異丙基胺(2.75mL，19.6mmol)。在0℃，攪拌該混合物1小時。連續加入乙酸叔丁酯(0.5mL，3.6mmol)和1.0g(2.45mmol)的4-芐氧基-7-(4-氯-苯基硫基)-3-甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液，并把生成的混合物攪拌另外1小時。用氯化銨水溶液猝滅反應，并用乙酸乙酯提取產物混合物。用鹽水洗滌乙酸乙酯提取液，經無水硫酸鈉干燥，并通過硅膠墊得到為透明油的3-氨基-3-[4-芐氧基-7-(4-氯-苯基硫基)-3-甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-丙烯酸叔丁酯，放置固化，mp 112-115℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.60-7.29(m，9H)；6.81(s，1H)；6.72(s，1H)；5.08(dd，2H，J＝9.09，11.82Hz)；4.15(s，1H)；3.73(s，3H)；3.48(d，1H，J＝10.7Hz)；3.30(d，1H，J＝10.6Hz)；1.36(s，9H)。
MS(ES，陽離子方式)C29H30ClNO4S的m/z計算值524.1，實測值(M+H)+523.9。
C29H30ClNO4S的分析計算值C66.46；H5.77；N2.67實測值C66.31；H5.91；N2.61
實施例1403-氨基-6-芐氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯將氮氣鼓泡通過3-氨基-3-[4-芐氧基-7-(4-氯-苯基硫基)-3-甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-丙烯酸叔丁酯(0.6g，1.1mmol)在1，2-二氯苯(100mL)中的溶液1小時，將反應物加熱至179℃。1小時后，冷卻反應物，并真空濃縮。用乙醚洗滌殘余物，溶于二氯甲烷中，并通過硅膠墊純化，用二氯甲烷洗脫。濃縮濾液，干燥，得到0.321g為黃色固體的3-氨基-6-芐氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯，mp 179-180℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.18(s，1H)；7.4(m，5H)；7.18(s，1H)；7.01(s，1H)；6.85(s，1H)；6.21(s，2H)；5.17(s，2H)；3.74(s，3H)；1.58(s，9H)。
MS(ES，陽離子方式)C23H25NO4的m/z計算值379.45，實測值(M+H)+379.9。
C23H25NO4·0.7H2O的分析計算值C70.50；H6.08；N3.57實測值C70.45；H6.24；N3.40實施例1418-芐氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈在正壓氮氣流下，在含有10mL甲苯的圓底燒瓶中加入3-氨基-6-芐氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯(3.0g，7.9mmol)和二甲基甲酰胺縮二甲醇(5.4mL，31.6mmol)。在120℃，攪拌混合物1.5小時，然后冷卻至室溫。減壓除去揮發物，并把生成的殘余物真空干燥15小時，得到3.0g為深色油的6-芐氧基-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-7-甲氧基-萘-2-羧酸叔丁酯。
向正丁基鋰(7.68mL的2.5M在己烷中溶液，19.2mmol)在30mL四氫呋喃中的溶液中加入乙腈(3.34mL，64.0mmol)在50mL四氫呋喃中的溶液。在-78℃，把反應混合物攪拌15分鐘。加入在先前步驟中得到的6-芐氧基-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-7-甲氧基-萘-2-羧酸叔丁酯(2.8g，6.4mmol)在30mL四氫呋喃中的溶液，并在-78℃下繼續攪拌1小時。通過加入10mL冰乙酸猝滅反應，并使該混合物溫熱至室溫。減壓除去揮發物，并先后用水、乙酸乙酯洗滌生成的殘余物，于真空干燥箱中干燥，得到1.9g為黃色固體的8-芐氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，mp＞300℃。
1H NMR(d6-DMSO+TFA)δ8.71(s，1H)；8.63(s，1H)；7.93(s，1H)；7.61(s，1H)；7.58(s，1H)；7.43(m，5H)；5.27(s，2H)；3.74(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C22H15N2O2的m/z計算值356.38，實測值(M+H)+357.1。
C22H15N2O2·0.2H2O的分析計算值C73.45；H4.54；N7.77實測值C73.49；H4.49；N7.65實施例1423-氨基-6-羥基-7-甲氧基-萘-2-羧酸叔丁酯在40磅/平方英寸下，于帕爾搖動器中，將4.7g(12.0mmol)的3-氨基-6-芐氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯和2.0g的10％Pd/C在40mL DMF和100mL甲醇中的溶液振搖18小時。通過硅藻土墊過濾催化劑，用甲醇洗滌，蒸發溶劑，得到殘余物，將其溶于二氯甲烷中。然后通過酸式硅酸鎂薄墊過濾，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗滌。蒸發濾液，得到3.4g為黃色固體的3-氨基-6-羥基-7-甲氧基-萘-2-羧酸叔丁酯，mp 262-263℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.61(bs，1H)；8.15(s，1H)；7.13(s，1H)；6.74(d，2H，J＝2.7)；6.12(s，2H)；3.82(s，3H)；1.58(s，9H)。
MS(ES，陽離子方式)C16H19NO4的m/z計算值289.33，實測值(M+H)+289.9。
C16H19NO4·0.1CH3CO2C2H5的分析計算值C66.06；H6.69；N4.70實測值C66.30；H6.96；N4.30
實施例1433-氨基-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-2-羧酸叔丁酯向0.72g(2.49mmol)的3-氨基-6-羥基-7-甲氧基-萘-2-羧酸叔丁酯在7.5ml四氫呋喃中的溶液中加入4.6mL(3.74mmol)的4-(2-羥基乙基)嗎啉，隨后加入1.34g(4.98mmol)的二苯基-2-吡啶基膦和0.6mL(3.87mmol)的氮雜二羧酸二乙酯。在室溫下，把生成的混合物攪拌1.5小時，用水猝滅，用乙酸乙酯稀釋，并分離這兩相。用0.2N鹽酸提取有機層。用飽和碳酸氫鈉溶液中和水層后，用乙酸乙酯提取。經無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯提取液，過濾，蒸發，得到棕色油。經硅膠層析法純化油，使用乙酸乙酯/己烷的梯度(85∶15-100∶0)洗脫，得到0.7g為橙色固體的3-氨基-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-2-羧酸叔丁酯，mp 125-127℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)；7.00(s，1H)；6.81(d，2H，J＝2.34Hz)；5.47(bs，2H)；4.26(t，2H，J＝4.5Hz)；3.92(s，3H)；3.75(t，4H，J-3.45Hz)；2.93(t，2H，J＝4.5Hz)；2.65(bs，4H)；1.63(s，9H)。
MS(ES，陽離子方式)C22H30N2O5的m/z計算值402.4，實測值(M+H)+403.3。
C22H30N2O5的分析計算值C65.65；H7.51；N6.96實測值C65.65；H7.30；N6.98實施例1447-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈將0.69g(1.7mmol)的3-氨基-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-2-羧酸叔丁酯和2.4mL的N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇在7.0mL甲苯中的混合物在回流下加熱1.5小時。蒸發溶劑，并在高真空下干燥殘余物，得到為紫白色泡沫的3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-2-羧酸叔丁酯。
在-78℃下，向15mL的四氫呋喃中加入2.6mL的正丁基鋰(1.6M在己烷中)并把反應混合物攪拌5分鐘。向其中滴加0.36mL(6.8mmol)的乙腈，隨后攪拌15分鐘。最后，于15分鐘內，滴加3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-2-羧酸叔丁酯在5mL的四氫呋喃中的溶液。在-78℃，將生成的混合物攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1小時。再次冷卻至-78℃后，用0.5mL的冰乙酸猝滅反應，撤除干冰浴并把生成的稠的漿狀物攪拌1小時。經過濾收集固體，用乙酸乙酯洗滌，干燥。經硅膠層析法進行純化，使用95∶5-89∶11梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到0.38g為黃色固體的7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，mp275℃(分解)。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ8.74(s，1H)；8.69(s，1H)；8.00(s，1H)；7.65(s，1H)；7.59(s，1H)；4.59(t，2H，J＝3.3Hz)；4.05(d，2H，J＝9.2Hz)；3.97(s，3H)；3.75(m，4H)；3.66(d，2H，J＝9.3Hz)；3.34(t，2H，J＝7.0Hz)。
MS(ES，陽離子方式)C21H21N3O4的m/z計算值379.4，實測值(M+H)+380.2。
C21H21N3O4·2.5H2O的分析計算值C60.71；H6.07；N10.12實測值C60.93；H6.11；N9.76實施例1458-羥基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈在40磅/平方英寸下，于帕爾搖動器中，將3.6g(7.3mmol)的8-芐氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈和0.7g的10％Pd/C在240mL的二甲基甲酰胺中的溶液氫化24小時。通過硅藻土墊過濾催化劑，用二甲基甲酰胺洗滌，真空濃縮溶劑，得到固體。將粗品產物懸浮于乙醚中，經過濾收集，用醚進一步洗滌，干燥，得到3.0g為黃色固體的8-羥基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，mp＞300℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ8.67(s，1H)；8.64(s，1H)；7.84(s，1H)；7.57(s，1H)；7.29(s，1H)；3.98(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C15H10N2O3的m/z計算值266.3，實測值(M+H)+266.8。
C15H10N2O3·1.0(CH3)2NCHO·0.8H2O的分析計算值C61.11；H5.30；N11.88；實測值C61.08；H4.81；N11.82實施例1464-氯-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在回流下，將3.0g(11.3mmol)的8-羥基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈和20.0mL的磷酰氯的混合物加熱0.5小時，然后冷卻至室溫。蒸發過量的磷酰氯，得到殘余物，向其中加入甲苯，真空濃縮產生的溶液。加入甲苯，并再蒸發兩次。用冰浴冷卻生成的殘余物，用冷的飽和碳酸氫鈉溶液中和并攪拌。經過濾收集固體，用冷水洗滌，干燥，得到2.83g為黃色固體的4-氯-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。經硅膠層析法純化所述物質的樣品，用97∶3二氯甲烷/甲醇洗脫，得到黃色固體，mp.＞300℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ8.68(s，1H)；8.64(s，1H)；7.83(s，1H)；7.58(s，1H)；7.27(s，1H)；3.96(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C15H9ClN2O2的m/z計算值284.7，實測值(M+H)+284.7。
