作為cetp抑制劑的新穎的芐胺衍生物的制作方法

專利名稱：作為cetp抑制劑的新穎的芐胺衍生物的制作方法
專利說明作為CETP抑制劑的新穎的芐胺衍生物 發明領域 本發明涉及芐胺化合物、制備和使用芐胺化合物的方法和組合物、和用于治療或預防與脂蛋白代謝相關的病癥或疾病的組合物和方法。

背景技術：
在脂蛋白例如高密度脂蛋白(HDL)的代謝中，膽固醇酯-轉移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是與HDL微粒物理相關的70kDa血漿糖蛋白。它促進了膽固醇酯從HDL向含有載脂蛋白B的脂蛋白的輸送。這種轉移伴隨有甘油三酯在相反方向上的轉移。由此，CETP活性的降低可以導致HDL膽固醇水平的增加，并降低極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此，CETP可以同時影響前-動脈粥樣化(例如LDL)和抗-動脈粥樣化(例如HDL)脂蛋白的濃度。
人類和臨床研究已經表明，CETP的抑制劑可以有效升高30-60％HDL水平。流行病學研究已經表明，降低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)是冠狀動脈病(CAD)的極大的危險因素。Gordon等人Circulation，79，第8-15頁，1989；Despres等人，Atherosclerosis 153263-272，2000。升高HDL-C已經顯示了這種危險的降低，并且據估計，每升高1mg/dl(0.02mmol/l)的HDL-C，可以減少冠心病(CHD)危險2-3％，量度可與低密度脂蛋白(LDL)降低相比較。人們認為血清HDL-C水平>40mg/dl是原發性和繼發性預防中的治療學目標。這個目標似乎對于患有低血清HDL-C水平和缺血性心臟病(IHD)或其等價物的患者尤其重要，即使已經達到了血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平(＜100mg/dl)的治療學目標。
人們相信，HDL的抗動脈粥樣化作用，部分地由于其具有促進游離膽固醇從細胞中流出并轉運至肝的能力，這稱作膽固醇逆向轉運的過程。通過一些其它機理，HDL可以防止動脈粥樣硬化。例如，一些研究顯示，HDL具有抗氧化和抗炎癥效果。脂類代謝的氧化產物引起血管細胞中的炎性細胞募集。HDL微粒攜帶著延緩LDL氧化的酶，包括對氧磷酶(paraoxonase)、血小板活化因子乙酰基水解酶和卵磷脂-膽甾醇酰基轉移酶。這些酶可以降低前炎癥性、氧化的磷脂、限制它們在LDL中的積聚。此外，apoA-I可以結合氧化的脂質，并從LDL中將它們除去。進一步的，HDL也可以充當小分子的載體賦形劑，小分子包括細菌脂多糖(LPS)，由此調節LPS的炎癥性效果。在內毒素性休克的動物模型中，HDL減少器官損傷和粘附分子的表達。由此，升高HDL不僅僅可以抗動脈粥樣化，其還可以潛在地抗炎癥。
現有的治療，例如HDL-升高治療和抗動脈粥樣硬化治療，具有局限性，包括嚴重的耐受性。目前需要發現另一種治療方法，包括預防或治療與脂蛋白代謝相關的病癥或疾病例如動脈粥樣硬化的方法。
發明概述 本發明涉及新的芐胺化合物、包含這些芐胺化合物的新的組合物、和使用這種芐胺化合物和其組合物的新方法。本文公開的是制備芐胺化合物、包含這些芐胺的組合物的方法和使用這些芐胺的方法和組合物。芐胺化合物和包含這些化合物的組合物在各種疾病的治療中具有應用性。芐胺化合物的某些方面公開在PCT出版物WO 2004/020393和U.S.專利6,710,089和6,723,753中。
在一方面，本發明提供了化合物和包含這些化合物的組合物，其中化合物具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 A是被取代或未被取代的單環或雙環的雜環部分，包含從5至10個環原子，包括端值，并且包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R1和R2獨立地選自1)氫；2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； 3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rx在各種情況下獨立地選自烷基或烷氧基，或氫，所述烷基或烷氧基中的任一個具有至多12個碳原子；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子； 或R1和R2一起形成被取代或未被取代的單環或雙環部分，該單環或雙環部分包含至多12個碳原子，并且除了Z之外，還任選包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8； 其中當R3是烷基、芳基、雜環基或雜芳基時，R3任選被至多3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、具有至多12個碳原子的烷氧基、或R11； R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基、環烷基、環烷氧基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜芳氧基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，或(CH2)qNR6R7，其中q是從0至5的整數，包括端值； m是0至3的整數，包括端值； 或R4m是包含3至5個(包括端值)額外環碳原子的稠合環狀部分，并任選包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R5在各種情況下獨立地選自1)烷氧基、鹵代烷氧基、或環烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；2)被取代或未被取代的芳基、雜環基、或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)羥基，NR6R7，CO2R6，COR8，或SO2R8；或4)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R6和R7在各種情況下獨立地選自1)氫；2)烷基、環烷基、或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； 或R6和R7一起形成具有3至7個環碳原子的被取代或未被取代的環狀部分，并且除了R6和R7鍵合的氮原子之外，其任選包含1、2或3個獨立選自下列的雜原子>O，>N-，>S，或>NR10； R8在各種情況下獨立地選自1)烷基、環烷基、或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)被取代或未被取代的芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； Z是N或CH；或ZR1部分是S，CO，或SO2；或ZR1R2部分是-C≡CR2； R11獨立地選自 1)烷基、鹵代烷基、環烷基或烷氧羰基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； 2)被取代或未被取代的雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜芳基或雜環基被至多3個獨立選自下列的取代基取代具有至多12個碳原子的烷基，或羥基；或 3)-CO-Z2-R13， -CO-R12， -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13， -NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13， -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13， -O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14， -O-R12-(CH2)r-R13， -O-R14-CO-O-R13， -O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R″ ，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13 ，-O-(CH2)r-CONR′R″ ，-O-(CH2)r-SR8 ，-O-(CH2)r-CO2-R13 ，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13 ，-O-(CH2)r-CONR′R″， -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13， -O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R″，-SO2-(CH2)r-OR13， -SO2-(CH2)r-CONR′R″， -(CH2)r-O-CO-R8， -(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13， -(CH2)r-N-(CH2)r-OR13， -(CH2)r-CO-Z2-R13， -(CH2)r-Z2-R13，或-亞烯基(alkenylene)-CO2-(CH2)r-R13； r在各種情況下獨立地是1、2或3； R12在各種情況下獨立地選自具有至多12個碳原子、包含至少一個獨立選自下列雜原子或雜基團的被取代或未被取代的雜環基>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜環基被至多3個獨立選自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中酰基、烷基或烷氧羰基的任一項具有至多12個碳原子； R13在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基，或烷基，其任選被至少一個羥基取代，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R14在各種情況下獨立選自雜環基、環烷基、或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； Z2在各種情況下獨立地選自>NR10或O； R′和R″在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；和 R15和R16在各種情況下獨立地選自1)氫；2)具有至多12個碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13 -CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13； 或R15和R16一起形成被取代或未被取代的環狀部分，該環狀部分包含至多12個碳原子，任選包含至少一個獨立選自下列的額外的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2或>CO；其中任一被取代的環狀部分被至多3個獨立選自下列的取代基取代1)羥基；2)烷基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R″，或-NR′R″； 其中-(CH2)r-連接基團在任何情況下，任選被至少一個獨立選自羥基、氨基或具有至多3個碳原子的烷基取代； A任選被1、2或3個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜環基或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基、雜環基或雜芳氧基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；4)(CH2)qNR6R7，其中q是從0至5的整數，包括端值；或5)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是獨立選自0至3的整數，包括端值； 當R1和R2不形成單環或雙環部分時，R1和R2任選且獨立地被1或2個獨立選自下列的取代基取代1)烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)鹵素，氰基，或羥基； 當R1和R2一起形成單環或雙環部分時，環狀部分任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基、鹵代烷基、環烷基、烷氧基、環烷基-取代的烷基、烷氧基烷基、環烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜芳氧基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是獨立選自0至3的整數，包括端值；和 R4、R5、R6、R7和R8任選且獨立地被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，羥基，氰基，或NR6R7；或2)烷基或烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
除非另作說明，貫穿本公開中的單環或雙環部分例如A的任一部分上作為取代基的原子或基團的任一表述，用于表示所有的可能的區域異構體，包括其中原子或基團與雙環部分A的任何一個環鍵合的區域異構體。例如，當將取代基例如Ra表示為與喹啉部分的碳環上的任一位置鍵合時，這種表述還包括其中Ra與雜環鍵合的區域異構體。
相應地，表達式

用于包括其中Ra部分可以與所示碳環鍵合的所有區域異構體、其中Ra部分與雜環上的適宜碳鍵合的區域異構體、和其中Ra部分可以與碳環和雜環兩者都鍵合的區域異構體。進一步的，除非另作說明，貫穿本公開的任一雜環基、任一雜環烷基、任一雜芳基和任一雜芳氧基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2或>CO，根據上下文的需要或要求。
同樣，在本發明的這個方面中，貫穿本公開，只要兩個R-基團例如R1和R2是非環形的，即當R1和R2不形成單環或雙環部分時，R1上的取代基獨立地選自R2上的取代基。只要兩個R-基團例如R1和R2形成環狀部分，所選擇的任一被取代基在環狀R1-A-R2部分或核心構成取代基。就一切情況而論，只要對于任一基團選擇一個以上取代基，各個取代基的選擇獨立于任任何其它取代基。
在又一個方面，本發明還涉及制備本文公開的包括通式(I)的化合物的芐胺化合物的方法或工藝。在另一個方面，本發明還涉及包含本文公開芐胺化合物(包括通式(I)化合物)的組合物。當組合物是藥物組合物時，組合物還包含藥學可接受的載體和至少一種根據本發明的化合物，并且還包括任選藥學可接受的助劑；任選藥學可接受的防腐劑；任選藥學可接受的賦形劑；任選藥學可接受的稀釋劑；和任選藥學可接受的溶劑化物(solvate)。
本發明還涉及治療哺乳動物對象包括人類中的病癥或疾病的方法。在一些方面，該方法包括給予對象組合物，該組合物包括治療有效量的至少一種本文公開的化合物或其藥學可接受的鹽。除有效用于治療人類患者之外，本發明的方法和組合物還可有效用于治療各種哺乳動物，例如寵物(companionanimals)例如貓或狗，靈長類，反芻動物，和嚙齒類。
本發明還涉及治療或預防人類或動物對象中的病癥或疾病的方法，該方法包括給予對象組合物，該組合物包括預防或治療有效量的至少一種本文公開的化合物或其藥學可接受的鹽。在一些方面，例如，本發明提供了治療和/或預防人類或動物中的病癥或疾病的方法，例如血脂障礙，動脈粥樣硬化，外周性血管疾病，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高β-脂蛋白血癥，高α-脂蛋白血癥，心血管病癥例如心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞(MI)、再灌注損傷、再狹窄和高血壓癥，和糖尿病性的血管疾病例如糖尿病性視網膜病和內毒素血癥，包括給予治療有效量的至少一種本文公開的化合物。
發明詳述 根據本發明，描述了新的芐胺化合物和包括這些芐胺化合物的新的組合物。在一方面，根據本發明的化合物可以包括具有下式的芐胺化合物
其中各個取代基如上述公開中的定義。
正如上述所提供式(I)的這個方面所述，可以按照本處的注明來選擇式中的下列取代基，同時，按照該式的上述公開內容選擇未指定的取代基Z是N或CH；或ZR1R2部分是-C≡CR2。
在上面提供的式(I)的另一個方面，可以按照本處的注明來選擇該式的下列取代基，同時按照該式的上面公開內容來選擇未指定的取代基 R1和R2獨立地選自氫；C1至C6烷基，即具有至多6個碳原子的烷基；C3至C6環烷基，即具有至多6個碳原子的環烷基；COR8；或(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2； 或R1和R2一起形成被取代或未被取代的單環或雙環部分，該單環或雙環部分包含至多12個碳原子，并且任選包含1或2個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，或>NR10；其中環狀部分上的任一任選取代基選自1)C3至C6環烷基，即具有至多6個碳原子的環烷基；或2)C1至C2烷基，即具有至多2個碳原子的烷基。
在上面提供的式(I)的又一個方面，可以按照本處的注明來選擇該式的下列取代基，同時按照該式的上面公開內容來選擇未指定的取代基 R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8； 其中當R3是烷基、芳基、雜環基或雜芳基時，R3任選被至多3個獨立選自下列的取代基取代鹵素(halide)、羥基、氰基、具有至多12個碳原子的烷氧基、或R11； R11獨立地選自 1)烷基、鹵代烷基、環烷基或烷氧羰基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； 2)被取代或未被取代的雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜芳基或雜環基被至多3個獨立選自下列的取代基取代具有至多12個碳原子的烷基，或羥基；或 3)-CO-Z2-R13， -CO-R12， -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13， -NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13， -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13， -O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14， -O-R12-(CH2)r-R13， -O-R14-CO-O-R13， -O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R″ ，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13 ，-O-(CH2)r-CONR′R″ ，-O-(CH2)r-SR8 ，-O-(CH2)r-CO2-R13 ，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13 ，-O-(CH2)r-CONR′R″， -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13， -O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R″，-SO2-(CH2)r-OR13， -SO2-(CH2)r-CONR′R″， -(CH2)r-O-CO-R8， -(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13， -(CH2)r-N-(CH2)r-OR13， -(CH2)r-CO-Z2-R13， -(CH2)r-Z2-R13，或-亞烯基-CO2-(CH2)r-R13； r在各種情況下獨立地是1、2或3； R12在各種情況下獨立地選自具有至多12個碳原子、包含至少一個獨立選自下列雜原子或雜基團的被取代或未被取代的雜環基>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜環基被至多3個獨立選自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基中的任一個具有至多12個碳原子； R13在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基，或烷基，其任選被至少一個羥基取代，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R14在各種情況下獨立選自雜環基、環烷基、或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； Z2在各種情況下獨立地選自>NR10或O； R′和R″在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；和 R15和R16在各種情況下獨立地選自1)氫；2)具有至多12個碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13； 或R15和R16一起形成被取代或未被取代的環狀部分，該環狀部分包含至多12個碳原子，并且任選包含至少一個獨立地選自下列的額外雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的環狀部分被至多3個獨立選自下列的取代基取代1)羥基；2)烷基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13， -CO2-(CH2)r-R13， -CO(CH2)r-O-R13， -(CH2)r-CO2-R13， -SO2R8，-SO2NR′R″，或-NR′R″；和 其中-(CH2)r-連接基團在任何情況下，任選被至少一個獨立選自羥基、氨基或具有至多3個碳原子的烷基取代。
在上面提供的式(I)的另一個方面，可以按照本處的注明來選擇該式的下列取代基，同時按照該式的上面公開內容來選擇未指定的取代基 R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多4個碳原子；且 m是2或3。
在本發明的另一個方面，根據本發明的化合物可以包括具有下式的按照式(I)的芐胺化合物
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 A選自被取代或未被取代的單環或雙環部分，選自下列


或

和 所有的其它取代基和基團，包括環系A的取代基，按照上面式(I)中提供的定義進行選擇。
正如上述所提供式(Ia)的這個方面所述，可以按照本處所注明的來選擇該式中的下列取代基，同時，按照該式的上面公開內容選擇未指定的取代基Z是N或CH；或ZR1R2部分是-C≡CR2。
在上面提供的式(Ia)的又一個方面，可以按照本處所注明的來選擇該式的下列取代基，同時按照該式的上面公開內容來選擇未指定的取代基 R1和R2獨立地選自1)氫；2)C1至C6烷基，即具有至多6個碳原子的烷基；3)C3至C6環烷基，即具有至多6個碳原子的環烷基；4)COR8；或5)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，，或氫所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子； 或R1和R2一起形成被取代或未被取代的單環或雙環部分，該單環或雙環部分包含至多12個碳原子，并且任選包含1或2個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，或>NR10；其中環狀部分上的任一任選取代基選自1)C3至C6環烷基，即具有至多6個碳原子的環烷基；或2)C1至C2烷基，即具有至多2個碳原子的烷基。
在上面提供的式(Ia)的又一個方面，可以按照本處所注明的來選擇該式的下列取代基，同時按照該式的上面公開內容來選擇未指定的取代基 R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8； 其中當R3是雜環基或雜芳基時，R3任選被至多3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、具有至多12個碳原子的烷氧基、或R11； R11獨立地選自 1)烷基、鹵代烷基、環烷基或烷氧羰基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； 2)被取代或未被取代的雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜芳基或雜環基被至多3個獨立選自下列的取代基取代具有至多12個碳原子的烷基，或羥基；或 3)-CO-Z2-R13， -CO-R12， -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13， -NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13， -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13， -O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14， -O-R12-(CH2)r-R13， -O-R14-CO-O-R13， -O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R″ ，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13 ，-O-(CH2)r-CONR′R″ ，-O-(CH2)r-SR8 ，-O-(CH2)r-CO2-R13 ，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13 ，-O-(CH2)r-CONR′R″， -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13， -O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R″，-SO2-(CH2)r-OR13， -SO2-(CH2)r-CONR′R″， -(CH2)r-O-CO-R8， -(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13， -(CH2)r-N-(CH2)r-OR13， -(CH2)r-CO-Z2-R13， -(CH2)r-Z2-R13，或-亞烯基-CO2-(CH2)r-R13； r在各種情況下獨立地是1、2或3； R12在各種情況下獨立地選自具有至多12個碳原子、包含至少一個獨立選自下列雜原子或雜基團的被取代或未被取代的雜環基>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜環基被至多3個獨立選自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基中的任一個具有至多12個碳原子； R13在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基，或烷基，其任選被至少一個羥基取代，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R14在各種情況下獨立選自雜環基、環烷基、或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； Z2在各種情況下獨立地選自>NR10或O； R′和R″在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；和 R15和R16在各種情況下獨立地選自1)氫；2)具有至多12個碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13； 或R15和R16一起形成被取代或未被取代的環狀部分，該環狀部分包含至多12個碳原子，并且任選包含至少一個獨立地選自下列的額外雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的環狀部分被至多3個獨立選自下列的取代基取代1)羥基；2)烷基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13， -CO2-(CH2)r-R13， -CO(CH2)rO-R13， -(CH2)r-CO2-R13， -SO2R8，-SO2NR′R″，或-NR′R″； 其中-(CH2)r-連接基團在任何情況下，任選被至少一個獨立選自羥基、氨基或具有至多3個碳原子的烷基取代。
在上面提供的式(Ia)的另一個方面，可以按照本處所注明的來選擇該式的下列取代基，同時按照該式的上面公開內容來選擇未指定的取代基 R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多4個碳原子；和 m是2或3。
在又一個方面，根據本發明的化合物可以包括具有下式的按照式(I)的芐胺化合物
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 A選自被取代或未被取代的單環或雙環部分，選自下列


