治療呼吸道疾病的西藥復方制劑及其制備方法

專利名稱：：治療呼吸道疾病的西藥復方制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明是一種治療呼吸道疾病的西藥制劑及其制備方法，屬于西藥復方制劑的
技術領域：
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背景技術：
：呼吸道系統疾病如感冒引起的咳嗽、支氣管炎等均是常見疾病，傳統的治療方法多為抗生素治療，長期使用抗生素，可使患者發生耐藥且易造成雙重感染。在常見呼吸道疾病中，慢性支氣管炎、支氣管哮喘是反復發作、難以根治的慢性頑固性疾患，現代醫學認為與感染、變態反應、免疫機能低下等有關，為達到防治目的，許多發明人及藥品企業做了大量的研究，也提供了一些治療的產品。市場上目前就有鹽酸二氧丙嗪片，鹽酸二氧丙嗪顆粒等制劑，但鹽酸二氧丙嗪治療量與中毒量接近，不得超過極量，單獨使用易發生中毒；磷酸苯丙哌林單獨使用只具有鎮咳作用，治療作用窄。
發明內容本發明的目的在于，提供一種治療呼吸道疾病的西藥復方制劑及其制備方法，解決現有技術存在的問題；本發明針對呼吸道疾病易反復發作，傳統用藥以抗生素為主，長期使用使患者產生耐藥性及其他副作用的缺點，而可待因類藥有嚴重的成癮性，選擇鹽酸二氧丙嗪及磷酸苯丙哌林組成復方制劑，提供一種具有明顯緩解治療呼吸道疾病，安全有有效的西藥復方制劑本發明公開的技術是由多種藥用成分和藥用輔料制成的多種藥物制劑，例如本發明提供的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特別適合于吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發明提供的軟膠囊制劑將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味的，可以起到增加穩定性、改善生物利用度的作用；本發明提供的顆粒口感良好，不需要崩解，吸收快，服用方便。本發明是這樣構成的按照重量計算，由鹽酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份制作成注射液，粉針，凍干粉針，片劑、分散片，膠囊劑，軟膠囊劑，微囊劑，顆粒劑，微丸、濃縮丸、水丸、滴丸劑，散劑，緩釋制劑，控釋制劑，口服液體制劑及藥劑學上所有可以接受的劑型。本發明所含藥用成分的優選配方組成為鹽酸二氧丙嗪2份～8份，磷酸苯丙哌林5份～15份，通過不同制劑方法，制作成片劑、分散片，膠囊劑、軟膠囊劑，微囊劑，顆粒劑，微丸、濃縮丸、水丸、滴丸劑，口服液體制劑及藥劑學上可以接受的各類口服劑型。準確的說，所含藥用成分的最佳配方組成為鹽酸二氧丙嗪5份，磷酸苯丙哌林10份，通過不同制劑方法，制作成普通片、分散片、硬膠囊劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液體制劑、顆粒劑等藥劑學上可以接受的各類口服劑型。本發明這樣制備取鹽酸二氧丙嗪和磷酸苯丙哌林，混合均勻后加入適當輔料或加入輔料后一起混合，按照現有技術制備成需要的制劑。所述制劑中的片劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入微晶纖維素70～90重量份，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1g硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。所述制劑中的分散片劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，按照重量比2.5％加入羧甲基淀粉鈉，乳糖70～90重量份，混合研細，過6號篩網，充分混勻，以濃度為65～80％的乙醇液制成濕顆粒，60℃鼓風烘干，過篩后，按照重量比3.5％加入羧甲基淀粉鈉，按照重量比1％加硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。所述制劑中的硬膠囊劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份，加入淀粉70～90重量份，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份，混合均勻，按藥物量∶基質量＝1∶10加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶2重量份，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機干燥兩步結合，滾動定型干2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。所述制劑中的滴丸劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份，PEG600015～40重量份及PEG1000010～30重量份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴頭內外徑1.5mm/2.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。