C15H9ClN2O2·0.6H2O的分析計算值C61.11；H5.30；N11.88實測值C61.08；H4.81；N11.82實施例1474-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在120℃下，將1.0g(3.53mmol)的4-氯-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.93g(3.88mmol)的3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺和0.41g(3.52mmol)的吡啶鹽酸鹽在20mL的2-乙氧基乙醇中的混合物加熱2小時，然后冷卻至室溫。用飽和碳酸鈉溶液稀釋產物混合物，攪拌15分鐘，經過濾收集固體。用水洗滌該固體，真空干燥。經硅膠層析法純化粗品產物，使用95∶5-9∶1梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到1.13g為黃色固體的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp＞300℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.22(d，2H，J＝5.1)；8.28(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.92(d，1H，J＝1.6Hz)；7.58(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝8.07Hz)；7.49(s，1H)；7.44(s，1H)；(d，1H，J＝6.4Hz)；4.05(s，3H)；3.88(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C25H18ClN5O2S的m/z計算值487.9，實測值(M+H)+487.7。
C25H18ClN5O2S·0.3H2O的分析計算值C60.86；H3.80；N14.20實測值C60.82；H3.66；N14.03實施例1488-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在40℃下，將0.8g(1.64mmol)的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.48g(205mmol)的對甲苯磺酸2-氯乙基酯和0.8g(2.46mmol)的碳酸銫在15mL干燥二甲基甲酰胺中的混合物加熱2小時。向其中加入0.2g(0.85mmol)的對甲苯磺酸2-氯乙基酯和0.4g(1.22mmol)的碳酸銫并把反應混合物進一步加熱2小時。冷卻至室溫后，把混合物傾入到冰上。經過濾收集固體，用水和乙醚洗滌，干燥，得到1.0g的深黃色固體。經制備性薄層層析法純化固體樣品，用95∶5的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為黃色固體的8-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp.275-280℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.25(d，2H，J＝7.3Hz)；8.41(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.78(s，1H)；7.58(dd，1H，J＝1.7Hz，9.9Hz)；7.45(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4Hz)；4.55(t，2H，J＝3.6Hz)；4.11(t，2H，J＝3.9Hz)；4.04(s，3H)；3.85(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C27H21Cl2N5O2S的m/z計算值550.5，實測值(M+H)+549.7。
C27H21Cl2N5O2S·1.7H2O的分析計算值C55.80；H4.23；N12.05實測值C56.05；H4.14；N11.70實施例1494-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈方法1在回流下，將1.27g(2.3mmol)的8-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、4.0mL嗎啉和0.1g的碘化鈉在10mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加熱16小時。使反應物冷卻后，蒸發溶劑，得到殘余物，將其與飽和碳酸氫鈉一起攪拌。經過濾收集固體，用水洗滌，干燥。經硅膠層析法純化粗品產物，使用98∶2-90∶10梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到0.53g為黃色固體的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp＞300℃。
方法2在回流下，將2.32g(6.11mmol)的7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈和35mL的磷酰氯的混合物加熱1小時，然后冷卻至室溫。蒸發過量的磷酰氯，得到殘余物，向其中加入甲苯，真空濃縮產成的溶液。加入甲苯，并再蒸發兩次。用冰浴冷卻生成的殘余物，用冷的飽和碳酸氫鈉溶液中和，攪拌。經過濾收集固體，用冷水洗滌，干燥，得到1.989g為黃色固體的4-氯-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈。
MS(ES，陽離子方式)C21H20ClN3O4的m/z計算值397.9，實測值(M+H)+398.2。
在120℃下，將1.98g(4.98mmol)的4-氯-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈、1.31g(5.47mmol)的3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺和0.6g(5.2mmol)的吡啶鹽酸鹽在2-乙氧基乙醇中的混合物加熱1.25小時，然后冷卻。把粗品混合物傾入到飽和碳酸氫鈉溶液/冰的溶液中并攪拌45分鐘。經過濾收集生成的固體，然后連續用水、乙醚和乙酸乙酯洗滌。真空干燥后，經硅膠層析法純化固體，使用94∶6-9∶1梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到黃色固體。把該固體懸浮于乙醚中，過濾，并進一步用乙醚洗滌。真空干燥后，得到1.77g為黃色固體的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp.＞300℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.28(s，2H)；8.45(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.83(s，1H)；7.58(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.48(s，1H)；7.35(d，1H，J＝6.4Hz)；4.67(t，2H，J＝3.6Hz)；4.06(m，2H)；4.04(s，3H)；3.87(s，3H)；3.77(m，4H)；3.67(d，2H，J＝9.3Hz)；3.36(t，2H，J＝3.6Hz)。
MS(ES，陽離子方式)C31H29ClN6O3S的m/z計算值601.1，實測值(M+H)+601.2。
C31H29ClN6O3S·1.7H2O的分析計算值C55.80；H4.23；N12.05實測值C56.05；H4.14；N11.70
實施例1504-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈按照實施例148的方法，將0.3g(0.61mmol)的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈與0.19g(0.77mmol)的對甲苯磺酸3-氯丙基酯和0.3g(0.92mmol)的碳酸銫反應，然后與附加量的在5mL干燥二甲基甲酰胺中的0.05g(0.2mmol)的對甲苯磺酸3-氯丙基酯和0.07g(0.2mmol)的碳酸銫反應，得到0.3g的米色固體。經硅膠層析法純化固體樣品，使用99∶1-95∶5梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為橙色固體的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp＞300℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.25(d，2H，J＝8.6Hz)；8.42(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.78(s，1H)；7.57(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.44(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4)；4.39(t，2H，J＝4.5Hz)；4.03(s，3H)；3.87(m，2H)；3.86(s，3H)；2.35(m，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C28H23Cl2N5O2S的m/z計算值564.5，實測值(M+H)+563.6。
C28H23Cl2N5O2S·2.0H2O的分析計算值C56.51；H4.53；N11.66實測值C56.51；H4.04；N11.37實施例1514-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈按照實施例149的方法1，在回流下，將0.13g(0.22mmol)的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.3mL嗎啉和0.01g的碘化鈉的混合物加熱16小時，得到0.054g的黃色固體。經硅膠層析法純化固體樣品，使用97∶3-90∶10梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為黃色固體的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 230-235℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.26(s，2H)；8.42(s，1H)；8.05(d，1H，J＝1.2Hz)；7.97(d，1H，J＝1.2Hz)；7.92(d，1H，J＝1.6Hz)；7.73(s，1H)；7.57(dd，1H，J＝1.6Hz，6.3Hz)；7.46(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4Hz)；4.36(t，2H，J＝3.6Hz)；4.07(m，2H)；4.02(s，3H)；3.85(s，3H)；3.71(t，2H，J＝9.1Hz)；3.58(d，2H，J＝9.1Hz)；3.38(t，2H，J＝5.4Hz)；3.19(t，2H，J＝8.0Hz)；2.33(m，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C32H31ClN6O3S的m/z計算值615.2，實測值(M+H)+614.7。
C32H31ClN6O3S·1.5H2O的分析計算值C59.85；H5.34；N13.09實測值C59.78；H5.04；N12.98實施例1524-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[g]喹啉-3-腈按照實施例149的方法1，在回流下，將0.15g(0.3mmol)的8-(2-氯代乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.5mL的1-甲基哌嗪和0.02g的碘化鈉的混合物加熱16小時。經硅膠快速層析法純化所得產物，使用90∶10-85∶15梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到0.052g為黃色固體的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[g]喹啉-3-腈，mp 184-186℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.28(d，2H，J＝1.9Hz)；8.45(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.4Hz)；7.8(d，1H，J＝1.4Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.82(s，1H)；7.57(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.49(s，1H)；7.34(d，1H，J＝6.4Hz)；4.67(m，2H)；4.03(s，3H)；3.89(m，2H)；3.86(s，3H)；3.71-3.25(m，6H)；3.2(m，2H)；2.97(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C32H32ClN7O2S的m/z計算值614.2，實測值(M+2H)2+307.6。
C32H32ClN7O2S·3.5H2O的分析計算值C56.74；H5.80；N14.48實測值C56.57；H5.46；N14.12實施例1534-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1544-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈在80℃下，將0.3g(0.55mmol)的8-(2-氯代乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.32mL(5.5mmol)的1H-1，2，3-三唑和0.1g(2.5mmol)的氫氧化鈉粉末在5mL的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加熱4.5小時，然后冷卻并傾入到冰上。經過濾收集固體，用水洗滌，干燥。經硅膠層析法分離兩個異構體，使用99∶1-85∶15梯度的乙酸乙酯/甲醇洗脫。得到為黃色固體的低極性物質0.062g的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 235-237℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.22(d，2H，J＝11.5Hz)；8.4(s，1H)；8.04(d，1H，J＝1.4Hz)；7.96(d，1H，J＝1.4Hz)；7.92(d，1H，J＝1.7Hz)；7.81(m，3H)；7.55(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.43(s，1H)；7.30(d，1H，J＝6.4Hz)；4.98(t，2H，J＝3.8Hz)；4.79(t，2H，J＝3.8Hz)；3.96(s，3H)；3.84(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C29H23ClN8O2S的m/z計算值583.1，實測值(M+H)+582.7。