或
其中Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素；羥基，或氰基；2)烷基或烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；和 p是0至3的整數，包括端值，如A結構所容許的或所要求的那樣。在本發明的這個方面中，Ra基團作為雙環部分的任一部分上的取代基的表述，用來表示所有可能的區域異構體，包括其中Ra基團與雙環部分的任何一個環或兩個環鍵合的區域異構體。
正如上述所提供式(Ia′)的這個方面所述，可以按照本處所注明的來選擇該式中的下列取代基，同時，按照該式的上面公開內容選擇未指定的取代基 Z是N或CH；或ZR1R2部分是-C≡CR2。
在上面提供的式(Ia′)的又一個方面，可以按照本處所注明的來選擇該式的下列取代基，同時按照該式的上面公開內容來選擇未指定的取代基 R1和R2獨立地選自1)氫；2)C1至C6烷基，即具有至多6個碳原子的烷基；3)C3至C6環烷基，即具有至多6個碳原子的環烷基；4)COR8；或5)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；并且Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子； 或R1和R2一起形成被取代或未被取代的單環或雙環部分，該單環或雙環部分包含至多12個碳原子，并且任選包含1或2個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，或>NR10；其中環狀部分上的任一任選取代基選自1)C3至C6環烷基，即具有至多6個碳原子的環烷基；或2)C1至C2烷基，即具有至多2個碳原子的烷基。
在上面提供的式(Ia′)的又一個方面，可以按照本處所注明的來選擇該式的下列取代基，同時按照該式的上面公開內容來選擇未指定的取代基 R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8； 其中當R3是烷基、芳基、雜環基或雜芳基時，R3任選被至多3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、具有至多12個碳原子的烷氧基、或R11； R11獨立地選自 1)烷基、鹵代烷基、環烷基或烷氧羰基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； 2)被取代或未被取代的雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜芳基或雜環基被至多3個獨立選自下列的取代基取代具有至多12個碳原子的烷基，或羥基；或 3)-CO-Z2-R13， -CO-R12， -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13， -NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13， -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13， -O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14， -O-R12-(CH2)r-R13， -O-R14-CO-O-R13， -O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R″ ，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13 ，-O-(CH2)r-CONR′R″ ，-O-(CH2)r-SR8 ，-O-(CH2)r-CO2-R13 ，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13 ，-O-(CH2)r-CONR′R″， -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13， -O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R″，-SO2-(CH2)r-OR13， -SO2-(CH2)r-CONR′R″， -(CH2)r-O-CO-R8， -(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13， -(CH2)r-N-(CH2)r-OR13， -(CH2)r-CO-Z2-R13， -(CH2)r-Z2-R13，或-亞烯基-CO2-(CH2)r-R13； r在各種情況下獨立地是1、2或3； R12在各種情況下獨立地選自具有至多12個碳原子、包含至少一個獨立選自下列雜原子或雜基團的被取代或未被取代的雜環基>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜環基被至多3個獨立選自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基中的任一個具有至多12個碳原子； R13在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基，或烷基，其任選被至少一個羥基取代，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R14在各種情況下獨立選自雜環基、環烷基、或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； Z2在各種情況下獨立地選自>NR10或O； R′和R″在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；和 R15和R16在各種情況下獨立地選自1)氫；2)具有至多12個碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13； 或R15和R16一起形成被取代或未被取代的環狀部分，該環狀部分包含至多12個碳原子，并且任選包含至少一個獨立地選自下列的額外(additional)雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的環狀部分被至多3個獨立選自下列的取代基取代1)羥基；2)烷基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R″，或-NR′R″；和 其中-(CH2)r-連接基團在任何任何情況下，任選被至少一個獨立選自羥基、氨基或具有至多3個碳原子的烷基取代。
在上面提供的式(Ia′)的另一個方面，可以按照本處所注明的來選擇該式的下列取代基，同時按照該式的上面公開內容來選擇未指定的取代基 R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其任中的任何一個具有至多4個碳原子；和 m是2或3。
本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，其中的任何一個都具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子； R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團 >O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； 或4)CO2R6，C(S)SR8，或C(S)NC(O)OR8； R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多12個碳原子； m是0至3的整數，包括端值； R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R8在各種情況下獨立地選自被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6； p是0至3的整數，包括端值； R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的又一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在另一個方面，本發明提供了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自被取代或未被取代的基團，該基團選自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在另一個方面，本發明提供了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Ra選自甲基、乙基或甲氧基；和； 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在另一個方面，本發明提供了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，其中的任一個都具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；且Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子； R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6； R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多12個碳原子； m是0至3的整數，包括端值； R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； Ra在各種情況下獨立地選自1)氫；2)烷基、鹵代烷基、芳基或烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6； p是從0至2的整數，包括端值； R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在另一個方面，本發明得到了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Ra選自1)氫；或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一個具有至多12個碳原子； Ra2選自氫或具有至多12個碳原子的烷基； Rb選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
還有另一個方面，本發明得到了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Ra選自1)氫，或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一個具有至多12個碳原子； Ra2選自氫或具有至多12個碳原子的烷基； R3選自被取代或未被取代的基團，該基團選自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在另一個方面，本發明提供了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
進一步方面，本發明得到了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re， 其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子； R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或3)CO2R6； R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多12個碳原子； m是0至3的整數，包括端值； R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； Ra在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基； p是0至3的整數，包括端值； R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的進一步方面得到了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在本發明的又一個方面中，本公開得到了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自被取代或未被取代的基團，該基團選自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在另一個方面，本發明提供了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，其中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子； R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6； R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； m是0至3的整數，包括端值； R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； Ra在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基； p是0至3的整數，包括端值； R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的又一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的另一方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在另一個方面，本發明提供了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，其中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；且Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子； R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6； R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； m是0至3的整數，包括端值； R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；或2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6； p是0至3的整數，包括端值； R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的又一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的進一步方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在另一個方面，本發明提供了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，其中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子； R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6； R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； m是0至3的整數，包括端值； R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；或2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6； p是0至3的整數，包括端值； R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的又一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的進一步方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在另一個方面，本發明提供了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，其中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；且Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子； R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6； R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； m是0至3的整數，包括端值； R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子； Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；或2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6； R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的又一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
本發明的進一步方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在另一個方面，本發明提供了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Ra是氫或具有至多2個碳原子的烷基； R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；和 按照本文中所公開的結構(I)的取代基來選擇未說明的的任一基團或取代基。
在本發明的另一方面，本發明提供了一些芐胺化合物類結構(genera)，每個是本文所公開的式(I)的亞類結構(subgenera)。這些類結構由下列通式代表(II-1)，(IIa-1)，(IIb-1)，(III-1)，(IIIa-1)，(IIIb-1)，(IV-1)，(IVa-1)，(IVb-1)，(V-1)，(Va-1)，(Vb-1)，(VI-1)，(VIa-1)，(VIb-1)，(VII-1)，(VIIa-1)，(VIIb-1)，(VIII-1)，(VIIIa-1)，和(VIIIb-1)，如下面所舉例說明，并且各自特征為包括但不限于下列的各個取代基Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb，Rx等等。在此方面，在下面列表中提供了在每種情況下對于這些取代基的可能的選擇，以及在以下進一步提供了在每種可能的選擇中的各自定義，例如下面進一步提供的R1A、R1B、R1C和R1D的定義，所述定義對于R1是可能的選擇。
下面的表中也提供了由下列通式代表的類結構(II-1)，(IIa-1)，(IIb-1)，(III-1)，(IIIa-1)，(IIIb-1)，(IV-1)，(IVa-1)，(IVb-1)，(V-1)，(Va-1)，(Vb-1)，(VI-1)，(VIa-1)，(VIb-1)，(VII-1)，(VIIa-1)，(VIIb-1)，(VIII-1)，(VIIIa-1)和(VIIIb-1)。這些表將各個類結構按照亞類通式分類列表，這些亞類通式是由按照表中的取代基選擇來定義的。例如，在表A中的通式(A-01)至(A-384)，適用于與該表相關的化合物，在這種情況下，適用于(II-1)、(III-1)、(IIIb-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和(VIII-1)，并且對于每個式(II-1)、(III-1)、(IIIb-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和(VIII-1)提供了384個不同的亞類結構。本發明對于這些化合物中的每一個都提供了制備這些化合物中的每一個的方法，和每一個化合物的用法。
由此，在這方面，取代基選擇如下。至于在這些通式中的任何一個通式中沒有明確說明的任何基團或取代基，可使用為通式(I)而提供的那些基團或取代基的定義。
Z可以選自ZA，ZB，或ZC。
R1可以選自R1A，R1B，R1C，或R1D。
R2可以選自R2A，R2B，R2C，或R2D。
R3可以選自R3A，R3B，R3C，或R3D。
R4可以選自R4A，R4B，或R4C。
R5可以選自R5A，R5B，或R5C。
R6可以選自R6A，R6B，R6C，R6D，或R6E。
R7可以選自R7A，R7B，R7C，R7D，或R7E。
R8可以選自R8A，R8B，或R8C。
R9可以選自R9A，R9B，R9C，或R9D。
R10可以選自R10A，R10B，或R10C。
Ra可以選自Ra1或Ra2。
Rb可以選自Rb1或Rb2。
Rx可以選自Rx1，Rx2，Rx3，或Rx4。
對于這些取代基選擇中的每一個，提供了下列定義。
ZA是N或CH。
ZB是N。
ZC是CH。
R1A是a)氫；或b)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基或氨基烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO. R1B是被取代或未被取代的雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R1C是a)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或b)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rx在各種情況下獨立地選自烷基或烷氧基，或氫，所述烷基或烷氧基中的任一個具有至多12個碳原子；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；且Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
R1D和R2D一起形成被取代或未被取代的單環或雙環部分，該單環或雙環部分包含至多12個碳原子，并且除了Z之外，還任選包含1、2或3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R2A是a)氫；或b)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基或氨基烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R2B是被取代或未被取代的雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R2C是a)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或b)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rx在各種情況下獨立地選自烷基或烷氧基，或氫，其中所述烷基或烷氧基中的任一個具有至多12個碳原子；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
R2D和R1D一起形成被取代或未被取代的單環或雙環部分，該單環或雙環部分包含至多12個碳原子，并且除了Z之外，還任選包含1、2或3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R3A是a)氫或氰基；或2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基。
R3B是被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R3C是選自下列的被取代或未被取代的基團CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8。
R3D是選自下列的被取代或未被取代的基團4，5-二氫-噁唑基，四唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噻唑基或噁唑基；其中R3D上的任一任選的取代基獨立地選自下列a)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或b)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
R4A是a)鹵素，氰基，或羥基；或b)烷基、環烷基、環烷氧基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
R4B是被取代或未被取代的芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜芳氧基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
R4C是a)選自下列的被取代或未被取代的基團CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或b)(CH2)qNR6R7，其中q是從0至5的整數，包括端值。
R5A是被取代或未被取代的烷氧基、鹵代烷氧基或環烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
R5B是a)被取代或未被取代的芳基、雜環基、或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或b)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R5C是羥基，NR6R7，CO2R6，COR8，或SO2R8。
R6A是氫。
R6B是烷基、環烷基、或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
R6C是被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
R6D是被取代或未被取代的雜環基，或被取代或未被取代的雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R6E和R7E一起形成具有3至7個環碳原子的被取代或未被取代的環狀部分，并且除了R6E和R7E鍵合的氮原子之外，其任選包括1、2或3個獨立選自下列的雜原子>O，>N-，>S，或>NR10。
R7A是氫。
R7B是烷基、環烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
R7C是被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
R7D是被取代或未被取代的雜環基，或被取代或未被取代的雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R7E和R6E一起形成具有3至7個環碳原子的被取代或未被取代的環狀部分，并且除了R6E和R7E鍵合的氮原子之外，其任選包括1、2或3個獨立選自下列的雜原子>O，>N-，>S，或>NR10。
R8A是a)烷基、環烷基、或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或b)被取代或未被取代的芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R8B是烷基、環烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
R8C是被取代或未被取代的芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R9A是具有至多12個碳原子的烷基。
R9B是具有至多8個碳原子的烷基。
R9C是具有至多6個碳原子的烷基。
R9D是具有至多4個碳原子的烷基。
R10A是氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
R10B是烷基、環烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
R10C芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
Ra1是鹵素。
Ra2是烷基或烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
Rb1是具有至多12個碳原子的烷基。
Rb2是具有至多6個碳原子的烷基。
Rx1獨立地是1)烷基或烷氧基，其中的任一個具有至多12個碳原子；或2)氫。
Rx2是具有至多12個碳原子的烷基。
Rx3是具有至多12個碳原子的烷氧基。
Rx4是氫。
在下列通式所代表類結構的一方面(II-1)，(IIa-1)，(IIb-1)，(III-1)，(IIIa-1)，(IIIb-1)，(IV-1)，(IVa-1)，(IVb-1)，(V-1)，(Va-1)，(Vb-1)，(VI-1)，(VIa-1)，(VIb-1)，(VII-1)，(VIIa-1)，(VIIb-1)，(VIII-1)，(VIIIa-1)和(VIIIb-1)，可以按照本文對于式(I)的具體說明來選擇取代或任選取代的基團上的任何取代基。在下列通式所代表類結構的另一個方面(II-1)，(IIa-1)，(IIb-1)，(III-1)，(IIIa-1)，(IIIb-1)，(IV-1)，(IVa-1)，(IVb-1)，(V-1)，(Va-1)，(Vb-1)，(VI-1)，(VIa-1)，(VIb-1)，(VII-1)，(VIIa-1)，(VIIb-1)，(VIII-1)，(VIIIa-1)和(VIIIb-1)，可以按照下列來選擇取代或任選取代的基團上的任何取代基 環A任選被1、2或3個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基，鏈烯基，炔基，鹵代烷基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，鹵代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，雜芳基或雜芳氧基(heteroarylaoxy)，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；4)(CH2)qNR6R7，其中q是0至5的整數，包括端值；或5)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是0至3的整數，包括端值； 當R1和R2不形成單環或雙環部分時，R1和R2任選和獨立地被1或2個獨立選自下列的取代基取代1)烷基，環烷基，鹵代烷基，烷氧基，芳基，雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)鹵素，氰基，或羥基； 當R1和R2一起形成單環或雙環部分時，環狀部分任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基，鏈烯基，炔基，鹵代烷基，環烷基，烷氧基，環烷基烷基，烷氧基烷基，環烷氧基，鹵代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，雜芳基或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜芳氧基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是0至3的整數，包括端值； R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基、鹵代烷基、芳基或環烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基； R4和R5任選和獨立地被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，羥基，氰基，氨基，或氧代；或2)烷基，鏈烯基，羧基，環烷基，芳基，雜環基，雜芳基，烷氧基，烷硫基，烷氧羰基，單烷基氨基或二烷基氨基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO； R6、R7和R8任選和獨立地被1或2個獨立選自烷基、鹵代烷基或芳基的取代基取代，其中的任何一個具有至多12個碳原子；和 m和p是從0至與R4和Ra分別鍵合部分的結構所容許的最大數的整數。在一方面，m可以是0至3的整數，包括端值。在另一個方面，p可以是0至3的整數，包括端值。
在這些選擇和定義中，除非另有陳述，取代基上的碳原子數目是指基礎化學部分上的碳原子，不包括任何任選取代基中的碳原子。除非另有陳述，取代基的大小列于取代基的定義中。
在下面的通式中，當在所給出的分子中出現一個以上取代基的具體選擇時，例如當一個以上R4、Ra或Rb在所給出的分子中出現時，表中所選擇的是指該取代基的出現情況之一，其中當該取代基再次出現時，其獨立地按照本文所提供定義來選擇。例如，當在式(II-1)中有一個以上Ra出現時，按照下面表中的式A-01， Ra至少一種出現情況是Ra1，Ra的任何其它出現情況獨立地選自Ra1和Ra2。
由此，根據本發明的各個方面，本公開提供了按照式(I)的芐胺化合物，其中該化合物具有下式


或其任何組合； 或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中R1、R2、R3、R4和Ra可以按照下列表選擇，提供通式(A-01)至(A-384)，其適用于上面舉例說明的化合物(II-1)、(III-1)、(IIIb-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和(VIII-1)。
表1.根據本發明的具有取代基R1、R2、R3、R4和Ra的化合物的取代基選擇。
根據本發明的進一步方面，本公開提供了按照式(I)的芐胺化合物，其中該化合物具有下式


或其任何組合； 或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合， 其中R1、R2、Ra和Rb可以按照下列表選擇，提供通式(B-01)至(B-64)，其適用于上面舉例說明的化合物(IIa-1)、(VIa-1)、(VIIa-1)、和(VIIIa-1)。
表2.根據本發明具有取代基R1、R2、Ra和Rb的化合物的取代基選擇。
根據本發明的各個方面，本公開提供了按照式(I)的芐胺化合物，其中該化合物具有下式


或其任何組合； 或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合， 其中R1、R2、R3和Ra可以按照下列表選擇，提供通式(C-01)至(C-128)，其適用于上面舉例說明的化合物(IIb-1)、(VIb-1)、(VIIb-1)、和(VIIIb-1)。
表3.根據本發明具有取代基R1、R2、R3和Ra的化合物的取代基選擇。
根據本發明的進一步方面，本公開提供了按照式(I)的芐胺化合物，其中該化合物具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合， 其中R1、R2、R4、Ra和Rb可以按照下列表選擇，提供通式(D-01)至(D-192)，其適用于上面舉例說明的化合物(IIIa-1)。
表4.根據本發明具有取代基R1、R2、R4、Ra和Rb的化合物的取代基選擇。
同樣根據本發明的進一步方面，本公開提供了按照式(I)的芐胺化合物，其中該化合物具有下式


或其任何組合； 或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合， 其中R1、R2和Rb可以按照下列表選擇，提供通式(E-01)至(E-32)，其適用于上面舉例說明的化合物(IVa-1)和(Va-1)。
表5.根據本發明具有取代基R1、R2和Rb的化合物的取代基選擇。
同樣根據本發明的進一步方面，本公開提供了按照式(I)的芐胺化合物，其中該化合物具有下式
或其任何組合； 或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合， 其中R1、R2和R3可以按照下列表選擇，提供通式(F-01)至(F-32)，其適用于上面舉例說明的化合物(IVb-1)和(Vb-1)。
表6.根據本發明具有取代基R1、R2和R3的化合物的取代基選擇。
在本發明的進一步方面中，本公開提供了芐胺化合物，其中化合物選自下列表中的任一項化合物，包括提供于這些表中的化合物的任何組合。公開的這些具體化合物，包括所公開化合物的任何鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽、任何前體藥物和任何立體異構體，包括非對映體的混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物或其任何組合。在下列每一個表中，對于具體化合物的制備提供了實施例編號(Ex.No.)。
表7.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。










表8.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。


表9.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。




表10.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。


表11.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。


表12.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。



表13.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。






表14.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。



表15.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。


表16.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。


表17.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。


表18.根據本發明的代表性化合物，具有下列結構。



本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Ra1是Me或Et； Ra3是H，Me，或Et； R1是Me，Et，

或
R2是


或

和 R3是

或
本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Ra1是Me或Et； Ra2是H，Me，或Et； R1是Me，Et，

或
R2是


或
R3是

或

和 R4是

或
本發明的又一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Ra是H，Me，或Et； R1是Me，Et，或
R2是

或

和 R3是

或
本發明的另一方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Ra6是H，Me，或Et； Ra8是H，Me，或Et； R1是Me，Et，Pr，Bu，或
R2是Et，Pr，Bu，

或

和 Rb是Me或Et. 本發明的另一方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Ra6是H，Me，或Et； Ra8是H，Me，或Et； R1是Me，Et，或
R2是Et，Pr，Bu，

或

和 R3是

或
本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 Ra4是H，Me，或Et； Ra6是H，Me，或Et； R1是Me，Et，Pr，Bu，