所述制劑中的微丸劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份，加入70～90重量份淀粉，用65％乙醇和1.2g大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸；或者取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入70～90重量份淀粉，混合均勻，取6％藥粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內轉動，反復加入剩余藥粉和水，加大成丸，包衣鍋轉速為40r/min，蓋面，干燥、選丸，即得。所述制劑中的口服液這樣制備取鹽酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份、重量比為2.5‰阿司帕坦，加入蒸餾水至500～2000重量份，滅菌，即得。所述制劑中的顆粒劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份，加蔗糖粉500～750重量份、糊精100～200重量份，混勻，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。本發明中使用的鹽酸二氧丙嗪具有較強的鎮咳、平喘作用，并具有抗組胺、解除平滑肌痙攣、抗炎作用。用于慢性支氣管炎，鎮咳療效顯著。磷酸苯丙哌林為非成癮性鎮咳藥，能抑制咳嗽中樞，也能抑制肺及胸膜牽張感受器引起的肺-迷走神經反射，且能舒張支氣管平滑肌。即兼有中樞性和末梢性雙重鎮咳作用機制。本發明由鹽酸二氧丙嗪，磷酸苯丙哌林組合制備而成，具有協同增效的作用。產品能有效改善咳嗽、平喘、祛痰，特別是刺激性干咳；目前未發現有成癮性。與現有技術相比，本發明的微丸崩解性好，生物利用度高，特別適合于吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發明提供的藥物分散片劑型，服用方式較多，可以吞服、含服和吮吸服用，遠比其他口服固體制劑應用方便，同時，該品遇水可在3分鐘內迅速崩解形成均勻分散的水溶液，解決了有效成分生物利用度不高的問題；本發明的軟膠囊劑是將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味，起到增加穩定性、改善生物利用度的作用；本發明提供的顆粒劑，口感良好，同時吸收快，生物利用度高。本申請人在研制顆粒劑的過程中發現，顆粒劑以溶液狀態進入體內，與口服固體制劑相比，減少了體內崩解過程，有利于本產品的吸收，大大縮短了起效時間，但該產品顆粒劑也存在一定的問題，就是吸濕性強、口感苦，還需通過嚴格篩選輔料的種類和工藝參數，在不增加輔料用量的情況下，解決原料藥粉中存在的原粉吸濕性過強的問題。本申請人在研制分散片時發現，藥典規定分散片必須在19℃～21℃水中3min內完全崩解，對混懸性、生物利用度、分散均勻度等也有較高要求，得對成型工藝處方中各種輔料的種類以及用量選擇要求非常嚴格，稍有偏差，就會導致產品不合格。微丸的直徑小于2.5mm，類于顆粒性質，生物利用度高。本申請人在研制本發明產品時，最大的問題就是藥粉吸濕性強而流動性差，可塑性差，難以成型以及溶散較慢。軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩定成分的穩定性；所以軟膠囊本身的穩定性及成型工藝直接影響產品的穩定性，是十分關鍵的技術。在研制滴丸的過程中發現，常用的基質聚乙二醇類是酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(熔點為46～51℃)，低聚合度聚乙二醇的對藥物的包容性不佳，我們加入聚乙二醇10000改變聚乙二醇6000包容性低的情況，有利于藥物的吸收。實驗例一成型工藝研究(1)顆粒劑成型工藝研究本申請人在研制過程中，發現本產品制成顆粒劑的最大問題就是吸濕性強、口感苦。所以必須通過輔料和工藝條件的嚴格篩選和控制，才能解決這些問題。輔料種類及其用量考察①矯味劑選擇甜味劑功能比較表經綜合比較，選定蔗糖作本品的矯味劑。(2)分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點，本申請人制得的分散片在19℃-21℃水中3min內完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。①輔料篩選②崩解時限檢查按照輔料篩選，用正交試驗法制成不同片子，采用轉籃法，升降式崩解儀，不同處方片劑取6片，觀察通過篩網的情況。通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。正交實驗結果分析試驗中以崩解時間最短為宜，從結果中知道影響因數A的影響顯著，影響因數B次之，影響因數C影響不大，故選擇最佳比例為A3B3C2。(3)微丸劑成型工藝研究微丸直徑小于2.5mm，類于顆粒性質，生物利用度高，本申請人在研制本發明產品微丸時，最大的困難就是吸濕性強而流動性差，可塑性差，難以成型。采用本申請人篩選得到的微丸制造技術和輔料使得產品易于崩解，生物利用度高，性質良好。1、擠出-滾圓法制丸(1)輔料種類與用量選擇吸濕性試驗取藥粉兩份，一份加入淀粉，混勻，分別置已稱重的扁形稱瓶中，精密稱定，在溫度25℃、相對濕度為75％，條件下測定其吸濕量，結果見表。吸濕性試驗結果結果表明，采用淀粉作輔料合理可行。(2)制軟材取細粉及淀粉、大豆油及乙醇適量用濕法制粒法制成軟材，使之達到手握成團，捏之能散，備用。研究重點乙醇濃度和大豆油用量對制丸影響，實驗結果見表。乙醇濃度考察大豆油用量考察結果可見，采用65％乙醇、1.2％大豆油為粘合劑制粒較理想，否則很難成型。(3)制丸制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸。2、泛制法制丸由于水的濕潤作用和包衣鍋轉動的擠壓使藥粉粘合成丸。因本品粘性較大，泛制成丸時，噴水快而加藥粉速度慢，則延長成丸的時間致其粘合緊密，使干燥后堅硬，不利于水分的滲入而影響溶散和藥物的吸收利用。結果表明，包衣鍋轉速選用40r/min為最佳值。(4)軟膠囊劑成型工藝研究軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩定成分的穩定性；所以膠囊的穩定性及成型工藝是十分關鍵的技術。(1)輔料種類及用量選擇①分散介質(或稱基質)選擇在填充物料與基質能混合均勻，并能通暢輸料及壓丸的前提下，盡量減少基質用量。通過多次試驗，確定藥物量(g)∶基質量(g)＝1∶10為宜，實驗結果見表。②膠囊殼配方篩選按下表配料比例配料，放入500ml抽濾瓶中，65℃水浴溶化，自動攪拌化膠，同時抽真空，真空度0.095Mpa左右，經5小時后保溫放置1小時，過濾膠液，取一部分膠液測定粘度及其它性能，一部分膠液在鐵板上均勻鋪成一薄層(先在下面抹一層液體石蠟)，放置于次日觀察膠皮性能再作評價，將各指標的考察結果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，結果見表。膠皮配料篩選結果經以上篩選，綜合評價，考慮到填充物料的特點，選擇配方2即明膠100g∶甘油45g∶水100g。③遮光劑選擇透明膠囊殼易致不穩定，故需加入一定量的遮光劑。經考察選擇二氧化鈦(鈦白粉)作遮光劑可達到有效的遮光效果，且質量穩定，不與膠漿及填充物料發生化學變化。其用量經考察以明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶45g∶100g∶2g為宜，且對膠皮質量影響不大，結果見表。遮光劑用量選擇軟膠囊配方中加入遮光劑后質量更為穩定。(2)成型工藝條件考察①藥粉碎粒度考察將藥粉碎，分別過60目、80目、100目、120目篩，按藥粉∶基質＝1∶10經膠體磨磨勻，觀察混勻情況，結果見表。藥粉碎粒度考察由上表可見，藥粉碎過80目，就能混勻，因此選擇藥粉碎目數為80目。②填充物料混合實驗室取藥粉碎過80目篩，按藥粉∶基質＝1∶10加入大豆油，用膠體磨混勻，抽真空除氣泡，備用。③配料化膠考察按前述優選的配方即明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶45g∶100g∶2g稱量配料，以不同溫度化膠，結果見表。化膠溫度考察由表提示，化膠溫度以70-80℃最為適宜。故配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至75±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中。④壓丸將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機上方，與機器連接，調試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度＜40％。待壓丸機調試后調節丸內容物裝量為400mg/粒。壓丸過程中每隔半小時測裝量一次。⑤干燥定型干燥經壓丸機壓出之軟膠囊經傳送帶送至轉籠內，轉籠邊轉動邊吹冷風，轉動定型干燥約2小時。托盤干燥經轉籠內冷風干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度22℃左右，相對濕度35％以下的干燥機內干燥5～7h，干燥履帶運轉過程中軟膠難自動翻動，測膠囊水分在10％以下即為干燥適宜。干燥注意點干燥采用滾動定型干燥與干燥機干燥兩步結合，滾動定型干燥經考察以兩小時為宜，時間過長則表面不光滑；干燥溫度經考察以22℃左右為宜，溫度過低干燥時間過長，溫度增高雖可縮短干燥時間，但易至膠囊表面產生龜裂；干燥機相對濕度經考察，應低于35％，否則不易干燥；干燥時間在5～7小時左右，以控制水分在10％以下即可。(5)滴丸成型工藝①基質的篩選基質與主藥的融合情況比較結果表明，當用PEG6000作基質時，滴丸硬度不夠、流動性差、耐熱性差時，可用PEG10000來替換部分PEG6000改善難溶性藥物的溶解度，有利于藥物的吸收。采用PEG10000作基質時，若料液的黏度高、滴制溫度高、滴丸的光澤度差、易拖針狀尾時，故采用復合基質制作的滴丸。②滴距、滴速、溫度的選擇滴距、滴速、溫度的選擇滴口的內外徑固定為1.5～2.5mm。評價指標丸重合格率按《中華人民共和國藥典》2005年版一部質量差異要求符合±7.5％之內。結果表明，本發明制劑滴丸的最佳條件滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴頭內外徑1.5mm/2.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm。實驗例2藥理作用研究1、本發明對枸櫞酸致豚鼠的止咳作用原理枸櫞酸刺激性較強，噴霧吸入后，刺激豚鼠呼吸道感受器，反射地引起咳嗽。方法150～200g豚鼠，口服給藥。第一組給本發明，第二組給予同容積生理鹽水，第三組給予可待因(5mg/kg)。半小時后以0.2～0.5大氣壓噴入枸櫞酸鈉溶液，噴霧10s。實驗前1日，對動物進行篩選，如兩分鐘內不咳者不用。分別記錄各豚鼠咳嗽的潛伏期(從噴霧結束到第一次咳嗽的時間為潛伏期)。記錄實驗結果，給藥組與對照組比較，進行統計學處理。結果本發明能延長咳嗽潛伏期，參考值見下表。本發明的止咳作用(X±SD)(n＝10)由實驗數據知，給予可待因和本發明的兩組豚鼠咳嗽潛伏期明顯比生理鹽水組長，p＜0.05。提示該藥有較強的止咳作用。2、本發明的平喘作用原理本實驗利用磷酸組胺造成哮喘模型，觀察本發明的平喘作用。