C29H23ClN8O2S·1H2O的分析計算值C57.94；H4.19；N18.64實測值C57.73；H4.10；N18.65得到為橙色固體的高極性物質0.087g的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 201-207℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.24(d，2H，J＝8.9Hz)；8.4(s，1H)；8.24(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.2Hz)；7.98(d，1H，J＝1.2Hz)；7.93(d，1H，J＝1.5Hz)；7.78(d，2H，J＝5.1Hz)；7.57(dd，1H，J＝1.5Hz，6.3Hz)；7.43(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4Hz)；4.99(t，2H，J＝4.0Hz)；4.71(t，2H，J＝3.6Hz)；4.00(s，3H)；3.86(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C29H23ClN8O2S的m/z計算值583.1，實測值(M+H)+582.7。
C29H23ClN8O2S·2H2O的分析計算值C56.26；H4.40；N18.10實測值C56.34；H4.19；N17.83實施例1554-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在120℃下，將0.7g(2.46mmol)的4-氯-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.57g(2.95mmol)的2，4-二氯-5-甲氧基苯胺和0.28g(2.46mmol)的吡啶鹽酸鹽在7mL的2-乙氧基乙醇中的混合物加熱2小時，然后冷卻至室溫。用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋產物混合物并攪拌15分鐘。經過濾收集生成的固體，用水洗滌，干燥。經硅膠層析法純化粗品產物，使用98∶2-90∶10梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到0.71g為黃色固體的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp，238-240℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.31(s，1H)；9.22(s，1H)；8.28(s，1H)；7.89(s，1H)；7.64(s，1H)；7.44(s，1H)；7.41(s，1H)；4.03(s，3H)；3.91(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C22H15Cl2N3O3的m/z計算值440.3，實測值(M+H)+439.7。
C22H15Cl2N3O3·1.0H2O的分析計算值C57.65；H3.74；N9.17實測值C57.80；H3.94；N8.82實施例1568-(3-氯代丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈按照實施例148的方法，將0.43g(0.98mmol)的L20350-72-A與0.31g(1.25mmol)的對甲苯磺酸3-氯丙基酯和0.48g(1.47mmol)的碳酸銫反應，然后與另外的在6mL干燥二甲基甲酰胺中的0.05g(0.2mmol)的對甲苯磺酸3-氯丙基酯和0.07g(0.2mmol)的碳酸銫反應。經硅膠快速層析法純化粗品產物，使用99.5∶0.5-99∶1梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到0.71g為黃色固體的8-(3-氯代丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp 220-223℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.35(s，1H)；9.25(s，1H)；8.44(s，1H)；7.87(s，1H)；7.77(s，1H)；7.61(s，1H)；7.47(s，1H)；4.41(t，2H，J＝4.5Hz)；4.06(s，3H)；3.93(s，3H)；3.88(t，2H，J＝4.8Hz)；2.35(m，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C25H20Cl3N3O3的m/z計算值516.8，實測值(M+H)+517.6。
C25H20Cl3N3O3·0.5H2O的分析計算值C57.10；H4.03；N7.99實測值C57.01；H4.00；N7.86
實施例1574-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈按照實施例149的方法1，在回流下，將0.105g(0.20mmol)的8-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.3mL的嗎啉和0.01g的碘化鈉在10mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加熱7小時。經硅膠層析法純化生成的固體，使用98∶2-94∶6梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到0.089g為黃色固體的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 205-208℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.37(s，1H)；9.26(s，1H)；8.44(s，1H)；7.88(s，1H)；7.73(s，1H)；7.63(s，1H)；7.49(s，1H)；4.39(t，2H，J＝5.5Hz)；4.09(m，2H)；4.05(s，3H)；3.93(s，3H)；3.75(t，2H，J＝11.7Hz)；3.60(d，2H，J＝12.2Hz)；3.42(t，2H，J＝7.0Hz)；3.21(t，2H，J＝9.3Hz)；2.35(m，2H)。
MS(ES，陽離子方式)C29H28Cl2N4O4的m/z計算值567.5，實測值(M+H)+566.7。
C29H28Cl2N4O4·1.7H2O的分析計算值C58.23；H5.29；N9.37實測值C57.91；H5.15；N9.12實施例1584-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1594-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈按照實施例148的方法，使0.28g(0.64mmol)的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈與0.18g(0.76mmol)的對甲苯磺酸2-氯乙基酯和0.3g(0.92mmol)的碳酸銫反應，然后與另外的在5mL干燥二甲基甲酰胺中的0.05g(0.2mmol)的對甲苯磺酸2-氯乙基酯和0.07g(0.2mmol)的碳酸銫反應。得到0.31g為棕色固體的8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。
MS(ES，陽離子方式)C28H23Cl2N5O2S的m/z計算值502.8，實測值(M+H)+503.7。
在80℃下，將0.31g(0.62mmol)的8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.36mL(6.1mmol)的1H-1，2，3-三唑和0.11g(2.8mmol)的氫氧化鈉粉末在5mL的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加熱4.5小時，然后冷卻并傾入到冰上。經過濾收集固體，用水洗滌，干燥。經硅膠快速層析法分離這兩種異構體，首先使用7∶3乙酸乙酯/己烷，然后使用100∶0-9∶1梯度的乙酸乙酯/甲醇洗脫。得到為黃色固體的低極性物質，0.071g的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 285-287℃。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.34(s，1H)；9.22(s，1H)；8.44(s，1H)；7.84(s，1H)；7.79(s，2H)；7.77(s，1H)；7.60(s，1H)；7.46(s，1H)；5.01(t，2H，J＝3.8Hz)；4.84(t，2H，J＝3.7Hz)；4.00(s，3H)；3.94(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C26H20Cl2N6O3的m/z計算值535.4，實測值(M+H)+534.6。
C26H20Cl2N6O3·0.5H2O的分析計算值C57.36；H3.89；N15.44實測值C57.45；H3.86；N15.14得到為棕色固體的高極性物質，0.053g的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 245℃(分解)。
1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.35(s，1H)；9.27(s，1H)；8.42(s，1H)；8.25(d，1H，J＝0.6Hz)；7.89(s，1H)；7.79(d，2H，J＝3.3Hz)；7.64(s，1H)；7.44(s，1H)；5.0(t，2H，J＝3.8Hz)；4.72(t，2H，J＝3.7Hz)；4.03(s，3H)；3.91(s，3H)。
MS(ES，陽離子方式)C26H20Cl2N6O3的m/z計算值535.4，實測值(M+H)+534.6。
C26H20Cl2N6O3·1.3H2O的分析計算值C55.88；H4.08；N15.04實測值C55.97；H4.05；N14.86實施例1602-氰基-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯向7.00g(33.15mmol)的6-硝基藜蘆醛(80％)和3.4mL(38.42mmol)的氰基乙酸甲酯在70mL甲醇中的混合物中加入0.7mL哌啶。加入另外100mL甲醇，并將該稠的懸浮液稍微溫熱直到混合物可自由攪拌。在室溫下攪拌1小時后，經過濾收集固體，先后用甲醇和乙醚洗滌，得到7.57g(78％)為淺黃色固體的2-氰基-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯，mp 162-164℃。
MS 292.1(M+H)+C13H12N2O6的分析計算值C，53.43；H，4.14；N，9.59實測值C，53.03；H，4.02；N，9.59實施例1612-氨基-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯向在100mL乙酸中的2-氰基-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯(7.00g，23.97mmol)中加入5.00g(89.6mmol)的鐵。在回流下，將混合物加熱10分鐘，稍微冷卻，過濾，用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液，并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配。經硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空濃縮，得到652mg(10％)為淺黃色固體的產物。用乙酸酸化水層，經過濾收集生成的固體，用水和乙酸乙酯洗滌，得到1.57g(25％)為淺黃色固體的2-氨基-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯，mp 227-229℃。
MS 263.1(M+H)+C13H14N2O4的分析計算值C，59.54；H，5.38；N，10.68實測值C，59.56；H，5.46；N，10.55實施例1622-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯在回流下，將2-氨基-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯(3.60g，13.04mmol)和4.10g的二甲基甲酰胺縮二甲醇在含有40mg對甲苯磺酸的60mL甲苯中的混合物加熱2小時。冷卻至室溫，形成固體，經過濾收集，得到736mg為灰白色固體的2-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯，mp 166-168℃。
MS 318.1，319.0(M+H)+C16H19N3O4的分析計算值C，60.56；H，6.03；N，13.24實測值C，60.63；H，6.08；N，13.32真空濃縮濾液，得到另外2.86g的2-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯。