或

和 R2是Me，Et，Pr，Bu，

或
本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R1是Me，Et，Pr，Bu，

或

和 R2是Me，Et，Pr，Bu，

或

和 R3是

或
本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，具有下式
或其鹽，包括藥學可接受的或非藥學可接受的鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中 R1是Me，Et，Pr，Bu，

或

和 R2是Me，Et，Pr，Bu，

或
R3是

或
本發明的另一個方面提供了按照式(I)的芐胺化合物、和包括芐胺化合物的組合物，其中化合物是 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-乙基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-甲基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-環丙基甲基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-丙基)-乙基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-異丙基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基-乙基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基-環丙基甲基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二-環丙基甲基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二-環丙基甲基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-二-環丙基甲基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (2-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-基甲基]-氨基}-噁唑-4-羧酸乙酯； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二異丁基-胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-異丁基-胺； 環丙烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺； 環戊烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺； 環己烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺； N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-環丙基甲基-乙酰胺； N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氯-N-環丙基甲基-丙酰胺； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-胺； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯； 環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺； 環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，5-二氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺； 環戊基甲基-(1，3-二甲基-5-{[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二氯芐基)-氨基]-甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-胺； 環戊基甲基-乙基-(5-{[(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺； 二-環丙基甲基-(5-{[(3，5-二氯芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-3-甲基-異噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯； (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-甲基-異噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環己基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-丙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環丙基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯； [2-(二-環丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-氨基甲酸甲酯； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯； 3-乙氧羰基-1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲； (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-丁基-乙基-胺； (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-環丙基甲基-乙基-胺； (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環丁基甲基-乙基-胺； (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-喹啉-2-基)-二-環丙基甲基-胺； (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； 1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[(2-環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲； 1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[(2-環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基)]-O-乙基異脲； (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環丁基甲基-乙基-胺； (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-吡啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-吡啶-2-基)-丁基-乙基胺； (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4，6-二甲基-吡啶-2-基)-雙-環丙基甲基-胺； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯； (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯； (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺； (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；或 其任何組合。
本發明還包括本文所提供化合物的任何組合，所述化合物包括任何鹽，所述鹽包括藥學可接受的和非藥學可接受的鹽，或其任何混合物。本發明還包括本文所提供化合物的任何立體異構體，包括立體異構體的任何組合。
在本發明的這個方面，本文提供的化合物可以是手性或非手性的，或它們可以以外消旋混合物、非對映體、純對映體、前體藥物、互變異構體或其任何混合物的形態存在。對于手性化合物、單獨對映體、單獨非對映體以及對映體、非對映體的任何混合物、或兩者都包括在本文中，例如(R)、(S)或(R)和(S)異構體。在這個方面，可以在拆分過程中使用可獲得單一異構形式的手性試劑，或在其單一對映體或非對映體形式的試劑或催化劑的存在下進行反應，獲得單獨旋光異構體或具體所需要的異構體。
除非另作說明，本文舉例說明的任何化合物，包括式(I)的任何化合物，意指包括由所給予式子含有的所有可能的位置異構體或區域異構體，包括由雜環內的雜原子或雜基團的位置產生的所有可能位置異構體。例如，當式(I)的環A是吡啶時，可能的位置異構體包括

和

并且當環A是吡啶時，這些異構體中的每一個包括在式(I)中。類似地，當環A是吡唑并吡啶時，可能的位置異構體包括

和

并且當環A是吡唑并吡啶時，這些異構體中的每一個包括在式(I)中。進一步的，當環A是雙環系統時，本發明也包括這種環系的其它異構體，例如當環A是吲哚時，可能的異構體包括

和

并且當環A是吲哚時，這些異構體中的每一個包括在式(I)中。
在一方面，外消旋化合物的拆分方法包括但不局限于使用微生物拆分；無論在任何可應用的地方，拆分與手性酸例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等等形成的非對映體鹽；或拆分與手性堿例如番木鱉堿、金雞納生物堿和其衍生物所形成的非對映體鹽；等等。通常使用的方法匯編在Jaques等人的Enantiomers，Racemates and Resolution；Wiley-Interscience，1981中。例如，如果合適的話，可以如下拆分式(I)的化合物用手性胺、氨基酸或衍生自氨基酸的氨基醇處理；使用常規反應條件將酸轉化為酰胺；通過分級結晶或通過色譜法分離非對映體；或通過將純非對映體酰胺水解來制備式(I)的立體異構體。
本文中使用的術語“藥學可接受的”鹽或“藥理學可接受的”鹽通常指的是一或多個化合物的鹽或復合物，其中化合物既可以是陰離子、也可以是陽離子，并且分別與抗衡陽離子或陰離子相關，所述抗衡(counter)陽離子或陰離子通常認為其適合于人類或動物使用。例如，藥學可接受的鹽可以指的是本文所公開化合物的鹽，其是通過化合物與酸(通常認為其陰離子適合于人類或動物使用)反應或絡合形成的。在這個方面，藥理學可接受的鹽包括與有機酸或無機酸形成的鹽。藥理學可接受的鹽的例子包括但不局限于鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，丙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽等等。
也可以使用堿例如有機堿、無機堿、有機金屬堿、路易斯堿、布倫斯特堿或其任何組合，將化合物的酸基團例如羧酸基團、OH或NH等等去質子化來形成鹽。在其中化合物帶有酸性基團的情況下，合適的藥學可接受的鹽可以包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有機堿成的鹽，等等。在這個方面，堿金屬鹽的例子包括但不局限于鈉和鉀鹽，與有機堿成的鹽的例子包括但不局限于葡甲胺鹽，等等。通過常規方法可以制備藥理學可接受的鹽。藥學可接受鹽的其它例子和制備這種鹽的方法，可以例如在Berg等人J.Pharma.Sci，66，1-19(1977)中得到。
在另一方面，本發明還提供了組合物，其包含至少一種本文公開的化合物，包括含有藥學可接受載體和至少一種本文所公開化合物的組合物。在這個方面，至少一種化合物可以以中性化合物、鹽、或其任何組合的形式存在。本發明還包括組合物，其包含至少一種本文公開的化合物，和任選包括選自下列的藥學可接受的添加劑載體，助劑，稀釋劑，賦形劑，防腐劑，溶劑化物或其任何組合。在另一個方面，本發明包括藥物組合物，其包括至少一種本文公開的化合物，并任選還包括選自下列的藥物化療劑，免疫抑制劑，細胞因子，細胞毒劑，抗炎劑，antidyspilidemic藥劑，抗風濕藥物，心血管藥物，或其任何組合。
本發明還包括藥物組合物，其包括至少一種本文公開的化合物，和任選包括選自下列的藥學可接受的添加劑載體，助劑，稀釋劑，賦形劑，防腐劑，溶劑化物或其任何組合，其中藥物組合物是下列形式片劑，膠囊，糖漿劑，扁囊劑，散劑，顆粒劑，溶液，懸浮液，乳劑，大丸劑，錠劑，栓劑，乳膏，凝膠，糊劑，泡沫，噴霧劑，氣溶膠，微囊劑，脂質體或透皮貼劑。
前體藥物 另外，在本發明的另一個方面，可以將化合物進行配制，并以前體藥物的形式給予。通常，前體藥物包括能夠酶催活化或轉化為更大活性母型(parent form)的所要求化合物的功能性衍生物。由此，在本發明的治療方法中，術語“給藥”應該包括用具體公開的化合物或用沒有具體公開的化合物治療各種病癥，但沒有具體公開的化合物在給藥患者之后，在體內轉變成特定的化合物。合適前體藥物衍生物的選擇和制備的常規方法描述在例如下列文獻中Wihnan，14 Biochem.Soc.Trans.375-82(1986)；Stella等人ProdrugsA Chemical Approach to Targeted Drug Delivery，in Directed Drug Delivery247-67(1985)。
由此，在一方面，本文所公開化合物的“前體藥物”是指其中具有化學上-或代謝-可裂解基團的物質，在生理條件下，該物質變成、提供、釋放或轉變成本文公開的化合物。用這樣的方式，前體藥物可以體內釋放本文公開的藥學活性化合物。例如，本發明的前體藥物包括但不局限于含有磷酸鹽的前體藥物，含有硫代磷酸鹽的前體藥物，含有硫酸鹽的前體藥物，含有肽的前體藥物，D-氨基酸修飾的前體藥物，糖基化的前體藥物，含有β-內酰胺的前體藥物，含有任選取代的苯氧乙酰胺的前體藥物、5-氟胞嘧啶或其它5-氟尿嘧啶核苷前體藥物，其可以轉變為更具活性的物質，等等。在另一個方面，本發明的前體藥物包括但不局限于羧酸、氨磺酰、胺、羥基等等的衍生物，包括其它官能團和包括其任何組合。
在另一個方面，本發明提供了藥物組合物，其包括一個或多個如上所述任何組合中的任一式子的化合物，并且任選包括選自下列的藥學可接受的添加劑載體，助劑，稀釋劑，賦形劑，防腐劑，溶劑化物或其任何組合。在相關方面，本發明提供了治療病癥或疾病狀態的方法，所述病癥或疾病狀態例如血脂障礙，動脈粥樣硬化，外周性血管疾病，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高β脂蛋白血癥，高α-脂蛋白血癥，心血管疾病例如心絞痛、缺血缺血、中風、心肌梗塞(MI)、再灌注損傷、再狹窄和高血壓癥，和糖尿病性的血管疾病例如糖尿病性視網膜病，和內毒素血癥，包括給藥有效量的至少一種本文公開的化合物。
合成方法 本文提供了詳述本文所公開芐胺化合物的合成方法的常規反應路線。由此，按照本公開的化合物可以如具體反應路線和/或所示實施例中的舉例來制備，使用標準合成方法和起始原料，起始原料既可以商業購買，也可以使用本領域已知的合成方法、或本領域技術人員所理解的其改變的方法由可商業購買的前體物來合成。下面反應路線中的每一可變量指的是與本文所提供化合物的說明一致的任一基團。在所提供的每一合成反應路線或實施例中，在反應路線或實施例中舉例說明的任一結構中所沒有具體指明的取代基，可以按照本文所提供化合物的通式中所公開內容來選擇。
在本文所提供反應路線和實施例中，可以使用下列一般方法。
鹵化可以如下進行使用試劑例如三氯氧化磷(POCl3)、亞硫酰氯(SOCl2)等等，例如，在溫度約80℃至約120℃，進行約4至約8小時，而后將得到的混合物的pH值調節至pH值約6至約7。
胺化可以如下進行使用胺，在選自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等等的存在下，用或不用堿。合適的堿包括三乙胺，N，N-二異丙基乙基胺，碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉等等。反應溫度典型地從約20℃至約120℃，反應時間典型地在從約4小時至約20小時范圍內。
由此，本發明的另一個方面涉及制備本文所提供通式的化合物的方法。本文所公開的任一式的任一化合物，可以使用提供于反應路線中的方法、以及提供于實施例中的方法來獲得，選擇合適的起始原料和下列類似的流程。由此，本文所公開或舉例說明的任一式的任一化合物，可以如下獲得使用合適的起始原料和合適的試劑，進行所需要的取代，和類似于本文所描述的那些下列方法。因此，普通技術人員可以容易地理解，本文所公開反應路線可以適合于制備本公開的任一化合物，因此，在反應路線中的具體步驟的任何討論，反映了可用于進行那個步驟的一種方法或一類條件。具體步驟的這種討論沒有限制該步驟可以實施的一種具體方法和一類條件的意思，而是示范性的。
在本發明的一方面，根據本發明的式(I)化合物可以按照下列反應路線1-5中的至少一個所舉例說明的來制備。在某些情況下，相關試劑和起始原料是可商業購買的。在其它情況下，相關試劑和起始原料可以通過有機和雜環化學中的標準合成方法來制備，并且其對于相關領域的普通技術人員和已知的。這些技術類似于已知在結構上類似的中間體或起始原料的合成、和下面制備和實施例中所描述的方法。例如，下列參考文獻公開了制備許多反應路線1-5中所描述中間體的確切方法或類似方法Synlett，2001，No2，251-253；Synthesis 2001，1185-1196；Journal of Heterocyclic Chemistry，1987，351-355；Journal of Organic Chemistry VoI30，1965，3593-3596；Journal ofHeterocyclic Chemistry 1982，809-811。這種已知的方法包括醛的還原、氰化、胺的烷基化、芐化、胺的酰化、胺的磺酰化、還原胺化、腈的水解、羧酸的酯化和羧酸至酰胺的轉化等等。
由此，在下面代表性的合成反應路線中，起始原料既可以商業購買，也可以使用具有合適取代的起始原料和/或試劑、使用眾所周知的方法容易地制備。如任何反應路線或實施例所要求或容許的上下文那樣，未具體指明的任一結構中的取代基是按照本文公開化合物的一般說明中所提供的那樣來選擇的。
在一方面，根據本發明的化合物可以按照下列反應路線制備。
反應路線1
反應路線1的代表性步驟包括下列。使用HNR1R2，在極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和堿例如碳酸鈉或碳酸鉀中，通過胺化反應，式(Ia)的化合物可以轉化為式(Ib)的化合物。該反應還可以在溶劑例如乙腈、四氫呋喃或甲苯的存在下進行。堿還可以選自碳酸銫、叔丁醇鉀等等。
如下進行式(Ib)化合物與式(Ic)化合物的還原胺化在還原劑例如Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NaBH4等等的存在下，在(C1-C10)醇溶劑例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等等中，或在氯化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等等中，以及在酸例如醋酸或稀鹽酸中，得到式(I)的化合物，其中R3典型地是氫。在一方面，反應溫度可以保持在約25℃至約35℃，反應時間一般可以在約30分鐘至約5小時的范圍。
在堿例如碳酸鉀的存在下，在溶劑例如四氫呋喃中，通過與式X1CO2R6或X1COR8(其中X1可以是鹵素)的化合物反應，其中R3是氫的式(I)化合物可以轉化為其中R3典型地是CO2R6或COR8的式(I)化合物，其中R6和R8如本文所定義。反應還可以在丙酮、乙腈等等的存在下進行。在一方面，反應溫度可以保持在約25℃至約55℃，反應時間一般可以在約20分鐘至約5小時的范圍。
在還原劑例如Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NaBH4等等的存在下，在(C1-C10)醇溶劑介質例如乙醇、丙醇、異丙醇等等中，以及在酸例如醋酸或稀鹽酸中，式(Ib)化合物與式(Id)化合物的還原胺化，其中R3可以是雜芳基、烷基、雜環基，可以得到式(Ie)的化合物。在一方面，反應溫度可以保持在約25℃至約35℃，反應時間一般可以在約30分鐘至約5小時的范圍。
在堿例如氫化鈉或氫化鉀的存在下，使式(Ie)的化合物可與式(If)的化合物反應，其中X1可以是離去基團例如鹵素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰基等等，獲得式(I)的化合物，其中R3可以是烷基、雜芳基、雜環基。該反應可以在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、甲苯等等中進行。在一方面，反應溫度可以保持在約25℃至約55℃，反應時間一般可以在約20分鐘至約5小時的范圍。
在另一個方面，根據本發明的化合物可以按照下列反應路線制備。
反應路線2
在該反應路線中，在溴化氰(CNBr)的存在下，通過使用合適的溶劑例如二甲基甲酰胺、乙腈、(C1-C10)醇等等以及堿例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鉀等等，其中R3是氫的式(I)化合物可以轉化為其中R3是CN基團的式(I)化合物。在一方面，反應溫度可以保持在約25℃至約55℃，反應時間一般可以在約20分鐘至約5小時的范圍。
在鋅鹽例如ZnBr2的存在下，通過氰基化合物與疊氮鈉或疊氮鉀反應，其中R3是氰基(CN)的式(I)化合物可以轉化為其中R3是四唑基(tetrazoloyl)的式(I)化合物。該反應的合適溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、(C1-C10)醇等等。
在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鈉等等以及相轉移催化劑例如四烷基鹵化銨或四芳基鹵化銨的存在下，在溶劑介質例如水、二甲基甲酰胺、乙腈等等中，通過四唑基化合物與烷化劑例如鹵代烷或硫酸二烷基酯反應，其中R3是四唑基的式(I)化合物可以轉化為其中R3是烷基-取代的四唑基的式(I)化合物。
在溶劑例如吡啶中，通過四唑基化合物與相應的酰基氯反應，其中R3是四唑基的式(I)化合物可以轉化為其中R3是烷基取代的[1，3，4]噁二唑基的式(I)化合物。在一方面，反應溫度可以保持在約120℃至約140℃，反應時間一般可以在約2小時至約6小時的范圍。
在堿例如KOH、NaOH等等以及催化劑數量的H2O2的存在下，典型地溫度在約25至約100℃的范圍，可以將其中R3是氰基(CN)的式(I)化合物水解約30分鐘至約6小時的時間，得到其中R3是CONH2的式(I)化合物。
在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等等以及相轉移催化劑例如四烷基鹵化銨、四烷基硫酸氫銨或四芳基鹵化銨的存在下，溶劑例如苯、甲苯等等中，通過與鹵代烷反應，其中R3是CONH2基團的式(I)化合物可以轉化為其中R3是CONR6R7的式(I)化合物，其中R6和R7可以獨立地是本文所列舉的氫或烷基。
在醇溶劑例如叔丁醇、異丙醇等等的存在下，其中R3是CONH2基團的式(I)化合物還可以與通式RdCOCH2X1的化合物反應，其中Rd可以是氫、烷基或鹵代烷基，X1可以是離去基團例如鹵素。在一方面，反應溫度可以保持在約60℃至約120℃，得到式(I)的化合物，其中R3可以是Rd-取代的噁唑基。
在溶劑例如1，4二噁烷、甲苯等等中，其中R3是氰基(CN)的式(I)化合物可以與羥基胺反應，而后加入通式RdCOX1的化合物以及堿例如吡啶，其中Rd可以是烷基，X1可以是鹵素，得到式(I)的化合物，其中R3可以是Rd-取代的1，2，4-噁二唑基。
在又一個方面，根據本發明的化合物可以按照下列反應路線制備。
反應路線3
在該反應路線中，通過使用文獻中的普通技術人員已知的方法(見下文)，合成可以從式(Ig)化合物開始，其中Z1可以是醛、縮醛(acetal)或CN，X2可以是鹵素，其可以與式(Ih)的親核基團反應，其中R1可以是烷基，獲得式(Ii)的化合物。例如，由取代的氯吡啶和伯胺(鹽酸乙胺)形成仲胺，可以在堿例如N，N-二異丙基-N-乙胺和溶劑例如乙醇的存在下進行。堿還可以選自其它叔胺例如三乙基胺(TEA)、三丁胺等等。反應還可以在溶劑的存在下進行，溶劑包括但不局限于正丁醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲氧基乙烷等等。反應溫度可以保持在約50℃至所使用溶劑的沸點。反應時間可以在約3至約16小時的范圍[Cappelli，A.等人Journal of Medicinal Chemistry，47(10)pp.2574-2586(2004)；Izumi，T.，等人Bioorganic & Medicinal Chemistry，112541-2550(pp.2003)]。
在堿例如碳酸鉀的存在下，在極性溶劑例如四氫呋喃、乙醚等等中，通過式(Ii)化合物與式(Ij)化合物的烷基化或酰化，可以獲得式(Ik)的化合物，其中R2可以是烷基、鹵代烷基或COR8。在一方面，反應溫度可以保持從約0℃至約100℃，反應時間一般可以在約1小時至約8小時的范圍。
式(Ip)的化合物可以通過式(Ik)化合物的還原來制備，其中Z1可以是氰基(CN)，使用合適的還原劑例如氫化鋁鋰(LAH)、雙(2-甲氧基-乙氧基)氫化鋁鈉(Red-