方法實驗前一天由準備室預選體重150～200g幼年豚鼠若干只，分別置噴霧箱內，以53.3～66.6kPa(400～500mmHg)壓力噴入1mg/ml磷酸組胺1ml噴入裝置箱內，動物在吸入以上藥液后經過一定的潛伏期，即產生哮喘反應，“哮喘”反應按程序可分為四級，I級呼吸加速，II級呼吸困難，III級抽搐，IV級跌倒。多數動物在90S以內出現III級或IV級反應；一般不超過150S，超過150S者可認為不敏感，不予選用。動物一出現抽搐，即拉開箱門取出動物，必要時輔以人工呼吸，以免動物因窒息而死亡。次日將預選過的“哮喘”豚鼠隨機分為3組，每組10只，甲組灌胃1.g/ml本發明10g/kg，乙組灌胃0.5g/ml本發明10g/kg，丙組灌胃同體積的生理鹽水，給藥后15min重復給藥一次，給藥后30min，分別放入噴霧裝置內按預選時的同樣條件分別噴霧磷酸組胺。記錄噴霧開始至癥狀出現的時間(以抽搐、跌倒為準)作為潛伏時間，如潛伏時間延長一倍認為有效。(見下表)。本發明的平喘作用(X±SD)(n＝10)<tablesid="table15"num="015"><tablewidth="823">組別劑量(10g/kg)潛伏期(S)生理鹽水本發明本發明等容量1.0g/ml0.5g/ml100301**256*</table></tables>結果本發明可明顯延長引喘潛伏期，與對照組比較，有其顯著性差異，p＜0.05。提示該藥有較強的平喘作用。3、本發明的協同增效作用采用潛伏期觀察法，取健康小鼠，按體重均分為五組，第一組灌服生理鹽水，第二組腹腔注射磷酸可待因35mg/kg，第三組灌服鹽酸二氧丙嗪片(含量5mg/片)20mg/kg，第四組灌服磷酸苯丙哌林片(含量20mg/片)5mg/kg，第五組灌服本發明片劑(含二氧丙嗪片5mg/片、磷酸苯丙哌林10mg/片)，。灌胃給藥1h、腹腔注射給藥半小時后，將小鼠放入250ml的廣口瓶內，注入二氧化硫。觀察小鼠咳嗽動作(腹肌收縮、張大嘴，有時可有咳聲)，記錄小鼠咳嗽的潛伏期(由注入二氧化硫開始至發生咳嗽所需的時間為潛伏期)，并計算鎮咳率。結果表明本發明比其他對照組鎮咳作用顯著，本藥物具有協同增效的作用。具體的實施方式本發明的實施1所述制劑中的普通片劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪5g，磷酸苯丙哌林10g，加入微晶纖維素90g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1g硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。口服、一日三次、每次2片。本發明的實施2所述制劑中的普通片劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪1g，磷酸苯丙哌林1g，加入微晶纖維素70g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1g硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。本發明的實施3所述制劑中的普通片劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙哌林10g，加入微晶纖維素80g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1g硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。本發明的實施4所述制劑中的分散片劑這樣制備鹽酸二氧丙嗪1g，磷酸苯丙哌林1g，加入羧甲基淀粉鈉2.5g，乳糖90g混合研細，過6號篩網，充分混勻，以75％乙醇液制成濕顆粒，60℃鼓風烘干，過篩后，加入羧甲基淀粉鈉3.5g，硬脂酸鎂1g混勻后壓片，即得。本發明的實施5所述制劑中的分散片劑這樣制備鹽酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙哌林20g，加入羧甲基淀粉鈉2.5g，乳糖70g混合研細，過6號篩網，充分混勻，以75％乙醇液制成濕顆粒，60℃鼓風烘干，過篩后，加入羧甲基淀粉鈉3.5g，硬脂酸鎂1g混勻后壓片，即得。口服、一日三次、每次2片。本發明的實施6所述制劑中的分散片劑這樣制備鹽酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙哌林10g，加入羧甲基淀粉鈉2.5g，乳糖80g混合研細，過6號篩網，充分混勻，以75％乙醇液制成濕顆粒，60℃鼓風烘干，過篩后，加入羧甲基淀粉鈉3.5g，硬脂酸鎂1g混勻后壓片，即得。本發明的實施7所述制劑中的硬膠囊劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙哌林20g，加入70g淀粉，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。本發明的實施8所述制劑中的硬膠囊劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪2g，磷酸苯丙哌林5g，加入90g淀粉，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。本發明的實施9所述制劑中的硬膠囊劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪8g，磷酸苯丙哌林15g，加入80g淀粉，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。