實施例1637，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈將乙腈(1.3mL，24.9mmol)加入到9.0mL的2.5M正丁基鋰(22.5mmol)在40mL四氫呋喃中的-78℃的溶液中。在-78℃下攪拌15分鐘后，于30分鐘內滴加2.86g(9.02mmol)的2-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯在100mL四氫呋喃中的溶液。在-78℃下攪拌30分鐘后，使反應混合物溫熱至室溫，然后在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-78℃并加入3.0mL乙酸。然后，在室溫下攪拌該混合物40分鐘。經過濾收集固體，用水、甲醇和乙酸乙酯洗滌，得到1.11g(44％)為淡黃色固體的7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp＞300℃。
MS 281.9(M+H)+
C15H11N3O3·0.65H2O的分析計算值C，61.49；H，4.23；N，14.34實測值C，61.40；H，4.40；N，14.70實施例1644-氯-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈在回流下，將7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈(500mg，1.78mmol)和5mL磷酰氯的混合物加熱1小時，然后冷卻至室溫。加入己烷(20mL)，經過濾收集生成的固體，用己烷、水、甲醇和乙酸乙酯洗滌，得到258mg(49％)為棕色固體的4-氯-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp＞300℃。
MS 299.9，302.0(M+H)+C15H10ClN3O2·0.40H2O的分析計算值C，58.70；H，3.55；N，13.69實測值C，58.85；H，3.33；N，13.97實施例1654-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈在回流下，將4-氯-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈(150mg，0.50mmol)、2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(160mg，0.83mmol)和吡啶鹽酸鹽(70mg，0.60mmol)在15mL的2-乙氧基乙醇中的混合物加熱25分鐘，然后冷卻至室溫。在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配該溶液。經硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空濃縮。在乙酸乙酯和氫氧化鈉與碳酸氫鈉水溶液(pH14)之間分配殘留物。經硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空濃縮。將乙醚加入到殘余物中，收集生成的亮橙色固體，得到86mg(38％)的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp 297℃分解。
MS 455.0，457.00(M+H)+C22H16Cl2N4O3的分析計算值C，58.04；H，3.54；N，12.31實測值C，57.86；H，3.48；N，12.30
實施例1664-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛將發煙硝酸(10mL)滴加入到5.00g(23.36mmol)的4-(2-氯代乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(Milbank，J.B.J.等，J.Med.Chem.，42(4)，649-658，1999)在23mL 1，2-二氯乙烷中的-40℃懸浮液中。使反應混合物緩慢溫熱至-10℃。將混合物傾入到300mL冰水上，然后用乙酸乙酯提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空濃縮。向殘余物中加入乙醚，經過濾收集淺黃色固體，得到2.43g(40％)的4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛，mp 148-150℃。
MS 260.1，262.1(M+H)+C10H10ClNO5的分析計算值C，46.26；H，3.88；N，5.39實測值C，46.64；H，3.60；N，5.21實施例167(2E)-2-氰基-3-(4-[2-氯代乙氧基]-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯向3.00g(11.58mmol)的4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛和1.5mL(16.95mmol)的氰基乙酸甲酯在30mL甲醇中的混合物中加入0.3mL哌啶。在回流下把混合物加熱5分鐘，然后稍微冷卻，經過濾收集稠的懸浮液，先后用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到1.07g(27％)為黃色固體的(2E)-2-氰基-3-[4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-丙烯酸甲酯，mp在121℃軟化，在157-160℃熔化。
MS 340.1，342.1(M+H)+C14H13ClN2O6的分析計算值C，49.35；H，3.85；N，8.22實測值C，49.56；H，3.90；N，8.26實施例1682-氨基-7-[2-氯代乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯向在250mL乙酸中的(2E)-2-氰基-3-[4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-丙烯酸甲酯(19.3g，56.6mmol)中分批加入12.0g(215.0mmol)的鐵。在回流下，把混合物加熱20分鐘，稍微冷卻并過濾，用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液，并向殘余物中加入水。經過濾收集生成的黃色固體，用水洗滌，得到14.6g的2-氨基-7-[2-氯代乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯。通過攪拌一份產物與甲醇和氫氧化銨水溶液的混合物，得到分析樣品。經過濾除去不溶的固體。放置，在濾液中出現固體并收集，得到為淡黃色結晶的2-氨基-7-[2-氯代乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯，mp 145-157℃。
MS 311.0，313.0(M+H)+C14H15ClN2O4的分析計算值C，54.11；H，4.87；N，9.02實測值C，53.88；H，4.84；N，8.99實施例1697-(2-氯代乙氧基)-2-{[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯在回流下，將2-氨基-7-[2-氯代乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯(5.00g，16.09mmol)和5.10g的二甲基甲酰胺縮二甲醇在含有50mg對甲苯磺酸的75mL甲苯中的混合物加熱10分鐘，然后冷卻至室溫。加入乙醚，經過濾收集固體，得到3.81g為淺黃色固體的7-(2-氯代乙氧基)-2-{[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯，mp 108-110℃。
MS 366.1，368.1(M+H)+C17H20ClN3O4·0.5H2O的分析計算值C，54.47；H，5.65；N，11.21實測值C，54.86；H，5.62；N，10.89實施例1708-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈將乙腈(1.4mL，26.8mmol)加入到9.6mL的2.5M正丁基鋰(24.0mmol)在50mL四氫呋喃中的-78℃溶液中。在-78℃下攪拌15分鐘后，于35分鐘內，滴加3.50g(9.02mmol)的7-(2-氯代乙氧基)-2-{[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯在100mL四氫呋喃中的溶液。在-78℃下攪拌30分鐘后，使反應混合物溫熱至室溫，然后在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-78℃并加入3.2mL乙酸。在室溫下，攪拌混合物35分鐘。經過濾收集固體，用水、甲醇和乙酸乙酯洗滌，得到1.59g(50％)的產物。通過將一份產物與甲醇一起加熱并過濾熱的溶液，得到分析樣品，為褐色固體的8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp 280℃分解。
MS 327.6(M+H)+C16H12ClN3O3·2.0H2O的分析計算值C，52.54；H，4.41；N，11.49實測值C，52.26；H，4.47；N，11.49實施例1714-氯-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈在回流下，將8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈(2.29g，6.96mmol)和15mL磷酰氯的混合物加熱1小時，然后冷卻至室溫。經過濾收集生成的固體，用己烷、水、甲醇和乙酸乙酯洗滌，得到929mg(38％)的產物。放置，從濾液中得到另外155mg的產物。把該固體在甲醇中攪拌，過濾，并用甲醇和乙酸乙酯洗滌，得到為芥末黃固體的分析樣品4-氯-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp 265℃分解。
MS 348.0，350.0(M+H)+C16H11Cl2N3O2·0.50H2O的分析計算值C，53.80；H，3.39；N，11.76實測值C，54.16；H，3.19；N，12.10實施例1728-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈在回流下，將4-氯-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈(500mg，1.43mmol)和2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(460mg，2.39mmol)在40mL的2-乙氧基乙醇中的混合物加熱20分鐘，然后冷卻至室溫。在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配該溶液。經硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空濃縮。在乙酸乙酯和氫氧化鈉與碳酸氫鈉的水溶液(pH14)之間分配殘留物。經硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空濃縮。將乙酸乙酯和乙醚加入到殘余物中，經過濾收集生成的橙色固體，得到297mg(41％)的8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp 227-230℃分解。
MS 502.8，504.6，505.0(M+H)+C23H17Cl3N4O3·0.50H2O的分析計算值C，53.87；H，3.54；N，10.93實測值C，54.09；H，3.36；N，10.91實施例1734-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈在回流下，將8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈(202mg，0.40mmol)和碘化鈉(70mg，0.47mmol)在4mL嗎啉中的混合物加熱2小時。真空濃縮反應混合物并在乙酸乙酯和水之間分配。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯并經過濾收集橙色固體，得到105mg(47％)的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp 242-244℃分解。
MS 553.8，555.8(M+H)+C27H25Cl2N5O4的分析計算值C，58.49；H，4.54；N，12.63實測值C，58.41；H，4.23；N，12.48通過實施例172的方法制備以下化合物
實施例1748-(2-氯代乙氧基)-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈得到為黃色固體的8-(2-氯代乙氧基)-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp＞250℃分解。
MS 552.7(M+H)+通過實施例173的方法制備以下化合物實施例1754-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈得到為黃色固體的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp 240-243℃分解。
MS 566.9(M+H)+實施例1764-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈得到為紅色固體的4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp160-162℃分解。
MS 601.7(M+H)+通過實施例165的方法制備以下化合物
實施例1774-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈得到為橙黃色固體的4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp 266-270℃分解。