)等等，其可以在合適的溶劑例如四氫呋喃、二乙醚等等中進行。在一方面，反應溫度可以保持在約0℃至約60℃，反應時間一般可以在約1小時至約14小時的范圍。
通過與式(Iq)化合物的還原胺化，式(Ip)的化合物可以轉化為式(Im)的化合物。該反應可以在醋酸、溶劑例如甲醇和還原劑例如氰基硼氫化鈉的存在下進行。反應還可以在稀鹽酸的存在下進行。所使用的溶劑還可以選自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、異丙醇等等，或其混合物。還可以使用其它還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉等等進行該反應。在一方面，反應溫度可以保持在約25℃至約35℃，反應時間典型地可以在約30分鐘至約5小時的范圍。
通過與式(Ic)化合物的還原胺化，式(Ik)的化合物、醛或縮醛可以轉化為式(Im)的化合物。該反應可以在醋酸、溶劑例如甲醇和還原劑例如氰基硼氫化鈉的存在下進行。反應還可以在稀鹽酸的存在下進行。所使用的溶劑還可以選自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、異丙醇等等，或其混合物。還可以使用其它還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉和類似的還原劑進行該反應。一般地，反應溫度可以保持在約25℃和約35℃之間，反應時間一般可以從約30分鐘至約5小時。
通過與式(In)化合物(其中X1可以是離去基團例如鹵素、甲磺酰氧基等等)的酰化，，式(Im)的化合物轉化為式(I)的化合物(其中R3典型地可以是CO2R6、COR8、SO2R8、CONR6R7或烷基)。例如，在堿例如碳酸鉀和溶劑例如四氫呋喃的存在下，在環境溫度下，可以使化合物(Im)與氯甲酸乙酯反應。該反應還可以用其它酰化劑例如氯甲酸甲酯等等來進行。反應還可以在不同的溶劑的存在下進行，溶劑包括但不局限于丙酮、乙腈等等。在一方面，反應溫度可以保持在約22℃至約50℃，反應時間一般可以在約4小時至約12小時的范圍。
在醋酸、溶劑例如甲醇和合適的還原劑例如氰基硼氫化鈉的存在下，通過與式(Id)的化合物(其中R3可以是烷基、雜芳基、雜環基)進行還原胺化，其中Z1可以是醛或縮醛的式(Ik)化合物還可以轉化為式(Io)的化合物。反應還可以在稀鹽酸的存在下進行。所使用的溶劑還可以選自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、異丙醇等等，或其混合物。在一方面，反應溫度可以保持在約25℃至約50℃，反應時間一般可以在約1小時至約6小時的范圍。
在堿例如氫化鈉和溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，通過與式(If)的化合物(其中X1可以是離去基團例如鹵素、甲磺酰氧基等等)進行芐化反應，，式(Io)的化合物可以轉化為其中R3可以是5-7元雜芳基的式(I)化合物。堿還可以選自包括氫化鉀等等的堿。該反應還可以在溶劑包括例如乙腈、四氫呋喃、甲苯等等的存在下進行。典型地，反應溫度可以在約25℃至約60℃的范圍。
在另一個方面，根據本發明的化合物可以按照下列反應路線制備。
反應路線4
在該反應路線中，鈀催化的交叉偶聯酰胺化(cross-coupling amidation)反應可用于制備式(It)的化合物。例如，由鹵代雜芳基(Ir)(其中X1可以是鹵素)和酰胺(Is)(其中R8和R2可以是烷基或芳基)形成式(It)的化合物，可以在鈀催化劑例如三(二亞芐基丙酮)二鈀、磷配體例如4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(XantphosTM)和堿例如碳酸銫的存在下、在合適的溶劑例如甲苯中完成。反應還可以在溶劑包括甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4-二噁烷等等以及其混合物的存在下進行。進一步的，該反應可以在約1mol％至約10mol％的合適Pd催化劑例如Pd(OAc)2、Pd(DIPHOS)2、Pd(PPh3)4等等的存在下進行。該反應還可以在配體例如2-二環己基膦-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯苯(biphenyl)(XPHOS)、1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵(DPPF)、2，2′-雙(二苯基磷酰基(phosphanyl))-1，1′-聯苯(BINAP)、1，2-雙(二苯基膦)乙烷(DIPHOS)等等的存在下進行。進一步的，可以使用其它堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等等。反應溫度一般可以在約50℃至約125℃的范圍[參見Yin，J；Buchwald，S.L.Organic Letters，2(8)pp.1101-1104(2000)]。
在醋酸、合適的溶劑例如甲醇和還原劑例如氰基硼氫化鈉的存在下，通過與式(Ic)的化合物進行還原胺化，式(It)的化合物可以轉化為式(Iv)的化合物。反應還可以在稀鹽酸的存在下進行。所使用的溶劑還可以選自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、異丙醇等等，或其混合物。在一方面，反應溫度可以保持從約25℃至約35℃，反應時間一般可以在約30分鐘至約5小時的范圍。
在堿例如碳酸鉀和溶劑例如四氫呋喃的存在下，通過與式(In)化合物(其中X1可以是鹵素)的酰化，式(Iv)的化合物可以轉化為式(I)的化合物(其中R3可以是CO2R6、COR8、SO2R8、CONR6R7或烷基，Y可以是N)。反應還可以在其它合適的溶劑的存在下進行，溶劑包括丙酮、乙腈等等。在一方面，反應溫度可以保持在約22℃至約50℃，反應時間一般可以在約4小時至約12小時的范圍。
在醋酸、合適的溶劑例如甲醇和還原劑例如氰基硼氫化鈉的存在下，通過與式(Id)的化合物(其中R3可以是5-7元雜芳基)進行還原胺化，式(It)的化合物可以轉化為式(Iu)的化合物。反應還可以在稀鹽酸的存在下進行。所使用的溶劑還可以選自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、異丙醇等等，或其混合物。在一方面，反應溫度可以保持從約25℃至約50℃，反應時間一般可以在約1小時至約6小時的范圍。
在堿例如氫化鈉和溶劑例如二甲基甲酰胺的存在下，通過與式(If)的化合物(其中X1可以是離去基團例如鹵素、甲磺酰氧基等等)進行芐化反應，式(Iu)的化合物可以轉化為式(I)化合物。堿還可以選自氫化鉀、其它氫化物等等。該反應還可以在溶劑包括乙腈、四氫呋喃、甲苯等等的存在下進行。典型地，反應溫度可以在約25℃至約60℃的范圍。
在又一個方面，本發明提供了制備式(I)化合物的常規方法，其中R1可以是(CHRx)nR5，其中n是1，所有的其它取代基如以上所定義。這種常規方法描述在下面反應路線中。
反應路線5
在該反應路線中，在醋酸、溶劑例如甲醇和還原劑例如氰基硼氫化鈉的存在下，通過與式(Ic)化合物的還原胺化，式(IIp)的化合物可以轉化為式(IIq)的化合物。反應還可以在稀鹽酸的存在下進行。所使用的溶劑還可以選自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、異丙醇等等，或其混合物。在一方面，反應溫度可以保持在約25℃至約35℃，反應時間一般可以在約30分鐘至約5小時的范圍。
在堿例如碳酸鉀和溶劑例如四氫呋喃的存在下，通過與式(IXh)化合物的酰化，式(IIq)的化合物可以轉化為式(IIr)的化合物(其中R3可以是CO2R6)。反應還可以在其它合適的溶劑的存在下進行，溶劑例如四氫呋喃、丙酮、乙腈等等。在一方面，反應溫度可以保持從約22℃至約50℃，反應時間一般可以在約4小時至約12小時的范圍。
Heck型碳-碳鍵生成反應可以在式(IIr)化合物和式(IIs)化合物之間進行，其中Rx、R2和R5可以獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基、氰基、烷氧羰基或烷氧基。合成方法包括，例如，在鈀催化劑例如乙酸鈀、磷配體例如三苯基膦、堿例如三乙胺(TEA)和合適的溶劑例如四氫呋喃的存在下，由雜芳基鹵化物(IIr)和烯烴(IIs)形成式(IIt)的化合物。反應還可以在其它合適溶劑的存在下進行，溶劑例如甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、1，4-二噁烷等等。進一步的，該反應可以在約1mol％至約10mol％的合適鈀催化劑的存在下進行，鈀催化劑包括但不局限于PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等等。該反應還可以在配體的存在下進行，配體包括三丁基膦、三芳基膦、DPPF、BINAP、DIPHOS等等。進一步的，反應可以在其它堿的存在下進行，所述堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等等。典型地，反應溫度可以在約50℃至約125℃的范圍[參見 Franzen，R.，Canadian Journal of Chemistry，78pp.957-962(2000)；Negishi，E.等人，Chemical Review，第96卷pp.365-394(1996)]。
式(I)的化合物，其中R1可以是(CHRx)nR5，其中n是1，所有的其它取代基和縮寫如本文所定義，可以通過式(IIt)化合物的還原來獲得。還原合成方法包括但不局限于催化氫化，其中催化劑包括大約5-10％鈀/碳、Raney-鎳、鈉(或其它合適的金屬)汞齊，在氫氣(典型地從約1psi至約50psi)的存在下，在極性溶劑例如乙醇、四氫呋喃等等中。典型地，反應溫度可以在約25℃至約60℃的范圍。
在另一方面，式(I)化合物(其中R1是(CH2)nRdCO2Re，R2是烷基，未指定的取代基按照上面式(I)所公開的進行選擇)可以通過下列如反應路線1至5所述方法類似的方法來制備，使用具有合適取代基的前體、起始原料和試劑。
在另一個方面，根據本發明的化合物可以按照下列反應路線制備。
反應路線6
在該反應路線中，式(IIy)的化合物可以通過普通技術人員已知的方法、從式(IIu)化合物開始來制備，其中Z是(CH2)r(r是從0至2的整數，包括端值)，N或O；Re是按照式(I)定義的。可適用的合成方法包括例如下列反應步驟的順序1)Wittig反應；2)還原；3)酯的水解；和4)轉化為胺。
可以使式(IIy)的化合物與反應路線1或反應路線3的式(Ia)或(Ig)的化合物反應，獲得相應的式(I)的化合物 進一步的，本文中提供的通式的化合物，包括但不限于下式的化合物(I)，(Ia)，(Ia′)，(II)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(III)，(IIIa)，(IIIb)，(IIIc)，(IV)，(IVa)，(IVb)，(IVc)，(V)，(Va)，(Vb)，(Vc)，(VI)，(VIa)，(VIb)，(VIc)，(VII)，(VIIa)，(VIIb)，(VIIc)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(VIIIc)，(II-1)，(IIa-1)，(IIb-1)，(III-1)，(IIIa-1)，(IIIb-1)，(IV-1)，(IVa-1)，(IVb-1)，(V-1)，(Va-1)，(Vb-1)，(VI-1)，(VIa-1)，(VIb-1)，(VII-1)，(VIIa-1)，(VIIb-1)，(VIII-1)，(VIIIa-1)，和(VIIIb-1)，等等，可以用合適的起始原料和試劑、通過下列類似的方法制備，如反應路線1至6所述。
在本發明的另一個方面，提供于下列表中的化合物可以按照本文公開的反應路線1至6的至少一個來合成。
表19.可以按照反應路線1至6的至少一個制備的代表性化合物。
治療疾病的方法 本文公開的、控制CETP活性的化合物，可以用于預防或治療各種病癥或疾病，例如與脂蛋白代謝相關的病癥或疾病。不用恪守具體理論，人們相信，CETP活性可以影響含有膽固醇的HDL的循環水平。相對于LDL-C和/或VLDL-C水平，提高CETP可以引起HDL-C水平的降低。例如，CETP在將膽固醇酯從HDL轉移至VLDL和LDL中起一定作用，并由此改變循環脂蛋白至與心血管疾病危險增加有關的狀態(例如，HDL-C水平的降低，和VLDL-C和LDL-C水平的增加)的相關分布。進一步的，CETP活性水平增加可以預示心血管疾病危險的增加。因此，調節或抑制CETP活性可以是用于調節脂蛋白相對水平的預防或治療方法，以減低或預防各種病癥或疾病包括心血管疾病例如動脈粥樣硬化的進展、引起其衰退、或減低其發展的風險。
在安全和有效的劑量和制劑中，給予患者有效量，包括但不限于本文教導的范圍。正如本文所公開的，包括至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受鹽的組合物，可以在與其它預防或治療劑的聯合使用，或在任選包括例如改變患者行為(包括但不限于鍛煉或飲食方面的改變)的步驟的方法中使用。
在一方面，本發明提供了治療或預防哺乳動物對象中的病癥或疾病的方法，該方法包括給予患者組合物，該組合物包括預防或治療有效量的至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受的鹽。在各個方面，病癥或疾病是血脂障礙，動脈粥樣硬化，外周性血管疾病，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高β脂蛋白血癥，高α-脂蛋白血癥，心血管病癥(即，心絞痛，缺血，中風，心肌梗塞(MI)，再灌注損傷，再狹窄，高血壓癥)或糖尿病性的血管疾病(即，糖尿病性視網膜病，內毒素血癥)。
在其它方面，本發明提供了減少或抑制哺乳動物對象的CETP活性的方法，該方法包括給予患者一定量的組合物，該組合物包括至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受的鹽，其中該數量足以降低或抑制患者的CETP活性。
在另一個方面，本發明提供了增加哺乳動物對象的高密度脂蛋白(HDL)的方法，該方法包括給予患者一定量的組合物，該組合物包括至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受的鹽，其中該數量足以增加患者的高密度脂蛋白(HDL)。
在另一個方面，本發明提供了升高哺乳動物對象的循環HDL與循環LDL、VLDL或總膽固醇的比例的方法，該方法包括給予患者預防或治療有效量的至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受的鹽。
在又一個方面，本發明提供了改變哺乳動物對象的HDL-膽固醇的分解代謝、以降低動脈粥樣硬化病變的發展的方法，該方法包括給予患者一定量的組合物，該組合物包括至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受的鹽，其中該數量足以改變HDL-膽固醇的分解代謝，由此引起動脈粥樣硬化病變的發展降低。
在另一個方面，本發明提供了降低哺乳動物對象的低密度脂蛋白(LDL)的方法，該方法包括給予患者一定量的組合物，該組合物包括至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受的鹽，其中該數量足以降低低密度脂蛋白(LDL)。
在另一個方面，本發明提供了治療或預防哺乳動物對象的動脈粥樣硬化的方法，該方法包括給予患者預防或治療有效量的至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受的鹽。
在又一個方面，本發明提供了治療或預防哺乳動物對象的血脂質過多的方法，該方法包括給予患者預防或治療有效量的至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受的鹽。
在本發明的另一個方面，本發明提供了治療或預防哺乳動物對象的CETP-介導的病癥的方法，該方法包括給予患者預防或治療有效量的至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受的鹽。
在又一個方面，本發明提供了治療或預防血脂障礙、動脈粥樣硬化、外周性血管疾病、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高β脂蛋白血癥、高α-脂蛋白血癥、心血管病癥、糖尿病性血管病或內毒素血癥的方法。在一方面，心血管病癥是心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞(MI)、再灌注損傷、再狹窄或高血壓癥。
本發明的化合物在與一或多種LDL-膽固醇降低藥物的組合/共存中可有效用于治療和/或預防上述疾病，LDL-膽固醇降低藥劑例如HMG CoA還原酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；抗肥胖藥物；脂蛋白病癥治療藥物；降血糖藥胰島素；雙胍；磺酰脲類；噻唑烷二酮；雙重PPAR激動劑；和/或其混合物。本發明的化合物可以與HMG CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、抗肥胖藥物、降血糖藥組合使用，它們可以一起或在一段時間之內給予，以便協同起作用。
在一方面，本發明提供了預防或治療組合物，其包括至少一種具有本文所公開結構式的化合物、和/或其藥學可接受的鹽、和任選的抗高血壓藥。高血壓癥可以以持續高血壓為特征。說明性地，可以將具有持續至少約140mmHg的收縮壓、或至少約90mmHg舒張壓的成年人歸類為高血壓患者。高脂血癥例如動脈粥樣硬化可以對于高血壓癥具有影響。
對于使用的給藥方案，可以按照各種因素選擇本發明的化合物，各種因素包括患者的類型、種族(species)、年齡、重量、性別和醫學病癥；所治療病癥的嚴重度；給藥途徑；患者的腎和肝臟功能；和所使用的具體化合物或其鹽。普通的熟練醫師、獸醫或臨床醫師可以容易地確定和指定要求預防、對抗或緩和病癥進展的藥物的有效量。
本發明的化合物和組合物可以通過任何合適的途徑給予，包括例如口服，胃腸外，靜脈內，皮內，肌肉內，皮下，舌下，透皮，支氣管，咽喉，鼻內，局部例如利用乳膏或油膏(ointment)，直腸，關節內，腦池內(intracisternally)，鞘內，陰道內，腹膜內，眼內，吸入，口腔或口服或鼻噴入。
當用于表明療效時，本發明組合物的口服劑量在約每天每千克體重0.01毫克(毫克/千克/天)至約100毫克/千克/天的范圍。優選，可以以單一日劑量給予本發明的化合物，或可以以每日兩次、三次或四次的分開劑量給予總日劑量。而且，優選，可以通過局部使用合適的鼻內載體以鼻內形式給予本發明的化合物，或使用本領域普通技術人員熟知的透皮皮膚貼劑的形式、通過透皮途徑給予。當然，為了以透皮遞送系統的形式給予，在整個給藥方案中劑量給藥基本上是連續的、而不是間斷的。
在本發明的方法中，本文詳細描述的化合物可以形成活性組分，并且典型地在與適當選擇(根據想要的給藥形式，即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿劑等等)的、與常規藥學實踐一致的合適藥學稀釋劑、賦形劑或載體(總體來說，本文中指的是‘載體′物質(material))的混合物中給予。
例如，對于口服形式的片劑或膠囊，活性藥物組份可以與口服的、無毒的、藥學可接受的惰性載體混合，惰性載體例如乳糖，淀粉，蔗糖，葡糖，甲基纖維素，硬脂酸鎂，磷酸氫鈣，硫酸鈣，甘露醇，山梨醇等等；對于液態口服給藥，口服藥物組分可以與任何口服的、無毒的、藥學可接受的惰性載體例如乙醇、丙三醇、水等等混合。而且，當要求或必須時，還可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入進混合物中。合適的結合劑包括淀粉，凝膠，天然糖例如葡糖或β乳糖，玉米甜味劑，天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉，羧甲纖維素，聚乙二醇，石蠟等等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉等等。崩解劑包括但不限于，淀粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，黃原膠等等。
藥物組合物 在一方面，本發明提供了包括至少一種本文所公開化合物的組合物。
在另一個方面，本發明提供了藥物組合物，包括 至少一種本文所公開的化合物；和 任選包括藥學可接受的添加劑，添加劑選自載體、助劑、稀釋劑、賦形劑、防腐劑、溶劑化物或其任何組合。
在又一個方面中，本發明提供了藥物組合物，包括 至少一種本文所公開的化合物；和 任選包括藥學可接受的添加劑，添加劑選自載體、助劑、稀釋劑、賦形劑、防腐劑、溶劑化物或其任何組合； 其中藥物組合物是下列形式片劑，膠囊，糖漿劑，扁囊劑，散劑，顆粒劑，溶液，懸浮液，乳劑，大丸劑，錠劑，栓劑，乳膏，凝膠，糊劑，泡沫，噴霧劑，氣溶膠，微囊劑，脂質體或透皮貼劑。
在又另一個方面，本發明提供了藥物組合物，包括 至少一種本文所公開的化合物； 任選包括藥學可接受的添加劑，添加劑選自載體、助劑、稀釋劑、賦形劑、防腐劑、溶劑化物或其任何組合；和 還包括選自下列的藥劑化療劑，免疫抑制劑，細胞因子，細胞毒劑，抗炎劑，抗風濕藥，antidyspilidemic藥物，心血管藥物，或其任何組合。
相應地，除了本文所公開化合物之外，本發明的藥物組合物還可以還包括至少一種任一合適的助劑，例如但不局限于稀釋劑，粘合劑，穩定劑，緩沖液，鹽，親脂性溶劑，防腐劑，助劑等等。在本發明的一方面，使用藥學可接受的助劑。制備這種無菌溶液的實施例和方法在本領域為大家所熟知，并且可以在眾所周知的文本中可以得到，例如但不局限于REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES(Gennaro，Ed.，18th Edition，Mack PublishingCo.(1990))。通常可以選擇適合于給藥方式、化合物的溶解性和/或穩定性的藥學可接受的載體。
口服藥物組合物 對于口服形式的片劑或膠囊，化合物可以與口服的、無毒的藥學可接受惰性載體例如乙醇、丙三醇、水等等混合。而且，當要求或必須時，還可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑加入到混合物中。合適的粘合劑包括，但不限于淀粉；凝膠；天然糖例如葡糖或β-乳糖；玉米甜味劑；天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉，羧甲纖維素；聚乙二醇；石蠟；等等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括但不限于油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉等等。崩解劑包括但不限于，淀粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，黃原膠等等。
藥物制劑含有至少一種本文所公開的任一結構式代表的本發明化合物、和/或其藥學可接受的鹽，所含有數量可有效抑制CETP活性和預防或治療可歸因于CETP活性的各種病癥或疾病。本領域技術人員可以容易地確定這種有效量。制劑可以任選含有其它成份，包括例如抗高血壓藥。
適合于口服的本發明制劑可以是單獨的單位形式，例如膠囊、扁囊劑或片劑，每個含有預定數量的活性組分；散劑或顆粒劑的形式；含水液體、非水液體中的溶液或懸浮液形式；或水包油型液體乳劑或油包水液體乳劑和大丸劑形式，等等。
給藥途徑 本發明進一步涉及通過下列途徑給予至少一種本文所公開的化合物，包括但不限于口服，腸胃外，皮下，肌肉內，靜脈內，關節內，支氣管內，腹內，囊內(intracapsular)，軟骨內，腔內，體腔內(intracelial)，小腦內，腦室內，結腸內，頸內(intracervical)，胃內，肝內，心肌內，骨內，骨盆內，心包內，腹膜內，胸膜內，前列腺內，肺內，直腸內，腎內，視網膜內，脊柱內，滑膜內，胸內，子宮內，膀胱內，推注(bolus)，陰道，直腸，口腔，舌下，鼻內，離子電滲療法，或透皮方法。
劑量 包括至少一種本發明化合物的組合物可以以一定頻率、并持續一段時間給藥以有效達到治療學效果，應該將其在上下文中理解為，以這種頻率和在這樣的時間內重復給藥的治療方案。在一些方面，以一定頻率并持續一段時間給予組合物，以有效增加HSPG表達。在一些方面，可以以單一日劑量給予組合物，或可以以每日兩次、三次或四次的分開劑量給予總日劑量。典型地和最方便地，每日至少給予一次組合物，但在某些狀況下，需要減少頻率，例如一周一次或兩次給予可以是有效的。為了益處最大，應該持續給藥很長時間，例如至少約3個月，或至少約6個月，或至少約1年，或至少約2年，或至少約3年。在一方面，服藥是從起始給藥時間開始，在哺乳動物的余下的生命過程中，基本上持續進行的。
如果需要的話，特定化合物的選擇和/或數量可以根據給藥時間變化。在一方面，在全部給藥時間內，給予哺乳動物本發明的單一組合物。在其它方面，在不同的時期，給予哺乳動物包括至少一種化合物的不同組合物。
可以以每一身體重量為基礎，調節化合物的劑量，并由此可以適合于任一患者，與患者的身材無關。