本發明的實施10所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙哌林20g，按藥物量∶基質量＝1∶10加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶45g∶100g∶2g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度＜35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機干燥兩步結合，滾動定型干2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。本發明的實施11所述制劑中的滴丸劑這樣制備鹽酸二氧丙嗪2g，磷酸苯丙哌林5g，PEG600025g及PEG1000015g，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴頭內外徑1.5mm/2.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。本發明的實施12所述制劑中的滴丸劑這樣制備鹽酸二氧丙嗪8g，磷酸苯丙哌林15g，PEG600040g及PEG1000030g，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴頭內外徑1.5mm/2.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。本發明的實施13所述制劑中的微丸劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪10g、磷酸苯丙哌林20g，加入80g淀粉，用65％乙醇和1.2g大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸，本發明的實施14所述制劑中的微丸劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪5g、磷酸苯丙哌林10g，加入90g淀粉，混合均勻，取6g藥粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內轉動，反復加入剩余藥粉和水，加大成丸，包衣鍋轉速為40r/min，蓋面，干燥、選丸，即得。本發明的實施15所述制劑中的微丸劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪10g、磷酸苯丙哌林10g，加入80g淀粉，混合均勻，取6g藥粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內轉動，反復加入剩余藥粉和水，加大成丸，包衣鍋轉速為40r/min，蓋面，干燥、選丸，即得。本發明的實施16所述制劑中的口服液這樣制備取鹽酸二氧丙嗪5g，磷酸苯丙哌林10g，2.5g阿司帕坦，加入蒸餾水至1000ml，滅菌，即得。本發明的實施17所述制劑中的口服液這樣制備取鹽酸二氧丙嗪8g，磷酸苯丙哌林15g，5g阿司帕坦，加入蒸餾水至2000ml，滅菌，即得。本發明的實施18所述制劑中的顆粒劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙哌林1g，加蔗糖粉750g、糊精200g，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，即得。本發明的實施19所述制劑中的顆粒劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪8g，磷酸苯丙哌林15g，加蔗糖粉700g、糊精200g，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，即得。本發明的實施20所述制劑中的顆粒劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪1g，磷酸苯丙哌林20g，加蔗糖粉500g、糊精100g，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，即得。權利要求1.一種治療呼吸道疾病的西藥復方制劑，其特征在于按照重量組分計算它由鹽酸二氧丙嗪1～10份、磷酸苯丙哌林1～20份與適當的輔料制作成注射液，粉針，凍干粉針，片劑、分散片，膠囊劑，軟膠囊劑，微囊劑，顆粒劑，微丸、濃縮丸、水丸、滴丸劑，散劑，緩釋制劑，控釋制劑，口服液體制劑及藥劑學上所有可以接受的劑型。2.按照權利要求1所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑，其特征在于按照重量組分計算它用鹽酸二氧丙嗪2～8份、磷酸苯丙哌林5～15份與適當的輔料制作成片劑、分散片，膠囊劑，軟膠囊劑，微囊劑，顆粒劑，微丸、濃縮丸、水丸、滴丸劑，口服液體制劑及藥劑學上可以接受的各類口服劑型。3.按照權利要求1或2所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑，其特征在于按照重量組分計算用鹽酸二氧丙嗪5份、磷酸苯丙哌林10份與適當的輔料，制作成普通片、分散片、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、微丸劑、滴丸劑、口服液體制劑及藥劑學上可以接受的各類口服劑型。4.