MS 424.7(M+H)+實施例1787，8-二甲氧基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈得到為橙色固體的7，8-二甲氧基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp 250-252℃分解。
MS 446.7(M+H)+通過實施例122和123的方法制備以下化合物實施例1798-(2-氯代乙氧基)-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基苯并[g]喹啉-3-腈經硅膠層析法純化后，得到為黃色結晶的8-(2-氯代乙氧基)-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp 129-130℃。
MS 496.1(M+H)+實施例1808-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1817-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺(通過在WO 8501939中描述的方法制備)與4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)反應，得到為黃色固體的8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈的1∶1混合物，mp 193-204℃。
MS(M+H)+486.1實施例1828-(2-氯代乙氧基)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1837-(2-氯代乙氧基)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺(通過在Theodoridis，G.，PesticideScience，30(3)，259(1990)中描述的方法制備)與4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)反應，得到為黃色固體的8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈的1∶1的混合物，mp 222-236℃。
MS(M+H)+482.0實施例1847-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1858-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈的1∶1的混合物，mp 137-159℃。
MS(M+H)+456.1
實施例1864-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1874-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈4-芐氧基-3-氯代苯胺(通過在WO 9609294中描述的方法制備)與4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)反應，得到為白色固體的4-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和4-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈的1∶1的混合物，mp 182-185℃。
C30H23Cl2N3O3的分析計算值C，66.18；H，4.26；N，7.72實測值C，65.82；H，4.27；N，7.63實施例1887-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和實施例1898-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈3-氯-4-苯氧基苯胺(通過在WO 9615118中描述的方法制備)與4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)反應，得到為白色固體的7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。
MS(M+H)+529.9，531.9
通過實施例124和125的方法制備以下化合物(實施例190-218)實施例1904-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-乙氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色結晶的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-乙氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 195-196℃。
MS 547.1(M+H)+實施例1914-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色結晶的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 201-203℃。
MS 547.1(M+H)+實施例192({2[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-8-乙氧基苯并[g]喹啉-7-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基氨基)-乙酸乙酯得到為黃色結晶的({2[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-8-乙氧基苯并[g]喹啉-7-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基-氨基)-乙酸乙酯，mp 70-71℃。
MS 649.2(M+H)+實施例193({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基氨基)-乙酸乙酯得到為黃色結晶的({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基氨基)-乙酸乙酯，mp 85-86℃。
MS 649.2(M+H)+實施例1942-(氨基甲酰基甲基-{2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酰胺得到為黃色結晶的2-(氨基甲酰基甲基-{2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酰胺，mp 168-170℃。
MS 591.1(M+H)+實施例1954-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 250-252℃分解。
MS 522.7(M+H)+實施例1964-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 115-119℃分解。
MS 522.7(M+H)+實施例1978-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 115-120℃分解。
MS 558.3(M+H)+
實施例1987-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 95-97℃分解。
MS 558.2(M+H)+實施例1997-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 127-130℃分解。
MS 544.9(M+H)+實施例2008-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 135-138℃分解。
MS 544.9(M+H)+實施例2014-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 170-173℃。
MS(M+H)+550.2
實施例2024-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 220-227℃。
MS(M+H)+546.2實施例2034-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 218-235℃。
MS(M+H)+545.9實施例2044-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp 150-160℃。
MS(M+H)+566.7實施例2054-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 237-242℃。
MS(M+H)+506.8
實施例2064-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp 193-198℃。
MS(M+H)+566.8實施例2074-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 205-235℃。
MS(M+H)+546.8實施例2084-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 210-215℃。
MS(M+H)+546.8實施例2094-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 204-214℃。
MS(M+H)+536.8
實施例2104-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 206-222℃。
MS(M+H)+537.1實施例2114-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 197-205℃。
MS(M+H)+550.2實施例2124-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp 205-210℃。
MS(M+H)+506.8實施例2134-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到為橙色固體的4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 190-194℃。
MS(M+H)+581.2
實施例2144-(3-氨-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 251-253℃。
MS(M+H)+581.3實施例2154-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 240-241℃。
MS(M+H)+533實施例2164-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 220-222℃。
MS(M+H)+533實施例2174-(4-芐氧基-3-氯苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(4-芐氧基-3-氯苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈。
C34H31ClN4O4·0.3H2O的分析計算值C，68.00；H，5.30；N，9.33實測值C，67.67；H，5.14；N，9.29MS(M+H)+595.1
實施例2184-(4-芐氧基-3-氯苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到為黃色固體的4-(4-芐氧基-3-氯苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈。
C34H31ClN4O4·1.5H2O的分析計算值C，65.64；H，5.51；N，9.01實測值C，65.85；H，5.28；N，8.99MS(M+H)+595.1實施例2198-(芐氧基)-4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在回流下，將8-芐氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈(11.4g，31.9mmol)和磷酰氯(147g，959mmol)的混合物加熱1小時。冷卻至室溫后，真空蒸發反應混合物以除去揮發物。小心將殘余物在冷的飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)中形成淤漿。經過濾收集固體，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水充分洗滌，干燥，得到11.7g為淡橙色固體的粗品8-(芐氧基)-4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。
在80℃下，將8-(芐氧基)-4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈(1.00g，2.7mmol)、2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺(560mg，3.2mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(240mg，0.26mmol)、2-二環己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯(330mg，0.84mmol)和K3PO4(860mg，4.1mmol)在15ml乙二醇二甲醚中的混合物加熱3小時。加入另外5％的所有試劑并在80℃下將混合物加熱2小時，然后冷卻至室溫，并在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。經硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空濃縮。經柱層析法純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到500mg(36％)為黃色固體的8-(芐氧基)-4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp 248-250℃分解，MS 514.2(M+H)+