在本發明的一方面，日口服劑量包括每千克體重至少約0.0001毫克的總化合物量，說明性地，每千克體重約0.0001毫克至約1000毫克，約0.001毫克至約100毫克，約0.01毫克至約10毫克，約0.1毫克至約5毫克，或約1至約3毫克。
在另一個方面，每日靜脈內注射液包括每千克體重至少約0.0001毫克的總化合物量，說明性地，每千克體重約0.0001毫克至約0.5毫克，約0.001毫克至約0.25毫克，或約0.01至約0.03毫克。
說明性地，可以制備口服片劑，包括約0.001毫克，約0.1毫克，約0.2毫克，約0.5毫克，約1毫克，約2毫克，約5毫克，約10毫克，約15毫克，約100毫克，約150毫克，約200毫克，約250毫克，約300毫克，約350毫克，約400毫克，約450毫克，約500毫克，約550毫克，約600毫克，約650毫克，約700毫克，約800毫克，約900毫克，或約1000毫克的總化合物的量。
在一方面，組合物包括至少占組合物的約0.01％重量的活性組分含量，說明性地，包括占組合物的約0.01％至約99％，約0.05％至約90％，約0.1％至約80％，約0.5％至約50％重量的活性組分含量。可以與其它物質組合以制備單一劑型的活性組分的量，可根據所治療的患者和具體的給藥方式加以改變。
藥物的有效量通常每天可以提供大約0.1毫克/千克至大約20毫克/千克體重的劑量水平。在一方面，范圍是每天從約0.2毫克/千克至約10毫克/千克體重。在另一個方面，范圍是每天從約0.5毫克/千克至約10毫克/千克體重。化合物可以按照每天約1至約10次的方案給予。
可以使用本發明化合物與其它治療劑的共同給藥或順序給藥，其它治療劑例如化療劑，免疫抑制劑，細胞因子，細胞毒劑，溶核化合物(nucleolyticcompound)，放射性同位素，受體，和前體藥物激活酶，其可以是天然存在的或通過重組體方法制備的。組合給藥包括共同給藥，使用分別制劑或單一藥學制劑，可以以任何順序連續給藥，其中優選兩種(或所有的)活性治療劑同時產生它們的生物學活性的時間周期。
應當理解，本發明不局限于本文所描述的具體工藝、合成、制劑、方案、細胞系、和試劑，并因此可以變化。同樣應該理解的是，本文中使用的術語僅僅是為了描述具體方面的目的，沒有限制本發明范圍的意思。
本文中提及的所有出版物、專利及其它參考文獻，是為了提供描述和公開的目的，例如，在這些參考文獻中描述的結構和工藝，其可以與本發明所描述的結合使用。
定義和術語 在本公開的通式中使用的各種符號所定義的基團，以及在那些基團上定義的任選取代基，可以定義如下。除非另作說明，具體基團中碳原子數目的任何敘述，指的是未取代的“基礎”基團，因此，通過其自身定義，包括其自身碳原子數的定義，描述基礎基團上列舉的任一被取代基。除非另作說明，所給定結構的所有結構的異構體，例如所有對映體、非對映體和區域異構體，包括在該定義之內。
術語“鹵素(halogen)”或“鹵素(halo)”包括氟，氯，溴或碘。
術語“烷基”指的是直鏈和支鏈烷基兩者。示范性的烷基包括但不局限于甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，或癸基，等等。除非另作說明，烷基具有從1至12個碳原子。同樣，除非另作說明，所給予結構的所有結構的異構體，例如所有對映體和所有的非對映體，包括在該定義之內。例如，除非另作說明，術語丙基是指包括正丙基和異丙基，而術語丁基是指包括正丁基，異丁基，叔丁基，仲丁基等等。
術語“芳基”是指6至14個碳原子的任選取代的單環或多環芳香環系統。示范性的基團包括苯基，萘基，1，2，3，4-四氫化萘，1，2-二氫化茚，芴，等等。除非另作說明，芳基典型地具有6至14個碳原子。
“芳烷基”是指芳基取代的烷基，其中所述芳基和烷基如本文所定義。典型地，芳基可以具有6至14個碳原子，烷基可以具有至多10個碳原子。示范性的芳烷基包括但不局限于芐基，苯乙基，苯丙基，苯基丁基，丙基-2-苯乙基等等。
術語“鹵代烷基”是指含有至少一個如以上所定義的鹵素和烷基部分的基團，即鹵代烷基是被一個或多個鹵素取代的取代烷基。除非另作說明，所給定結構的所有結構的異構體，例如所有對映體和所有的非對映體，包括在該定義之內。示范性的鹵代烷基包括氟甲基，氯甲基，氟乙基，氯乙基，三氟甲基，等等。除非另作說明，鹵代烷基具有1至12個碳原子。
“環烷基”是指可以是單或多環的環狀烷基。示范性的環烷基包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環壬基，和環癸基。除非另作說明，環烷基具有從3至12個碳原子。
“烷氧基”是指-O(烷基)基團，其中烷基如本文所定義。因此，除非另作說明，所有給定結構的異構體包括在定義范圍內。示范性的烷基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，等等。除非另作說明，烷氧基具有1至12個碳原子。除非另作說明，所給予結構的所有結構的異構體，例如所有對映體和所有的非對映體，包括在該定義之內。例如，除非另作說明，術語丙氧基是指包括正丙氧基和異丙氧基。
“芳氧基”是指-O(芳基)基團，其中芳基如本文所定義。由此，芳氧基的芳基部分可以是取代的或未取代的。示范性的芳氧基包括但不局限于苯氧基，萘基，等等。除非另作說明，芳氧基典型地具有6至14個碳原子。
“鹵代烷氧基”是指具有鹵素取代基的烷氧基，其中烷氧基和鹵素基團如以上所定義。示范性的鹵代烷氧基包括氟甲氧基，氯甲氧基，三氟甲氧基，三氯乙氧基，氟乙氧基，氯乙氧基，三氟乙氧基，全氟乙氧基(-OCF2CF3)，三氟-叔丁氧基，六氟叔丁氧基，全氟叔丁氧基(-OC(CF3)3)，等等。除非另作說明，鹵代烷氧基典型地具有1至12個碳原子。
“烷硫基”是指-S(烷基)基團，其中烷基如以上所定義。示范性的烷硫基包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，異丙硫基，異丁硫基，等等。除非另作說明，烷硫基典型地具有從1至12個碳原子。
“雜芳基”是4至10個碳原子的芳香單環或多環環系，具有至少一個選自-O-、>N-、-S-、>NH或NR等等的雜原子或雜基團，其中R是被取代或未被取代的烷基、芳基或酰基，如本文所定義。在該方面，當雜原子或雜基團可以是>N-時，認為包括>NH或NR。示范性的雜芳基包括吡嗪基，異噻唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噁二唑基，噠嗪基，噻吩并嘧啶基，呋喃基，吲哚基，異氮茚基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基(dioxolyl)，1，3-苯并氧雜硫雜環戊烯(benzoxathiole)，喹唑啉基，異喹啉基，喹啉基，吡啶基，1，2，3，4-四氫-異喹啉基，1，2，3，4-四氫-喹啉基吡啶基，噻吩基，等等。除非另作說明，雜芳基典型地具有4至10個碳原子。此外，雜芳基可以在環碳原子處與雜環核心結構鍵合，或，如果可適用于N-取代的雜芳基例如吡咯，可以通過形式上去質子化的雜原子與雜環核心結構鍵合，形成直接的雜原子-嘧啶環鍵。
“雜環基”是3至10員的非芳香、飽和或不飽和的、單環或多環環系，具有至少一個選自-O-、>N-、-S-、>NR、>SO2、>CO等等的雜原子或雜基團，其中R是氫或被取代或未被取代的烷基、芳基或酰基，如本文所定義。示范性的雜環基包括氮丙啶基(aziridinyl)，咪唑烷基，2，5-二氫-[1，2，4]噁二唑烯基(oxadiazolenyl)，噁唑烷基，異噁唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫嗎啉基，噻唑烷基，1，3-二氧雜環戊基(dioxolanyl)，1，4-二噁烷基，2，5-二氫-1H-咪唑基，等等。除非另作說明，雜環基典型地具有2至10個碳原子。雜環基可以通過形式上去質子化的雜原子鍵合，或雜環基可以通過雜環基的碳原子鍵合。
“雜環烷基”是指雜環基的飽和亞型，即3至10員的非芳香、飽和單環或多環環系，具有至少一個選自-O-、>N-、-S-、>NR、>SO2、>CO等等的雜原子或雜基團，其中R是氫或被取代或未被取代的烷基、芳基或酰基，如本文所定義。示范性的雜環烷基包括氮丙啶基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，噻唑烷基，1，3-二氧雜環戊基，1，4-二噁烷基，等等。除非另作說明，雜環烷基典型地具有2至10個碳原子，或在另一個方面，具有2至6個碳原子。雜環烷基可以通過形式上去質子化的雜原子鍵合，或雜環烷基可以通過雜環烷基的碳原子鍵合。
“雜芳氧基”是指雜芳基的芳氧基型類似物。由此，雜芳氧基是指描述本文所定義的與氧原子鍵合，形成甲縮醛(formal)[O-雜芳基]部分的雜芳基。除非另作說明，雜芳氧基典型地包括4至10個碳原子。
除非另作說明，“環狀”部分，包括單環部分或雙環部分，是指包括所有本文所公開的環狀基團，例如雜芳基、雜環基、雜環烷基和/或雜芳氧基。
“烷氧羰基”是指-C(O)O(烷基)基團，其中烷氧羰基的烷基部分如本文所定義。烷氧羰基的例子包括但不局限于甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等。
“鏈烯基”是包括烯烴官能團的脂肪烴基團，不考慮脂肪烴基團內的烯烴官能團的區域化學(regiochemistry)。除非另作說明，鏈烯基典型地具有從2至12個碳原子，在另一個方面，是C2-C10鏈烯基。示范性的鏈烯基包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，等等，包括所有的區域化學，由此，“丁烯基”包括1-丁烯基，2-丁烯基，和3-丁烯基。
“炔基”是包括炔烴官能團的脂肪烴基團，不考慮脂肪烴基團內的炔烴官能團的區域化學。除非另作說明，炔基典型地具有2至12個碳原子，在另一個方面，是C2-C10炔基。示范性的炔基包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，等等，包括所有的區域化學。由此，“丁炔基”包括1-丁炔基，2-丁炔基，和3-丁炔基。
“烷氧基烷基”是烷氧基取代的烷基，其中烷氧基和烷基如本文所定義。除非另作說明，烷氧基烷基典型地具有2至20個碳原子。在一方面，烷氧基烷基可以是與(C1-C10)烷基鍵合的(C1-C10)烷氧基，其中烷氧基和烷基如本文所定義，包括所有的立體化學和所有的區域化學。示范性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基異丙基，乙氧基異丁基，等等。
本文中使用的“氨基烷基”是指氨基-取代的烷基，其中烷基如本文所定義。除非另作說明，氨基烷基一般可以具有1至12個碳原子，因此，典型的氨基烷基可以是氨基(C1-C12)烷基，包括所有的區域化學。示范性的氨基烷基包括但不局限于氨甲基，氨乙基，氨基丙基，等等。
“環烷基取代的烷基”，同樣是術語“環烷基烷基”，是指被環烷基取代基取代的烷基，其中烷基和環烷基如本文所定義。由此，環烷基部分可以是單或多環的烷基。除非另外說明，環烷基烷基可以具有至多20個碳原子，與碳原子在基團的烷基部分和環烷基部分之間如何分布無關，并且包括所有合適的立體化學和所有的區域化學。例如，在一方面，環烷基取代的烷基可以包括與C1-C10烷基鍵合的(C3-C10)環烷基，其中環烷基部分可以是單或多環的。示范性的環烷基烷基包括但不局限于環丙基甲基，環丙基乙基，環丙基丙基，環丁基甲基，環丁基乙基，環丁基丙基，環戊基甲基，環戊基乙基，環戊基丙基，環己基甲基，環己基乙基，環己基丙基，環庚基甲基，環庚基乙基，環辛基甲基，環辛基乙基，環辛基丙基，等等。
“環烷氧基”，也稱作“環烷基氧基”，本文中指的是-O(環烷基)取代基，即包括環烷基的醇化物型部分，其中環烷基如本文所定義。由此，環烷基部分可以是單或多環的烷基，除非另外說明，環烷基烷基可以具有至多20個碳原子。在一方面，環烷氧基可以是(C3-C10)環烷基-O-基團。示范性的環烷氧基包括環丙氧基，環丁氧基，環戊氧基，環己氧基，等等。
“酰基”是指(C1-C10)烷基-CO-基團，其中在該結構中使用的(C1-C10)烷基指的是與CO基團和另一個化學基團兩者都鍵合的烷基-連接基部分。酰基的例子包括但不局限于甲基碳酰基()methylcarbonyl)，乙基碳酰基，丙基碳酰基，異丙基碳酰基，等等。
“亞烯基(alkenylene)”是指在C2-C10鏈內包括至少一個C＝C雙鍵的(C2-C10)烴連接基。亞烯基的例子包括，但不局限于-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH＝CH-，等等。
由此，除非另作說明，亞烯基具有2至10個碳原子。
“鹵代烷氧基烷基”是指鹵代烷基-O-(C1-C10)烷基，即鹵代烷氧基-取代的烷基，其中鹵代烷氧基和烷基如本文所定義。除非另外說明，環烷基烷基可以具有至多20個碳原子，與碳原子在基團的鹵代烷氧基部分和烷基部分之間如何分布無關，并且包括所有合適的立體化學和所有的區域化學。在一方面，例如鹵代烷氧基烷基是鹵代烷基-O-(C1-C10)烷基，其中基團可以是與(C1-C10)烷基部分鍵合的(C1-C10)鹵代烷基。示范性的鹵代烷氧基烷基包括三氟甲氧基甲基，氯甲氧基乙基，氟乙氧基乙基，氯乙氧基乙基，三氟甲氧基丙基，六氟乙氧基乙基等等。
“單烷基氨基”是指被單個烷基取代的氨基，即單(C1-C20)烷基氨基。除非另作說明，單烷基氨基可以具有至多20個碳原子，在一個方面，單烷基氨基可以是(C1-C10)烷基-取代的氨基。示范性的單烷基氨基包括甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，等等。
“二烷基氨基”是指被兩個獨立選擇的烷基取代的氨基，即二(C1-C10)烷基氨基。除非另作說明，二烷基氨基具有至多20個碳原子。示范性的二烷基氨基包括二甲基氨基，二乙基氨基，等等。
進一步的，可以如下定義說明書中使用的某些其它術語和短語的意義。
本文中使用的術語“化合物”包括單數和復數，并且包括任何單一實體或組合的實體以及這種實體的組合、片段、類似物或衍生物，該實體至少具有本文所公開的作用。
本文使用的術語“物質”廣泛指的是具體種類或結構的任何物質。“物質”的例子可以包括但不限于化學元素，分子，化合物，混合物，組合物，乳劑，化療劑，藥理學藥物，激素，抗體，生長因子，細胞因子，核苷酸，蛋白，肽，多肽模擬物，核苷酸，糖和這種實體的組合、片段、類似物或衍生物。
本文中使用的術語“治療(treatment)”、“治療(treating)”、“治療(treat)”等等，通常指的是任何方法、應用、療法等等，其中對哺乳動物進行醫療，以獲得所需要的藥理學和/或生理學效果為目的，直接或間接地改善哺乳動物病癥或疾病。根據疾病和/或可歸因于疾病的不利影響的部分或完全穩定，或治愈，效果可以是治療學效果。效果也可以包括例如抑制病癥(即緩和其發展)或減輕病癥(即導致疾病或癥狀的衰退)。
本文中使用的術語“治療有效量”是指至少一種本文所公開的化合物、或其藥學可接受鹽的數量，該數量足以引起在哺乳動物、系統、組織或細胞中探尋的生物學或醫學效果。
本文中使用的術語“預防(preventing)”、“預防(prevent)”、“預防(prevention)”等等，通常指的是任何方法、應用、療法等等，其中對哺乳動物進行醫療，以獲得所需要的藥理學和/或生理學效果為目的，預防臨床明顯病癥或疾病的發病，或預防病癥或疾病的臨床前明顯階段的開始。根據完全或部分預防或降低病癥或疾病或其癥狀出現的危險，效果可以是預防性的。
本文中使用的術語“預防有效量”是指藥物或藥學藥物的數量，該數量可以在細胞、組織、系統或哺乳動物中預防或降低所設法預防的生物學或醫學效果出現的危險。
本文中使用的術語“活化”是指信號通路或生物反應的任何變化，包括例如提高至基礎水平之上，從抑制狀態恢復至基礎水平，以及將通路激活至基礎水平之上。
通常，本領域技術人員已知，對于所有的穩定分子，化合價必須守恒。因此，除非另外特別指明，所必須隱含的意思是在所有結構包括式I中，氫原子是完成化合價必需的，并且是可提供的。
本文中提及的所有出版物和專利，是為了描述例如提供于出版物和專利中的結構和工藝的目的而公開的，其可以與本發明結合使用。這里所提及的一切都不被認為是承認本發明人沒有資格在在先發明的基礎上早于這樣的出版物、專利或其它公開作出發明。
從而，通過本文引入作為參考的任何文獻所提供的任何定義或用法，如果與本文提供的定義或用法不一致，由本文提供的定義或用法來控制。
當申請人公開或要求任何類型的范圍時，例如溫度范圍、原子數量范圍、摩爾比等等，申請人的意圖是分別公開或要求這種范圍可以合理包括的每個合適的數字，以及包含在其中的任何子范圍和子區域的組合。例如，當申請人公開或要求具有若干碳原子的化學部分時，申請人的意圖是分別公開或要求這種范圍可以包含的、與本文公開一致的每個合適的數字。例如，R是獨立選自具有至多12個碳原子的烷基的公開內容，或用另一種措辭C1至C12烷基，如本文中所使用的，是指R基團可以獨立地選自具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烴基，以及在這兩個數字之間的任何范圍，例如C3至C8烷基，也包括這兩個數字之間范圍的任何組合，例如C3至C5和C7至C10烴基。在另一個實施例中，由于摩爾比典型覆蓋約0.1至約1.1范圍的公開內容，申請人想要列舉摩爾比可以選自約0.1:1、約0.2:1、約0.3:1、約0.4:1、約0.5:1、約0.6:1、約0.7:1、約0.8:1、約0.9:1、約1.0:1或約1.1:1。
申請人:保留以下權利即提出附帶條件、或排除任何這種基團的任何單一成員的權利，包括基團內的任何子區間或子區間的組合，如果由于任何原因申請人選擇要求小于該公開內容的全部范圍的權利，例如，在呈交申請的時候，由于申請人沒有覺察到的參考文獻的原因，可以按照一定范圍或以任何類似方式要求保護的權利。進一步的，如果由于任何原因，例如，由于在呈交該申請的時候申請人可能沒有覺察到參考文獻的原因，申請人愿意要求小于該公開全部范圍的權利，申請人保留提出附帶條件或排除任何單一取代基、化合物、配體、結構或其基團、或所要求基團的任一成員的權利。
下列參考文獻公開了某些雜環化合物。
表20.公開雜環化合物的參考文獻 申請人:保留下列權利即提出附帶條件的權利、或對目前提供的任何權利要求加以限制的權利、或對可能存在于本公開之中或以本公開為基礎的任何進一步申請的任何權利要求加以限制的權利，包括對涉及本文所公開的任何屬結構或亞屬結構、任何參考文獻(包括本文中提供的任何參考文獻)中所公開化合物的任一化合物或基團的權利要求的限制權利。
貫穿本公開，使用了下列縮略詞、縮寫、術語和定義。貫穿實驗部分，使用了下列縮略詞、縮寫、術語和定義。縮略詞和縮寫THF(四氫呋喃)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，IPA(異丙醇)，TBAB(四正丁基溴化銨)，DCM(二氯甲烷)，DCE(二氯乙烷)，EDCI[[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽]，DIBAL(二異丁基氫化鋁)，TBAB(溴化四丁基銨)，LAH(氫化鋁鋰)，g或gm(克)，L(升)，mL(毫升)，mp(熔點)，rt或RT(室溫)，aq(水)，min(分鐘)，h或hr(小時)，atm(大氣壓)，conc.(濃縮的)，MS或mass spec(質譜/光譜法)，NMR(核磁共振)，IR(紅外光譜分析)，RB(圓底)，RBF(圓底燒瓶)。除了這些縮寫之外，完全使用了化學部分的標準化學縮寫，例如Me表示甲基，Et表示乙基等等。NMR縮寫br(寬峰)，apt(明顯的)，s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dq(雙四重峰)，dd(雙二重峰)，dt(雙三重峰)，m(多重峰)。
一般合成方法 將室溫定義為環境溫度，典型地從約20℃至約35℃。將冰浴(碎冰和水)溫度定義為典型地從約-5℃至約0℃的范圍。將回流溫度定義為主要反應溶劑沸點的±15℃。將過夜定義為從約8至約16小時的時間范圍。將真空過濾(水泵)定義為存在典型地從約5mm Hg至約15mm Hg的壓力范圍。將真空干燥定義為使用壓力范圍典型地從約0.1mm Hg至約5mm Hg的高真空泵。將中和定義為典型的酸堿中和法，測定的pH值范圍從約pH6至約pH8，使用pH值試紙。將鹽水定義為飽和氯化鈉水溶液。將氮氣氛定義為使正靜態壓力的氮氣通過帶有油氣泡系統的DrieriteTM柱。將濃氫氧化銨定義為大約15M溶液。熔點是以水銀溫度計為標準的，并且沒有校正。
制備柱或薄層色譜的所有洗脫液，并以體積∶體積(v:v)溶液的方式報告。用于反應后處理或產物分離的溶劑、試劑和溶劑和/或試劑的數量，一般可以是有機化學合成普通技術人員使用的那些，按照具體反應或所分離產物來確定。例如1)根據反應規模，碎冰數量典型地在約10克至約1000克的范圍；2)柱色譜所使用的硅膠數量取決于原料數量、混合物的復雜性和所使用層析柱的規格，并且典型地在約5克至約1000克的范圍；3)根據反應規模，萃取溶劑體積典型地在約10毫升至約500毫升的范圍；4)根據反應規模，在化合物分離中所使用的洗液在約10毫升至約100毫升溶劑或含水試劑的范圍；和5)根據被干燥的溶劑數量和其水含量，干燥試劑(碳酸鉀，碳酸鈉或硫酸鎂)在約5克至約100克的范圍。
光譜和其它儀器方法 NMR.本文中描述的1H波譜是使用Varian Gemini 200MHz光譜儀獲得的。在實施例中或在顯示為圖形的任何NMR波譜上注明了用于具體樣品的光譜儀場強和NMR溶劑。一般地，1H NMR化學位移是以d值的方式報道的，從作為內標的四甲基硅烷(TMS)(d＝0ppm)的低磁場開始以百萬分之一(ppm)報告。將固體或液體樣品溶于合適的NMR溶劑(典型地是CDCl3或DMSO-d6)中，放入NMR試樣管中，并按照光譜儀指導手冊來收集數據。盡管用探針在環境探針溫度下收集一些樣品的一些數據，但大部分樣品是以可變溫度方式分析的，典型地在大約55℃。使用Varian，VNMR 6.1 G version提供的軟件加工NMR數據。
本發明進一步通過下列實施例來舉例說明，無論如何不能將其理解為對于本公開范圍的強加的限制，其僅僅用作說明的目的。相反，應該清楚地理解，對于各種其它實施方案、改進和其等效內容可以具有的手段，在閱讀本文說明書之后，可以將其建議給本領域普通技術人員，但不能背離本發明的精神。由此，熟練的技術人員將會理解，如何可以按照由于下列實施例、取代基、試劑或條件的各種改變所公開內容，進一步實施實驗和實施例。在下面實施例中，在任何測定的公開中，包括溫度、壓力、時間、重量、百分比、濃度、范圍、化學位移、頻率、摩爾比等等，應當理解上述測量數據分別是“大約”形式的。
實施例 實施例1 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺的合成
步驟(i)6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(carbaldehyde)的合成
將乙酸酐(6.62毫升，70mmol)和2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(5.0克，45mmol)的混合物在90-100℃加熱4小時，同時攪拌。真空蒸發揮發物之后，加入三氯氧化磷(18.5毫升，200mmol)，并將該混合物在90-95℃加熱3小時，同時攪拌。而后，在30分鐘時間內慢慢地加入無水DMF(9.2毫升，120mmol)，同時保持混合物的內部溫度在90-95℃。再攪拌2小時之后，將反應混合物冷卻至室溫，并傾倒在碎冰(100-120克)上。濾出沉淀的固體，用水洗滌并真空干燥。隨后將淺黃色固體產物溶于二氯甲烷(100毫升)中，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑，得到所需要的產品，為淺黃色固體(4.1克)，產率44％，mp152-153℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 10.48(s，1H)，8.60(s，1H)，4.07(s，3H)，2.59(s，3H)。
步驟(ii)環丁基甲基-乙基-胺的合成
在0-5℃，在氮氣氛圍中，將環丁烷碳酰氯(cyclobutanecarbonylchloride)(4.0毫升，35mmol)慢慢地加入到冰-冷卻的乙胺[20毫升，2M的四氫呋喃(THF)溶液]和三乙胺(4.85毫升，35mmol)的無水二氯甲烷(25毫升)溶液中。攪拌20分鐘之后，將混合物溫熱到20-25℃，并再攪拌5-7小時。通過將混合物傾倒入5-10％碳酸氫鈉水溶液中來猝滅反應。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發溶劑，得到環丁烷羧酸乙基酰胺(ethylamide)淺黃色液體，其在室溫下靜置固化。
而后，在氮氣氛圍下，將氫化鋁鋰(30毫升，2M的THF溶液)慢慢地加入到環丁烷羧酸乙基酰胺(4.45克，35mmol)的無水THF(10毫升)溶液中。在20℃攪拌1小時之后，將反應平緩地回流3小時。冷卻到室溫之后，用1N氫氧化鈉水溶液淬滅反應，過濾，將沉淀用乙醚洗滌。將合并的濾液濃縮，得到環丁基甲基-乙基-胺無色液體(2.0克)，產率50％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，)d 2.61-2.54(m，4H)，2.47-2.39(m，1H)，2.04-1.56(m，6H)，1.22(bs，1H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)。