如權利要求1-3中任意一項所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑的制備方法，其特征在于取鹽酸二氧丙嗪和磷酸苯丙哌林，混合均勻后加入適當輔料或加入輔料后一起混合，按照現有技術制備成需要的制劑。5.按照權利要求4所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的普通片劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入微晶纖維素70～90重量份，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1重量份硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。6.按照權利要求4所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，按照重量比2.5％加入羧甲基淀粉鈉，乳糖70～90重量份，混合研細，過6號篩網，充分混勻，以濃度為65～80％的乙醇液制成濕顆粒，60℃鼓風烘干，過篩后，按照重量比3.5％加入羧甲基淀粉鈉，按照重量比1％加硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。7.按照權利要求4所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的硬膠囊劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入淀粉70～90重量份，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。8.按照權利要求4中所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，混合均勻，按藥物量∶基質量＝1∶10加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶2重量份，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機干燥兩步結合，滾動定型干2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。9.按照權利要求4所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，PEG600015～40重量份及PEG1000010～30重量份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴頭內外徑1.5mm/2.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。10.按照權利要求4所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑的制備方法，所述制劑中的微丸劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入70～90重量份淀粉，用65％乙醇和1.2g大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸；或者取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入70～90重量份淀粉，混合均勻，取6％藥粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內轉動，反復加入剩余藥粉和水，加大成丸，包衣鍋轉速為40r/min，蓋面，干燥、選丸，即得。11.按照權利要求4所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑的制備方法，其特征在于，所述制劑中的口服液這樣制備取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林、重量比為2.5‰阿司帕坦，加入蒸餾水至500～2000重量份，滅菌，即得。12.按照權利要求4所述治療呼吸道疾病的西藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的顆粒劑這樣制備取鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加蔗糖粉500～750重量份、糊精100～200重量份，混勻，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。全文摘要本發明是一種治療呼吸道疾病的西藥制劑及其制備方法，它由鹽酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林與適當的輔料制作成藥劑學上可以接受的劑型；鹽酸二氧丙嗪具有較強的鎮咳、平喘作用，并具有抗組胺、解除平滑肌痙攣、抗炎作用，用于慢性支氣管炎，鎮咳療效顯著；磷酸苯丙哌林為非成癮性鎮咳藥，能抑制咳嗽中樞，也能抑制肺及胸膜牽張感受器引起的肺－迷走神經反射，且能舒張支氣管平滑肌，即兼有中樞性和末梢性雙重鎮咳作用機制。本發明由鹽酸二氧丙嗪，磷酸苯丙哌林組合制備而成，具有協同增效的作用。產品能有效改善咳嗽、平喘、祛痰，特別是刺激性干咳。文檔編號A61K9/00GK1771970SQ20051020058公開日2006年5月17日申請日期2005年10月8日優先權日2005年10月8日發明者張芝庭,郭宗華,雷蕾申請人:貴州神奇集團控股有限公司