實施例2204-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在50-40磅/平方英寸下，將8-(芐氧基)-4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈(1.88g，3.70mmol)和280mg的15％披鈀碳在50mL二氯甲烷和70mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合液中的混合物氫化15小時。通過硅藻土過濾該混合物，并真空濃縮至小的體積。經過濾收集黃色固體，得到1.50g(95％)的4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp 239-242℃分解。
MS 424.2(M+H)+
權利要求
1.具有以下結構的式1化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Ar為3-7個碳原子的環烷基，它是未取代的或由一個或一個以上的1-6個碳原子的烷基取代；或Ar為吡啶基、嘧啶基或苯環；其中吡啶基、嘧啶基或苯環是未取代的或由獨立選自以下的取代基一-、二-或三-取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲硫基和苯甲酰基氨基；或Ar為8-12個原子的雙環芳環或雙環雜芳環系，其中雙環雜芳環含有1-4個選自N、O和S的雜原子，其中雙環芳環或雙環雜芳環是未取代的或由獨立選自以下的取代基一-、二-、三或四-取代鹵素、氧代基、硫代羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲硫基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 A’為吡啶基、嘧啶基或苯環；其中吡啶基、嘧啶基或苯環是未取代的或由獨立選自以下的取代基一-或二-取代1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲硫基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；T在A’碳上取代且為-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-SO(CH2)m-、-SO2(CH2)m-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO-、-(CH2)mSO2-或-(CH2)mNR-；L為是未取代的或由獨立選自以下的1、2或3個取代基取代的苯環1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵素、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲硫基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或L為5-或6-元雜芳環，其中該雜芳環含有1-3個選自N、O和S的雜原子，且所述雜芳環是未取代的或由選自以下的取代基一-或二-取代鹵素、氧代基、硫代羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲硫基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；m是0-3；n是0-1；X為NH、O、S或NR；R為1-6個碳原子的烷基；Y和Z均為碳或N；則式1的環結構為稠合的5，6，6或6，6，6三環；或Y和Z之一為N、O或S，而另一個為兩個端環之間的一個鍵；則式1的環結構為稠合的5，5，6或6，5，6三環；或Y或Z之一為N，而另一個為碳；則式1的環結構為稠合的5，6，6或6，6，6三環； 為 或 A和D各自獨立為碳、N、O或S；B為碳或N；虛線表示任選的雙鍵；R1、R2、R3和R4各自獨立為不存在、氫、鹵素、羥基、氨基、羥基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、2-6個碳原子的鏈炔基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈炔基亞磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、3-7個碳原子的鏈烯酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12個碳原子的二烷基氨基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烯酰基氧基甲基、2-7個碳原子的鏈炔酰基氧基甲基、疊氮基、苯甲酰基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環烷基氨基烷基、5-18個碳原子的N-環烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環烷基氨基烷基、其中烷基為1-6個碳原子的嗎啉代-N-烷基、其中烷基為1-6個碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中任何一個烷基為1-6個碳原子的N-烷基-哌嗪基-N-烷基、3-11個碳原子的氮雜環烷基-N-烷基、1-6個碳原子的羥基烷基、2-8個碳原子的烷氧基烷基或苯基；V為(CH2)m、O、S或NR6；R7為NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；M為NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W為NR6、O、S或一個鍵；Het為選自以下的雜環；嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二氧六環、1，3-二氧戊環、吡咯和四氫吡喃；其中所述雜環是未取代的；在碳或氮上由R6一-或二-取代；在碳上由羥基、-N(R6)2或-OR6一-或二-取代；在碳上由一價基團-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]一-或二-取代；或在飽和碳上由二價基團＝O或-O(C(R6)2)sO-一-或二-取代；Ph為是未取代的或由以下基團一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、巰基、巰基甲基、N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet；R6為氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、1-6個碳原子的環烷基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、2-7個碳原子的氨基甲酰基烷基、1-6個碳原子的羥基烷基、3-6個碳原子的羥基環烷基或2-7個碳原子的羧基烷基；或R6是未取代的或由獨立選自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯基鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基或1-6個碳原子的烷基；R8和R9各自獨立為-[(C(R6)2)rNR6R6]和-[(C(R6)2)rOR6]；J獨立為氫、氯、氟或溴；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；條件是當 為 時A和B或B和D之間的至少一個鍵必須為雙鍵，而另一個鍵為單鍵；A、B和D中至少一個不是碳；A、B或D中只有一個是O或S；當A、B或D為O或S時，相鄰的原子必須是碳；條件是當R5連接于氮原子時，則產生的結構不包括-N-C-N-或-O-C-N-基團；而當R5連接于氧原子時，則產生的結構不包括-N-C-O-基團；條件是當R6為2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的鏈炔基時，則鏈烯基或鏈炔基部分通過鏈烯基或鏈炔基鏈上的飽和碳原子連接于氮或氧原子上；條件是當V為NR6和R7為NR6R6、N(R6)3+或NR6(OR6)時，則g＝2-6；條件是當M為O或S和R7為OR6時，則p＝1-4；條件是當V為NR6、O、S時，則k＝2-4；條件是當V為O或S和M或W為O或S時，則k＝1-4；條件是當W不是通過氮原子與Het連接的鍵時，則q＝2-4；和最后的條件是，當W是通過氮原子與Het連接的一個鍵和V為O或NR6或S時，則k＝2-4。
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中X選自NH、硫或氧。
3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 或 其中X選自NH、硫或氧。
4.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 或 其中R2為氫、氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12個碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-，
5.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 或 R2為氫、氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-R5-CONH(CH2)q-，
6權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為氫。
7.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中R2和R3為氫。
8.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中R3為氫。
9.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中R2為氫、氨基、羥基氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈炔基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R3為氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的羥基烷基、2-6個碳原子的巰基烷基、苯基、芐基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-。
10.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中Ar為未取代的或由選自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R4為氫；和取代基R1、R2和R3中的1個或2個如上定義，其余的為氫。
11.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中Ar為未取代的或由選自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R4為氫；和取代基R1、R2和R3中的1個或2個如上文所述，其余的為氫。
12.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中Ar為未取代的或由選自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R2為氫、氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-
13.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中Ar為未取代的或由選自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R2為氫、氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-。
14.權利要求13的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為氫。
15.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中Ar為未取代的或由選自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R2和R3為氫。
16.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中Ar為未取代的或由選自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R3為氫。