步驟(iii)6-(環丁基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛的合成
在氮氣氛圍中，將碳酸鉀(0.83克，6mmol)加入到6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(1.04克，5.0mmol)和環丁基甲基-乙基-胺(0.8克，7.0mmol)的無水DMF(8毫升)溶液中。在室溫下攪拌0.5小時之后，將反應混合物在80℃加熱14小時。而后，將反應冷卻到室溫，加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，并從含水混合物中分離出有機層。用鹽水洗滌有機提取物，用硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑。將殘余物通過色譜純化，使用硅膠(200-400目)，用20-60％己烷乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物淺黃色液體(1.23克)，產率87％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 9.99(s，1H)，8.32(s，1H)，3.91(s，3H)，3.52-3.44(m，4H)，2.79-2.65(m，1H)，2.48(s，3H)，2.04-1.60(m，6H)，1.25(t，J＝7.04Hz，3H)。
步驟(iv){5-[3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-環丁基甲基-乙基-胺的合成
向6-(環丁基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(0.38克，1.3mmol)和二(三氟甲基)-芐胺(0.32克，1.3mmol)的無水MeOH(5.0毫升)溶液中加入冰醋酸(0.2毫升)，并將得到的混合物在室溫下攪拌20分鐘。慢慢地加入氰基硼氫化鈉(sodium cyanoborohydride)(0.245克，4mmol)，并將反應在室溫下攪拌過夜。真空蒸發揮發物之后，將水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到殘余物中，分離有機層。將有機層收集，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑。將殘余物通過色譜純化，使用硅膠(200-400目)，用1-5％CH2Cl2MeOH洗脫，得到標題化合物無色液體(0.265克)，產率40％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.96-7.88(m，4H)，4.34(s，2H)，4.19(s，2H)，4.01(s，3H)，3.27-3.21(m，4H)，2.54(s，3H)，2.49-2.38(m，1H)，1.87-1.46(m，6H)，1.06(t，J＝7.04Hz，3H)。
步驟(v)(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺的合成
在室溫下，將無水碳酸鉀(0.138克，1mmol)加入到{5-[3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-環丁基甲基-乙基-胺(0.25克，0.49mmol)和溴化氰(0.106克，1mmol)的無水MeOH溶液中。攪拌2小時之后，真空蒸發揮發物。將水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到殘余物中，并從含水混合物中分離出有機層。用鹽水洗滌有機提取物，用硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑。
在室溫，將粗殘余物溶于無水DMF(4.5毫升)中，并向此溶液中加入疊氮化鈉(0.195克，3.0mmol)和氯化銨(0.16克，3.0mmol)。在室溫下攪拌15分鐘之后，將反應混合物在95℃加熱5小時。而后，將反應混合物冷卻到室溫，加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑。在室溫，加入NaOH水溶液(1N)，以溶解殘余物。向此溶液中順序地加入二氯甲烷(6毫升)、硫酸二甲酯(0.1毫升，1mmol)、四丁基溴化銨(0.01-0.02克)，并將得到的混合物攪拌過夜。然后分離有機層，并用二氯甲烷(2 x 20毫升)反萃取水層。將合并的有機提取物用鹽水洗滌，真空蒸發溶劑。將殘余物通過色譜純化，使用硅膠(200-400目)，用5-20％己烷EtOAc洗脫，得到標題化合物無色粘稠液體(0.06克)，產率21％。
純度99.58％(HPLCYMC C8，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt24.01min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.71(s，1H)，7.64-7.59(m，3H)，4.76(s，2H)，4.58(s，2H)，4.22(s，3H)，3.95(s，3H)，3.21(d，J＝7.26Hz，2H)，3.14(q，J＝7.04Hz，2H)，2.56-2.48(m，1H)，2.39(s，3H)，1.91-1.78(m，4H)，1.58-1.52(m，2H)，1.06(t，J＝7.04Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 596(M+1)+。
實施例2 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用雙-環丙基甲基-胺(按照U.S.專利No.3,546,295公開的文獻方法制備)代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物無色粘稠液體(0.17克)，產率28％。
純度98.29％(HPLCYMC C8，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt20.72min) 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.70-7.59(m，4H)，4.86(s，2H)，4.62(s，2H)，4.21(s，3H)，3.96(s，3H)，3.12(d，J＝6.58Hz，4H)，2.39(s，3H)，0.99-0.87(m，2H)，0.38-0.33(m，4H)，0.07-0.032(m，4H)。
MS(ESI)m/z 608(M+1)+。
實施例3 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-乙基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用環丙基甲基-乙基-胺(按照U.S.專利No.3,546,295公開的方法制備)代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物無色粘稠液體(0.2克)，產率37％。
純度98.19％(HPLCYMC C8，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt16.17min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.71-7.61(m，4H)，4.80(s，2H)，4.59(s，2H)，4.22(s，3H)，3.96(s，3H)，3.30(q，J＝7.04Hz，2H)，3.03(d，J＝6.59Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.07(t，J＝7.04Hz，3H)，0.99-0.88(m，1H)，0.40-0.35(m，2H)，0.07-0.049(m，2H).MS(ESI)m/z 582(M+1)+。
實施例4 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-甲基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用環丁基甲基-甲基-胺(按照實施例1步驟(ii)所述方法，使用甲胺代替乙胺，獲得的無色液體)代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物無色粘稠液體(0.23克)，產率31％。
純度98.78％(HPLCYMC C8，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt18.6min) 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.71-7.58(m，4H)，4.76(s，2H)，4.56(s，2H)，4.22(s，3H)，3.95(s，3H)，3.12(d，J＝7.04Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.58-2.44(m，1H)，2.39(s，3H)，1.98-1.55(m，6H)。MS(ESI)m/z 582(M+1)+。
實施例5 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-環丙基甲基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用環丁基甲基-環丙基甲基-胺代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物淺黃色固體(0.106克)，產率15％，mp84-85℃。
純度95.76％(HPLCYMC C8，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt25.44min). 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.69(s，1H)，7.63-7.58(m，3H)，4.82(s，2H)，4.60(s，2H)，4.21(s，3H)，3.95(s，3H)，3.32(d，J＝7.04Hz，2H)，2.97(d，J＝6.59Hz，2H)，2.54-2.43(m，1H)，2.38(s，3H)，1.86-1.50(m，6H)，0.92-0.86(m，1H)，0.41-0.35(m，2H)，0.066-0.016(m，2H)。
MS(ESI)m/z 622(M+1)+。
實施例6 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-丙基)-乙基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用2，2-二甲基-丙基-乙基-胺代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物無色固體(0.28克)，產率41％，mp72-73℃。
純度95.57％(HPLCYMC C8，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt21.15min) 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.74(s，1H)，7.64-7.59(m，3H)，4.83(s，2H)，4.68(s，2H)，4.22(s，3H)，3.95(s，3H)，3.38(s，2H)，3.01(q，J＝7.04Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.02(t，J＝7.04Hz，3H)，0.63(s，9H)。
MS(ESI)m/z 598(M+1)+。
實施例7 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-異丙基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用乙基-異丙胺代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物無色粘稠液體(0.23克)，產率38％。
純度99.05％(H]PLCYMC C8，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt17.9min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.72-7.61(m，4H)，4.77(s，2H)，4.58(s，2H)，4.22(s，3H)，3.96(s，3H)，3.48-3.32(m，3H)，2.40(s，3H)，1.08(d，J＝5.67Hz，6H)，0.95(t，J＝6.82Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 570(M+1)+。
實施例8 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基-乙基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用環戊基-乙胺代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物無色固體(0.14克)，產率30％，mp43-44℃。
純度95.57％(HPLCYMC C8，2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt5.81min) 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.70-7.59(m，4H)，4.77(s，2H)，4.56(s，2H)，4.19(s，3H)，3.92(s，3H)，3.75-3.69(m，1H)，3.22(q，J＝7.04Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.76-1.32(m，8H)，0.90(t，J＝7.04Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 596(M+1)+。
實施例9 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基-環丙基甲基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用環戊基-環丙基甲胺代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物無色液體(0.25克)，產率46％。
純度86.56％(HPLCYMC C8，2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt9.10min) 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.72-7.64(m，4H)，4.87(s，2H)，4.61(s，2H)，4.21(s，3H)，3.97(s，3H)，3.76-3.70(m，1H)，3.05(d，J＝6.58Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.80-1.42(m，8H)，0.88-0.74(m，1H)，0.25-0.21(m，2H)，(-0.084)-(-0.102)(m，2H)。
MS(ESI)m/z 622(M+1)+。
實施例10 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺的合成
步驟(i)環丁基甲基-{1，3-二甲基-5-[(5-甲基-異噁唑-3-基氨基)-甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-乙基-胺的合成
在氮氣氛圍中，將5-甲基-異噁唑-3-基胺(0.37克，3.8mmol)加入到6-(環丁基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(0.54克，1.9mmol)的無水氯仿(20毫升)和醋酸(0.2毫升)溶液中。在室溫攪拌15分鐘之后，慢慢地加入三乙酰氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(1.20克，5.7mmol)，并將該混合物在RT下攪拌過夜。真空蒸發氯仿之后，將水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到殘余物中。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到標題化合物，其不用進一步純化就可以使用。
步驟(ii)(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺的合成
將氫化鈉
加入到環丁基甲基-{1，3-二甲基-5-[(5-甲基-異噁唑-3-基氨基)-甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-乙基-胺(0.225克，0.6mmol)的無水DMF(3毫升)溶液中，同時在室溫下攪拌。將該混合物攪拌1小時之后，慢慢地加入3，5-二(三氟甲基)芐基溴(0.13毫升，0.7mmol)，并再持續攪拌12小時。加入乙酸乙酯(30毫升)和水(30毫升)，并分離各層。用乙酸乙酯(2 x 30毫升)反萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機提取物，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將粗殘余物通過色譜純化，使用硅膠(200-400目)，用25-50％己烷乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物無色粘稠液體(0.10克)，產率29％。
純度98.52％(HPLCYMC C8，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt29.71min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.73(s，1H)，7.68-7.65(m，3H)，5.51(s，1H)，4.54(s，2H)，4.48(s，2H)，3.95(s，3H)，3.20(d，J＝7.04Hz，2H)，3.10(q，J＝7.04Hz，2H)，2.52-2.43(m，1H)，2.42(s，3H)，2.31(s，3H)，1.85-1.56(m，6H)，1.05(t，J＝7.04Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 595(M+1)+。
實施例11 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺的合成
除下列步驟外，按照實施例10所述方法，獲得標題化合物無色粘稠液體1)步驟(i)使用6-(雙-環丙基甲基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，代替6-(環丁基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛；2)步驟(ii)分別使用叔丁醇鈉和無水THF代替氫化鈉和DMF，(0.03克)，產率19％。
純度92.72％(HPLCYMC C8，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt26.04min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72-7.66(m，4H)，5.53(s，1H)，4.59(s，2H)，4.57(s，2H)，3.96(s，3H)，3.08(d，J＝6.59Hz，4H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，0.81-0.94(m，2H)，0.38-0.34(m，4H)，0.066-0.0314(m，4H)。
MS(ESI)m/z 607(M+1)+。
實施例12 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺的合成
步驟(i)6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛的合成
在5-10℃，用10分鐘將水合肼(9.7毫升，200mmol)加入到激烈攪拌的丙烯腈(13.5毫升，205mmol)的無水EtOH(105毫升)大力攪拌溶液中。加入完成之后，將反應在室溫攪拌24小時，而后冷卻到5-10℃，然后緩慢的加入低聚甲醛(6.4克，220mmol)。將得到的混合物在室溫下繼續再攪拌3小時。真空蒸發乙醇，得到粘稠的黃色油狀物，將其用1-丙醇(30毫升)稀釋。向此溶液中加入固體NaOH(0.2克)，并將該混合物回流加熱4小時。揮發物蒸發之后，通過硅膠過濾暗褐色油，并用1-5％CH2Cl2:MeOH洗滌。將合并的濾液蒸發，得到淺黃色液體。將該液體化合物溶于乙酸酐(15.2毫升)中，并在100℃加熱3小時。而后，將反應混合物冷卻到室溫，加入三氯氧化磷(49.0毫升，540mmol)，而后用30分鐘時間慢慢地加入DMF(31.0毫升)。在室溫攪拌該混合物30分鐘之后，在100℃加熱反應5小時，然后冷卻到室溫，并慢慢地傾倒在冰水中，用CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取。將合并的有機提取物用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。通過硅膠色譜純化粗產物，用1-5％CH2Cl2:MeOH洗脫，得到6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛淺黃色油狀物(1.8克)，產率6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.5(s，1H)，8.67(s，1H)，8.16(s，1H)，4.15(s，3H)。
步驟(ii)(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺的合成
除在步驟(iii)中使用6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛之外，按照實施例1所述方法，獲得標題化合物無色粘稠液體(0.49克)，產率42％。
純度98.82％(HPLCYMC C8，2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt9.08min) 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.71-7.69(m，3H)，7.61(s，2H)，4.76(s，2H)，4.59(s，2H)，4.21(s，3H)，4.02(s，3H)，3.22(d，J＝7.04Hz，2H)，3.18(q，J＝7.04Hz，2H)，2.52-2.48(m，1H)，1.87-1.70(m，4H)，1.61-1.50(m，2H)，1.06(t，J＝7.04Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 582(M+1)+。
實施例13 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺的合成
除在步驟(iii)中使用雙-環丙基甲基-胺代替環丁基甲基-乙胺，并用6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛之外，按照實施例1所述方法，獲得標題化合物淺黃色油狀物(0.31克)，產率60％。
純度97.38％(HPLCYMC C8，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt31.25min) 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.74-7.67(m，3H)，7.60(s，2H)，4.82(s，2H)，4.60(s，2H)，4.19(s，3H)，4.01(s，3H)，3.11(d，J＝6.59Hz，4H)，0.97-0.87(m，2H)，0.38-0.32(m，4H)，0.059-0.006(m，4H)。
MS(ESI)m/z 594(M+1)+。
實施例14 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺的合成