17.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它具有下面的結構 其中Ar為未取代的或由選自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯環鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar為下面的基團 R2為氫、氨基、羥基氨基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的鏈烯基氧基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的巰基烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、3-8個碳原子的環烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈炔基亞磺酰氨基、氰基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的鏈烷酰基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰基氧基、3-8個碳原子的鏈炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R3為氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、2-6個碳原子的羥基烷基、2-6個碳原子的巰基烷基、苯基、芐基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-。
18.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它為a)4-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，b)4-(3-氯-4-氟代苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，c)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，d)7，8-二甲氧基-4-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，e)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，f)4-(3-氯-4-氟代苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，g)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，h)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二羥基苯并[g]喹啉-3-腈，i)8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，j)9-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶并[2，3-g]喹喔啉-8-腈，k)8-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，l)2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，m)2-氨基-8-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，n)8-(3-溴-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，o)8-(2-溴-4-氯代苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，p)8-(2-溴-4-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，q)8-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，r)8-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，s)8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，t)8-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，u)2-(氯代甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，v)2-(4-嗎啉基甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，w)8-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，x)3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-(4-苯氧基苯胺基)-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，y)8-[(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，z)4-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，aa)4-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，bb)4-(2，4-二氯苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，cc)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，dd)4-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ee)4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ff)4-(4-氯-2-氟代苯氧基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，gg)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，hh)8-氨基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ii)4-(3-溴代苯胺基)-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，jj)6-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，kk)4-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，ll)4-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，mm)4-(3-羥基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，nn)4-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，oo)4-(4-氯-2-氟代苯氧基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，pp)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，qq)4-(3-溴代苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，rr)8-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ss)N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-8-基]丙烯酰胺，tt)N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]丙烯酰胺，uu)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，vv)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，ww)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-羥基苯并[g]喹啉-3-腈，xx)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-羥基苯并[g]喹啉-3-腈，yy)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，zz)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，aaa)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，bbb)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ccc)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ddd)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，eee)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，fff)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ggg)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，hhh)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，iii)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，jjj)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，kkk)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，lll)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基(sulfanyl))苯基氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mmm)8-(2-氯代乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，nnn)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ooo)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，ppp)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，qqq)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[g]喹啉-3-腈，rrr)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，sss)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ttt)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，uuu)8-(3-氯代丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，vvv)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，www)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，xxx)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，yyy)4-(2，4-氯-5-甲氧基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，zzz)8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，aaaa)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，bbbb)8-(2-氯代乙氧基)-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，cccc)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，dddd)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪坐-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，eeee)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，ffff)8-(2-氯代乙氧基)-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基苯并[g]喹啉-3-腈，gggg)8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，hhhh)7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，iiii)8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，jjjj)7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，kkkk)7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，llll)8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mmmm)4-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，nnnn)4-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，oooo)7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