除在步驟(iii)中使用雙-環丙基甲基-胺代替環丁基甲基-乙胺，并用6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛之外，按照實施例1所述方法，獲得標題化合物無色油狀物(0.37克)，產率45％。
純度96.36％(HPLCYMC C8，2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt26.80min) 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.78-7.64(m，5H)，4.85(s，2H)，4.63(s，2H)，4.50(q，J＝7.27Hz，2H)，4.21(s，3H)，3.12(d，J＝6.36Hz，4H)，1.56(t，J＝7.27Hz，3H)，0.97-0.87(m，2H)，0.37-0.34(m，4H)，0.065-0.035(m，4H)。
MS(ESI)m/z 608(M+1)+。
實施例15 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺的合成
除在步驟(iii)中使用6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛之外，按照實施例1所述方法，獲得標題化合物無色粉末(0.36克)，產率36％。Mp76-77℃。
純度97.85％(HPLCYMC C8，2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt9.81min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.74-7.71(m，3H)，7.63(s，2H)，4.77(s，2H)，4.61(s，2H)，4.46(q，J＝7.27Hz，2H)，4.21(s，3H)，3.23-3.14(m，4H)，2.56-2.48(m，1H)，1.87-1.47(m，9H)，1.06(t，J＝7.04Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 596(M+1)+。
實施例16 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
步驟(i)N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺的合成
在0℃，將吡啶(7.1毫升，90mmol)加入到2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(10克，90mmol)的乙酸酐(46毫升)溶液中，并將得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑，得到標題化合物淡褐色的液體(13.7克)，產率100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.91(bs，1H)，5.98(s，1H)，3.67-3.56(m，3H)，2.19-2.11(m，6H)。
ES-MS m/z 154(M++1，100％)。
步驟(ii)6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛的合成
在氮氣氛圍中，伴隨著攪拌，將N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(13.7克，89mmol)和三氯氧化磷(68.4毫升，44.5mmol，使用之前蒸餾)的混合物在90-95℃加熱2小時，而后在相同溫度下用20分鐘緩慢的加入DMF(19.6毫升，26.7mmol)。攪拌3小時之后，將反應冷卻到0℃，慢慢地加入碎冰，繼續攪拌30分鐘。濾出得到的固體，用水和石油醚洗滌，得到淺黃色固體(7.8克)，產率43％。
1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 10.48(s，1H)，8.60(s，1H)，4.07(s，3H)，2.59(s，3H)。
CI-MS m/z 210(M++1，100％)。
步驟(iii)6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛的合成
在室溫下，將6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(5克，0.023摩爾)和碳酸鉀(9.9克，0.0717摩爾)在DMF(75毫升)中的懸浮液攪拌20分鐘。然后加入環戊基甲基乙基胺(4.25克，33.0mmol)，并將反應回流8小時。將反應冷卻到室溫之后，將水(500毫升)加入到反應混合物中，并用乙酸乙酯(3 x 400毫升)萃取，干燥并濃縮合并的有機層。將殘余物用硅膠(100-200目)柱色譜純化。用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到無色膠狀物質的純產物(76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 10.01(s，1H)，8.32(s，1H)，3.92(s，3H)，3.55-3.44(m，4H)，2.49(s，3H)，2.32-2.30(m，1H)，1.71-1.47(m，8H)，1.18(t，J＝14.0Hz，3H)。
ES-MS m/z 301(M++1，80％)。
步驟(iv){5-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-環戊基甲基-乙基-胺的合成
在室溫下，將6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(5.3克，17.0mmol)和3，5-二(三氟甲基)芐胺(4.7克，0.019摩爾)的混合物在MeOH和醋酸(2滴)中攪拌30分鐘。冷卻到0℃之后，在大約10分鐘內慢慢地加入氰基硼氫化鈉(2.2克，35.0mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應混合物真空濃縮。將水(50毫升)加入到殘余物中，攪拌30分鐘。濾出固體，用水而后石油醚洗滌，真空干燥，得到無色固體(72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89-7.86(m，4H)，4.19-4.08(m，4H)，3.99(s，3H)，3.27-3.20(m，4H)，2.52(s，3H)，2.06-1.98(m，1H)，1.62-1.41(m，8H)，1.11(t，J＝14.0Hz，3H)。
ES-MS m/z 528(M++1，100％)。
步驟(v)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
在室溫下，將{5-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-環戊基甲基-乙基-胺(0.25克，0.47mmol)和碳酸鉀(0.19克，1.4mmol)在THF(10毫升)中的混合物攪拌20分鐘。而后，加入氯甲酸甲酯(0.55毫升，0.7mmol)，并繼續攪拌過夜。向該混合物中加入水(100毫升)，將產物用乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將有機提取物合并，濃縮，用柱色譜(230-400目硅膠)純化殘余物。用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到無色膠狀物質的純產物(55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.73-7.54(m，4H)，4.64-4.36(m，4H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.13-3.08(m，4H)，2.45(s，3H)，2.10-2.04(m，1H)，1.56-1.25(m，8H)，1.03(t，J＝14.0Hz，3H)。
ES-MS m/z586(M++1，100％)。
IR(純(neat))cm-13498，2957，2346，2185，1623，1457，1370，1278，1191，1133，907。
實施例17 環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成 步驟(i)環戊基甲基-乙基-{5-[(3，4，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-胺的合成
將實施例16的步驟(iii)中獲得的6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(0.30克，1.00mmol)、3，4，5-三氟芐胺(0.161克，1.0mmol)和醋酸(0.120克，2.0mmol)加入到25毫升圓底燒瓶中，而后加入5毫升MeOH。將混合物在25-35℃攪拌15分鐘。然后以分批方式加入氰基硼氫化鈉(0.189克，3.0mmol)。在室溫攪拌該混合物1小時之后，真空除去MeOH，并將水加入到粗混合物中。用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取混合物，將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，得到油狀產物(0.44克)，產率90％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d 7.98(s，1H)，7.09(t，J＝6.2Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.99(s，3H)，3.95(s，2H)，3.20-3.16(m，4H)，2.54(s，3H)，2.48-2.42(m，1H)，1.87-1.42(m，8H)，1.05(t，J＝7.3MHz，3H)，0.88-0.85(m，1H)。
MS m/z(CI-MS)；432(M++1，100％)。
IR(cm-1)2928，1612 步驟(ii)[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基-(3，4，5-三氟-芐基)-氨腈的合成
在氮氣氛圍中，向環戊基甲基-乙基-{5-[(3，4，5-二氟-芐基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-胺(0.450克，1.0mmol)的MeOH(15毫升)溶液中加入碳酸氫鈉(0.168克，2.0mmol)，而后加入溴化氰(0.126克，1.20mmol)，并將該混合物在室溫攪拌0.5小時。然后將反應混合物真空濃縮，并將殘余物溶于水中，用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到粗產物。將粗品用柱色譜在100-200目硅膠上純化，使用10％乙酸乙酯和石油醚洗脫，得到油狀標題化合物(59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.88(s，1H)，6.90-6.86(m，2H)，4.29(s，2H)，3.97(s，5H)，3.21-3.14(m，4H)，2.56-2.48(m，4H)，1.95-1.72(bs，4H)，1.53-1.12(m，4H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS m/z(CI-MS)457(M+-16，100％)。
步驟(iii)環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-芐基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
向[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基-(3，4，5-三氟-芐基)-氨腈(0.280克，0.590mmol)和氯化銨(0.160克，2.95mmol)的無水DMF(10毫升)攪拌懸浮液中加入疊氮化鈉(0.195克，2.95mmol)，并在100℃將反應混合物加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫之后，加入冰水，攪拌該混合物30分鐘，而后用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，蒸發，得到油狀產物(90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.01(s，1H)，7.55(s，1H)，7.02-6.98(m，1H)，4.81(s，2H)，4.50(s，2H)，3.98(s，3H)，3.38(q，J＝7.0Hz，2H)，3.27(d，J＝7.0Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.99-1.95(m，1H)，1.89-1.57(bs，8H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS m/z(CI-MS)500(M+-13，100％)。
步驟(iv)環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
向環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-芐基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺(0.420克，0.818mmol)的水(4毫升)懸浮液中加入氫氧化鈉(0.065克，1.630mmol)，并將得到的混合物在室溫攪拌15分鐘。而后，向反應混合物中順序加入DCM(5毫升)、硫酸二甲酯(0.113克，0.90mmol)和溴化四丁基銨(0.013克，0.050mmol)。將反應在室溫下攪拌0.5小時。將水層與有機層分離，用DCM(3 x 10毫升)反萃取水層，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。將殘余物用柱色譜在100-200目硅膠上純化，使用5％EtOAc和石油醚洗脫，得到環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-二氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的淺黃色固體(45％)，mp100℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.63(s，1H)，6.82-6.78(m，2H)，4.71(s，2H)，4.41(s，2H)，4.20(s，3H)，3.96(s，3H)，3.24-3.13(m，4H)，2.54-2.51(m，1H)，2.42(s，3H)，1.90-1.81(m，2H)，1.79-1.62(m，2H)，1.60-1.43(m，4H)，1.05(t，J＝6.9Hz，3H)。
MS m/z(CI-MS)514(M+-13，100％)。
IR(cm-1)2926，1528。
實施例18 環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，5-二氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
按照實施例17所述方法，在步驟(i)中使用3，5-二氟芐胺代替3，4，5-三氟芐胺，獲得標題化合物。
純度96.93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(s，1H)，6.70-6.62(m，3H)，4.73(s，2H)，4.49(s，2H)，4.21(s，3H)，3.98(s，3H)，3.19-3.11(m，4H)，2.42(s，3H)，1.61-1.42(m，8H)，1.08-1.02(m，3H)。
MS m/z(CI-MS)510(M++1，100％)。
IR(KBr，cm-1)2932，2864，1599。
實施例19 環戊基甲基-(1，3-二甲基-5-{[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二氯芐基)-氨基]-甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-胺的合成
按照實施例17所述方法，在步驟(i)中使用3，5-二氯芐胺代替3，4，5-三氟芐胺，獲得標題化合物。
純度95.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.57(s，1H)，7.17(s，1H)，7.02(s，2H)，4.73(s，2H)4.46(s，2H)，4.21(s，3H)，3.95(s，2H)，4.67(s，3H)，3.18-3.12(m，4H)，2.41(s，3H)，1.58-1.43(m，8H)，1.10-1.02(m，4H)。
MS m/z(CI-MS)541(M+，100％)。
實施例20 環戊基甲基-乙基-(5-{[(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iv)中使用3-氟-5-三氟甲基-芐胺代替3，5-雙-三氟芐胺、在步驟(iii)中使用環丙基甲基-乙基-胺代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物。
純度95.72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.61(s，1H)，7.18-7.09(m，3H)，4.76(s，2H)，4.55(s，2H)，4.21(s，3H)，3.95(s，3H)，3.17-3.11(m，4H)，2.40(s，3H)，1.58-1.41(m，8H)，1.19-1.02(m，3H)。
MS m/z(CI-MS)560(M++1，100％)。
IR(KBr，cm-1)2954，2867，1610，1583，1344，1132。
實施例21 雙-環丙基甲基-(5-{[(3，5-二氯芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
按照實施例1的實驗方法制備標題化合物，只是使用雙-環丙基甲基-乙胺代替實施例1的步驟(iii)中的環丁基甲基乙胺、使用3，5-二氯芐胺代替實施例1的步驟(iv)中的二(三氟甲基)-芐胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.64(s，1H)，7.16(s，1H)，7.15(s，2H)，4.81(s，2H)，4.46(s，2H)，4.22(s，3H)，3.97(s，3H)，3.13-3.12(m，4H)，2.42(s，3H)，0.98-0.94(m，2H)，0.40-0.38(m，4H)，0.097-0.058(m，4H)。
MS m/z(ES-MS)540(M++1，100％)。
IR(cm-1)3384，2925，1582。
實施例22 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
步驟(i)1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-脲的合成
在0℃，向攪拌的[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-氨腈(0.50克，0.880mmol)的乙醇(15毫升)溶液中加入H2O2(1.5毫升)和飽和KOH(0.70克，11.97mmol)水溶液。將該混合物慢慢地加熱回流。2小時之后，將反應混合物冷卻至室溫，加入水(10毫升)，并將產物用乙酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，蒸發，得到粗殘余物。將粗殘余物用柱色譜在100-200目硅膠上純化，使用10％乙酸乙酯和石油醚洗脫，得到粘稠油狀的標題化合物(60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.73(s，1H)，7.58(s，3H)，4.77(s，2H)，4.57(s，2H)，3.95(s，3H)，3.15-3.10(m，4H)，2.42(s，3H)，1.54-1.40(m，8H)，1.06-1.03(m，4H)。
IR(cm-1)3198，2955，1668，1278，1130。
步驟(ii)(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
向攪拌的1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-脲(0.250克，0.430mmol)的叔丁醇(10毫升)溶液中加入1，1，1-三氟甲基乙酰溴(0.20克，0.480mmol)。將該混合物回流3小時，而后冷卻至室溫。真空濃縮之后，將水(10毫升)加入到殘余物中，用乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取產物。用硫酸鈉干燥合并的有機層，在真空中濃縮，得到粗殘余物，將其用柱色譜在100-200目硅膠上純化，使用5％乙酸乙酯和石油醚，得到標題化合物白色固體(20％)，mp139℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.74(s，1H)，7.61(s，2H)，7.57(s，1H)，4.77(s，2H)，4.57(s，2H)，3.95(s，3H)，3，14-3.12(m，4H)，2.41(s，3H)，1.54-1.52(m，8H)，1.07-1.03(m，4H)。
MS m/z(ES-MS)663(M++1，100％)。
IR(cm-1)2938，1640，1279，1136。
實施例23 (2-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-基甲基]-氨基}-噁唑-4-羧酸乙酯的合成
向冰冷卻的1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-脲(1.20克，2.10mmol)的乙醇(10毫升)溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(0.612克，3.150mmol)。攪拌該混合物，同時使溫度達到室溫，而后將反應混合物回流8小時，而后冷卻至室溫。將反應揮發物蒸發之后，加入水(10毫升)，并將產物用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機層，蒸發，得到粗殘余物，將其用柱色譜在100-200目硅膠上純化，使用5％乙酸乙酯和石油醚洗脫，得到黃色糊狀的標題產物(6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(s，1H)，4.79(s，2H)，4.62(s，2H)，4.39(q，J＝7.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.14-3.08(m，4H)，2.41(s，3H)，2.07-2.04(m，1H)，1.62-1.20(m，11H)，1.03(t，J＝6.9Hz，3H)。
MS m/z(ES-MS)667(M++1，100％)。
IR(cm-1)2925，1612，1278，1137。
實施例24 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用環戊基甲基-乙基-胺代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得淡橙色固體的標題化合物(56％)，mp84-86℃。
純度99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.70-7.61(m，4H)，4.79(s，2H)，4.61(s，2H)，4.22(s，3H)，3.95(s，3H)，3.17-3.11(m，4H)，2.39(s，3H)，2.13-2.04(m，1H)，1.58-1.40(m，8H)，1.06(t，J＝14.0Hz，3H)。
ES-MS m/z610(M++1，100％)。
IR(純)cm-13447，2955，2866，1610，1582，1563，1403，1361，1281，1170，1131，900，706，682。
實施例25 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二異丁基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用二異丁基-胺代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得膠狀液體狀標題化合物(0.395克)，產率38％。