，pppp)8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，qqqq)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-乙氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，rrrr)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ssss)({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-8-乙氧基苯并[g]喹啉-7-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基-氨基)-乙酸乙酯，tttt)({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基氨基)-乙酸乙酯，uuuu)2-(氨基甲酰基甲基-{2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酰胺，vvvv)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，wwww)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，xxxx)8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，yyyy)7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，zzzz)7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，aaaaa)8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，bbbbb)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ccccc)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ddddd)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，eeeee)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，fffff)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ggggg)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，hhhhh)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，iiiii)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，jjjjj)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，kkkkk)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，lllll)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mmmmm)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，nnnnn)4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ooooo)4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ppppp)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，qqqqq)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，rrrrr)4-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，sssss)4-(4-芐氧基-3-氯代苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ttttt)8-(芐氧基)-4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，uuuuu)4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-8-羥基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。
19.一種中間體化合物，它選自a)4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，b)4-氯代苯并[g]喹啉-3-腈，c)3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-6，7-二甲氧基萘-2-羧酸甲酯，d)7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，e)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，f)7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈，g)6，7-二氨基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，4-二氫-3-喹啉腈，h)8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，8-二氫[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，i)8-氧代-5，8-二氫[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，j)8-氯代[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，k)2-氨基-8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，l)2-氨基-8-氧代-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，m)2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，n)8-氧代-5，8-二氫咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，o)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，p)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酰胺，q)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(4-苯氧基苯基)甲酰胺，r)7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈，s)6-氨基-7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氫-3-喹啉腈，t)3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-氧代-5，8-二氫-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，u)8-氯-3-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，v)1，4-二氫-7-巰基-6-硝基-4-氧代-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-3-喹啉腈，w)8-羥基[1，3]噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，x)3-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，y)4-羥基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，z)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，aa)4-羥基-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，bb)4-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，cc)4-氯-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，dd)3-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，ee)4-羥基苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，ff)4-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，gg)7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，hh)8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，ii)4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，jj)4-氯-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，kk)7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯，ll)6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯，mm)3-氨基-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯，nn)3-氨基-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯，oo)8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，pp)7-(2-氯乙氧基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[g]喹啉-3-腈，qq)4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，rr)4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ss)7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，tt)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，uu)8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，及vv)4-氯-8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈。
20.權利要求1-18任一項的化合物在制備一種在有此需要的哺乳動物中治療腫瘤、抑制腫瘤生長或消除腫瘤的藥物中的用途。
21.權利要求20的用途，其中所述腫瘤選自乳腺癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和皮膚癌。
22.權利要求20的用途，其中所述腫瘤表達EGFR或erbB2(Her2)。
23.權利要求20的用途，其中所述腫瘤至少部分依賴于MAPK途徑。
24.權利要求20的用途，其中所述腫瘤至少部分依賴于RAF激酶途徑。
25.權利要求20的用途，其中所述腫瘤至少部分依賴于SRC激酶途徑。
26.權利要求20的用途，其中所述腫瘤至少部分依賴于ECK/LERK-1途徑。
27.權利要求20的用途，其中所述腫瘤至少部分依賴于VEGF/KDR途徑。
28.權利要求1-18任一項的化合物在制備一種在有此需要的哺乳動物中治療多囊性腎病、抑制其發展或消除多囊性腎病的藥物中的用途。
29.權利要求1-18任一項的化合物在制備一種在有此需要的哺乳動物中治療、抑制或消除結腸息肉的藥物中的用途。
30.權利要求1-18任一項的化合物在制備一種在哺乳動物中抑制失調的蛋白激酶的生物學作用的藥物中的用途。
31.權利要求1-18任一項的化合物在制備一種在有此需要的哺乳動物中治療疾病或抑制疾病狀態的藥物中的用途，所述疾病的病因至少部分由來自蛋白激酶的信號途徑上游的缺陷、蛋白激酶的過度表達或失調的蛋白激酶引起。
32.一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和權利要求1中所述的化合物。
33.權利要求1-18中任一項的化合物作為藥物的用途。
34.權利要求1-18中任一項的化合物在制備用于治療、抑制或消除結腸息肉、多囊性腎病或腫瘤的藥物中的用途，所述腫瘤選自乳腺癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和皮膚癌。
全文摘要
本發明提供用作蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗增生劑的式(1)化合物。
文檔編號A61P17/06GK1704404SQ20051008225
公開日2005年12月7日 申請日期2000年12月29日 優先權日1999年12月29日
發明者D·M·伯格, M·D·杜蒂亞, F·F·德莫林, D·H·波舍利, D·W·波維爾, 倪慧如, A·維斯納, N·張, 葉菲, B·吳 申請人:惠氏公司