純度95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.69(s，1H)，7.58(s，2H)，7.55(s，1H)，4.81(s，2H)，4.61(s，2H)，4.22(s，3H)，3.93(s，3H)，3.02-3.00(m，4H)，2.37(s，3H)，1.92-1.82(m，2H)，0.77-0.74(m，12H)。
CI-MS m/z 611(M++1，100％)。
IR(純)cm-12959，2871，1612，1582，1563，1514，1466，1404，1380，1279，1175，1138，1050，758。
實施例26 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-異丁基-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用環丙基甲基-異丁基-胺代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物無色固體(0.35克)，產率40％，mp99-101℃。
純度99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.69-7.59(m，4H)，4.84(s，2H)，4.63(s，2H)，4.22(s，3H)，3.95(s，3H)，3.19(d，J＝7.2Hz，2H)，2.95(d，J＝6.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.84-1.82(m，1H)，1.81-1.68(m，1H)，0.79-0.78(m，6H)，0.41-0.39(m，2H)，0.02-0.00(m，2H)。
ES-MS m/z 610(M++1，100％)。
IR(純)cm-12928，1611，1582，1380，1278，1175，1136，902。
實施例27 環丙烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺的合成
步驟(i)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-胺的合成
在室溫下，將6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(6.3克，30mmol)和3，5-二(三氟甲基)芐胺(7.3克，30mmol)在MeOH(75毫升)和醋酸(2滴)中的混合物攪拌30分鐘。然后將反應冷卻至0℃，并在10分鐘期間內慢慢地加入氰基硼氫化鈉(3.7g，50mmol)。在室溫下攪拌2小時之后，將反應混合物濃縮，將水(50毫升)加入到殘余物中，并將得到的混合物攪拌30分鐘。濾出固體產物，用水和石油醚洗滌，真空干燥，得到無色固體(9.2克)，產率70％。
1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.94(s，1H)，7.86(s，2H)，7.77(s，1H)，4.04-3.97(m，7H)，2.54(s，3H)。
CI-MS m/z 437(M++1，100％)。
步驟(ii)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-氨腈的合成
在室溫下，將化合物(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-胺(9.0g，0.02mol)、溴化氰(2.60克，0.024摩爾)和碳酸氫鈉(3.50克，0.04摩爾)在甲醇(150毫升)中的混合物攪拌30分鐘。然后濃縮反應混合物，將水(100毫升)加入到殘余物中，并另外攪拌該混合物30分鐘。濾出得到的固體，用水而后用石油醚洗滌，最后真空干燥，得到無色固體(8.70克)，產率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79(s，2H)，4.42-4.40(m，4H)，4.05(s，3H)，2.54(s，3H)。
CI-MS m/z 462(M++1，30％)。
步驟(iii)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-(2H-四唑-5-基)-胺的合成
將(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-氨腈(8.5克，10mmol)、疊氮化鈉(1.4克，20mmol)和溴化鋅(4.1克，10mmol)在水(300毫升)中的混合物回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入5％鹽酸(50毫升)和乙酸乙酯(500毫升)，并將得到的混合物攪拌20分鐘，而后分離有機層。將該過程用乙酸乙酯(3 x 500毫升)重復3次以上。將合并的有機層干燥，濃縮，用柱色譜(230-400目硅膠)純化殘余物。用15％乙酸乙酯/己烷洗脫柱，得到純產物無色固體(8.3克)，產率90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.85(s，1H)，7.67-7.72(m，3H)，4.87-4.89(m，4H)，4.01(s，3H)，2.48(s，3H)。
CI-MS m/z 504(M++1，100％)。
步驟(iv)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成
在0℃，將(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-(2H-四唑-5-基)-胺(8.5克，10mmol)和氫化鈉(0.81克，30mmol)在DMF(150毫升)中的混合物攪拌20分鐘。而后，加入碘甲烷(3.5克，20mmol)，并將得到的混合物在0-10℃攪拌30分鐘。將水(100毫升)加入到反應混合物中，然后將其用乙酸乙酯(3 X 100毫升)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機層并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜(230-400目硅膠)純化。用10％丙酮/己烷洗脫柱，得到純產物無色固體(6.3克)，產率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.66-7.85(m，4H)，4.84-4.89(m，4H)，4.20(s，3H)，4.02(s，3H)，2.48(s，3H)。
CI-MS m/z 504(M++1，100％)。
步驟(v)(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-胺的合成
在10毫升壓力瓶中，制備(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(0.5克，0.9mmol)、叔丁醇鉀(0.43克，3mmol)、環丙基甲基胺(0.275克，3mmol)和Pd(OAc)2(0.01克，0.004mmol)、BINAP(0.03克，0.04mmol)的混合物。將壓力瓶放置在聚焦微波爐(CEM Discovery)中，并使用250瓦微波功率、在110℃照射20分鐘。將混合物冷卻至室溫之后，將乙酸乙酯(100毫升)加入到瓶中。將有機層用水(3 x 100毫升)洗滌，并干燥和濃縮。將得到的油狀物用柱色譜純化，使用硅膠(230-400目)，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫柱，得到無色固體(0.485克)，產率90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.69(s，1H)，7.54(s，2H)，7.32(s，1H)，5.80(bs，1H)，4.67-4.62(m，4H)，4.21(s，3H)，3.88(s，3H)，3.33-3.27(m，2H)，2.40(s，3H)，1.02-0.92(m，1H)，0.46-0.37(m，2H)，0.17-0.12(m，2H)。
ES-MS m/z 554(M++1，100％)。
步驟(vi)環丙烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺的合成
在10毫升反應容器中，制備(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-胺(0.25克，0.45mmol)、三乙胺(0.13克，1.3mmol)和環丙烷碳酰氯(0.28克，2.7mmol)在THF(5毫升)中的混合物，并用250瓦微波功率、在250psi下、在80℃照射2小時。將容器冷卻至室溫，并用乙酸乙酯(100毫升)稀釋反應混合物。將乙酸乙酯層用水(3 x 100毫升)洗滌，分離出有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮。將得到的油狀物用柱色譜純化，使用硅膠(230-400目)，用1％甲醇/二氯甲烷洗脫柱，得到無色固體(0.147克)，產率52.5％，mp120-122℃。
純度98％。
1H NMR(400MHZ，CDCl3) δ 7.78-7.71(m，4H)，5.04-4.78(m，4H)，4.17(s，3H)，4.05(s，3H)，3.71(d，J＝5.104Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.38(s，3H)，1.84-1.82(m，1H)，1.81-1.68(m，1H)，0.79-0.78(m，6H)，0.41-0.39(m，2H)，0.02-0.00(m，2H)。
ES-MS m/z 622(M++1，100％)。
IR(純)cm-13445，2925，1648，1590，1380，1278，1181，1134，709，682。
實施例28 環戊烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺的合成
按照實施例27所述方法，在步驟(vi)中使用環戊烷碳酰氯代替環丙烷碳酰氯，獲得標題化合物(純度99％)無色固體(0.085克)，產率48.2％，mp88-90℃。純度99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.78-7.70(m，4H)，4.88-4.74(m，4H)，4.16(s，3H)，4.03(s，3H)，3.78-3.73(m，2H)，3.49-3.44(m，1H)，2.50(s，3H)，2.23-2.21(m，1H)，1.87-1.25(m，8H)，0.96(m，2H)，0.33-0.29(m，2H)。
ES-MS m/z 650(M++1，100％)。
IR(純)cm-13444，2954，1657，1565，1392，1365，1279，1180，1130，1021，897。
實施例29 環己烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺的合成
按照實施例27所述方法，在步驟(vi)中使用環己烷碳酰氯代替環丙烷碳酰氯，獲得標題化合物無色液體(0.13克)，產率72％。
純度96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.79-7.70(m，4H)，4.94-4.75(m，4H)，4.17(s，3H)，4.02(s，3H)，3.73-3.68(m，2H)，3.52-3.46(m，1H)，2.51(s，3H)，2.36-2.29(m，2H)，1.95-1.18(m，9H)，0.96-0.92(m，2H)，0.32-0.27(m，2H)。
ES-MS m/z 664(M++1，100％)。
IR(純)cm-12933，2857，1726，1659，1581，1380，1279，1174，1135，1021，895，707，682。
實施例30 N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-環丙基甲基-乙酰胺的合成
按照實施例27所述方法，在步驟(vi)中使用乙酰氯代替環丙烷碳酰氯，獲得標題化合物無色液體(0.15克)，產率93％。
純度98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.80-7.71(m，4H)，4.95-4.70(m，4H)，4.17(s，3H)，4.04(s，3H)，3.80-3.43(m，2H)，2.51(s，3H)，2.27(m，1H)，1.80(s，3H)，0.99-0.86(m，2H)，0.35-0.30(m，2H)。
ES-MS m/z 596(M++1，100％)。
IR(純)cm-13457，2928，1664，1580，1380，1279，1174，1135，1021，903，756，682。
實施例31 N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氯-N-環丙基甲基-丙酰胺的合成
按照實施例27所述方法，在步驟(vi)中使用氯丙酰氯(chloropionylchloride)代替環丙烷碳酰氯，獲得標題化合物無色液體(0.066克)，產率38％。
純度97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.79-7.71(m，4H)，4.99-4.64(m，4H)，4.18(s，3H)，4.03(s，3H)，3.86-3.37(m，4H)，2.60-2.33(m，6H)，1.00-0.83(m，2H)，0.39-0.31(m，2H)。
ES-MS m/z 644(M++1，100％)。
IR(純)cm-12927，2361，1664，1579，1403，1380，1279，1174，1135，1021，903，756，682。
實施例32 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-3-甲基-異噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯的合成
按照實施例16的實驗方法制備標題化合物，只是在步驟(i)中使用3-甲基-異噁唑-5-基胺代替1，3-二甲基-吡唑-5-基胺(65％)。
純度93.66％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，210nM，Rt9.174min) 1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.78(s，1H)，7.63-7.52(m，3H)，4.57-4.51(m，2H)，4.42-4.38(m，2H)，3.89(s，3H)，3.20-3.16(m，4H)，2.48(s，3H)，2.16-2.07(m，1H)，1.52-1.42(m，8H)，1.05(t，J＝7.0Hz，3H)。
(ES-MS)m/z 573(M++1，100％)。
實施例33 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-甲基-異噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
按照實施例24的實驗方法制備標題化合物，只是使用{5-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-3-甲基-異噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}-環戊基甲基-乙基-胺代替{5-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-環戊基甲基-乙基-胺(60％)。
純度98％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，210nM，Rt9.165min)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.75(s，1H)，7.64-7.63(m，3H)，4.74(s，2H)，4.63(s，2H)，4.22(s，3H)，3.24-3.19(m，4H)，2.42(s，3H)，2.15-2.04(m，1H)，1.59-1.41(m，6H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)，1.04-0.99(m，2H)。
(ES-MS)m/z 597(M++1，100％)。
實施例34 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-胺的合成
按照實施例1所述方法，在步驟(iii)中使用(S)-乙基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-胺代替環丁基甲基-乙基-胺，獲得標題化合物無色粘稠液體(0.21克)，產率55％。
純度95.02％(HPLCYMC C8，2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt4.41min) 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.69-7.65(m，4H)，4.83(s，2H)，4.66(s，2H)，4.21(s，3H)，4.01-3.98(m，1H)，3.94(s，3H)，3.79-3.74(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.41-3.34(m，2H)，3.22-3.14(m，2H)，3.16(s，3H)，1.86-1.76(m，4H)，1.08(t，J＝6.81Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 612(M+1)+。
實施例35 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成 步驟(i)2-氯喹啉-3-甲醛的合成
在配備有干燥管的燒瓶中，將二甲基甲酰胺(9.13克，0.125摩爾)冷卻至0℃，并伴隨著攪拌，滴加入三氯氧化磷(phosphorous oxychloride)(53.7克，0.35摩爾)。向此溶液中加入N-乙酰苯胺(6.55克，0.05mol)，并將該混合物在65℃回流加熱16小時。蒸餾出過量三氯氧化磷，加入水，并用乙酸乙酯萃取溶液。蒸發溶劑，用硅膠(100-200目)純化粗產物，使用2％乙酸乙酯/石油醚。產率68％，mp145℃； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 10.5(s，1H)；8.78(s，1H)，8.12-7.90(m，3H)；7.70(t，J＝7.3Hz，1H)； 質譜m/z(EI-MS)192(M+1，100％)。
步驟(ii)N-環戊基甲基乙胺的合成
在25-35℃攪拌8-12小時之后，由環戊烯酸(2克，17.5mmol)和草酰氯(oxallyl chloride)(2.2克，17.5mmol)制備N-環戊烯酰基(cyclopentenoyl)-乙胺。在0℃，向其中加入乙胺(2.1克，48.7mmol)的苯溶液，并將該反應混合物在25-35℃攪拌3小時，而后真空蒸發溶劑，得到N-環戊烯酰基-乙胺(1.7克)，產率68.9％。在氮氣氛圍下，將N-環戊烯酰基-乙胺(1.7克，13.3mmol)的無水四氫呋喃(THF)(10毫升)溶液和氫化鋁鋰(LiAlH4；1.3克，36.1mmol)加入到該溶液中。在25-35℃攪拌1小時之后，將反應混合物平緩地回流8小時。將反應混合物用飽和硫酸鈉溶液淬滅，過濾，用乙醚(Et2O)洗滌沉淀。濃縮濾液，得到N-環戊基甲基乙胺(0.6克)，產率40％。
1H NMR(CDCl3)d 5.41(bs，1H)，3.34-3.21(m，2H)，2.50-2.39(m，1H)，1.86-1.55(m，8H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)； CI-MS(/z)127(MW，20％)，126(M-1，100％)。
步驟(iii)2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-甲醛的合成
將2-氯喹啉-3-甲醛(0.27克，1.40mmol)和碳酸鉀(0.579克，1.4mmol)加入到25毫升兩頸圓底燒瓶中。向該燒瓶中加入3毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，而后滴加入環戊基甲基乙胺(0.214克，1.69mmol)的二甲基甲酰胺溶液。將得到的混合物回流2小時，而后冷卻至25-35℃，而后將混合物倒在碎冰(10毫升)上，并用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將有機層用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空蒸發溶劑，得到黃色油狀產物。產率0.355克(89％)； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 10.14(s，1H)；8.44(s，1H)；7.80-7.74(m，2H)；7.67-7.63(m，1H)； 7.34-7.30(m，1H)，3.55-3.47(m，4H)，2.37-2.29(m，1H)，1.73-1.72(m，2H)，1.70-1.46(m，3H)，1.20-1.11(m，6H)； m/z(EI-MS)282(M+1，40％)，213(100％)； IR(cm-1)3385，2948，1691。
步驟(iv){3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將步驟(iii)中獲得的2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-甲醛(0.355克，1.25mmol)、3，5-二(三氟甲基)芐胺(0.305克，1.25mmol)和醋酸(0.151克，2.51mmol)加入到25毫升圓底燒瓶中，而后加入4毫升甲醇，并在25-35℃攪拌該混合物15分鐘。然后以分批方式加入氰基硼氫化鈉(0.237克，3.77mmol)。在室溫下再繼續攪拌1小時，而后真空除去甲醇，并將水加入到粗混合物中。用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取該混合物，將合并的該有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、然后鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，得到呈油狀殘余物的產物，用硅膠(100-200目)純化將其純化，使用4％乙酸乙酯/石油醚。
產率155毫克(56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.96(s，1H)；7.85(d，J＝8.5Hz，1H)；7.81(s，2H)；7.76(s，1H)；7.68(q，J1，＝8.0Hz，J2＝1.3Hz，1H)，7.58(m，1H)；7.37-7.35(m，1H)；3.96(s，2H)，3.84(s，2H)，3.30-3.24(m，4H)，2.17-2.12(m，1H)，1.64-1.09(m，11H)； m/z(EI-MS)509(M+，40％)，282(100％)； IR(cm-1)3357，2929，2851。
步驟(v)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
在氮氣氛圍下，將步驟(iv)中獲得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺(0.155克，0.304mmol)和K2CO3(0.126克，0.913mmol)加入到兩頸圓底燒瓶中。將無水四氫呋喃(3至4毫升)加入到該燒瓶中，并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。然后逐滴加入氯甲酸甲酯(0.035克，0.456mmol)，并將反應混合物在25-35℃攪拌8-12小時。此后，真空除去溶劑，將水加入到其中，用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗標題化合物，將其用硅膠(100-200目，ASTM)純化，使用3％乙酸乙酯/石油醚。獲得所需要化合物的黃色粘稠化合物，具有96.70％的純度。產率115毫克(90％)； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.86-7.79(m，1H)； 7.75-7.73(m，2H)；7.65-7.63(m，2H)；7.60-7.57(m，2H)；7.45-7.32(m，1H)；4.67(s，2H)；4.49(s，2H)；3.88(s，3H) ； 3.20-3.13(m，4H) ； 2.14-2.11(m，1H)，(1.67-1.40(m，5H) ；1.32-1.20(m，2H)；1.17-1.04(m，3H)；0.89-0.82(m，1H)； m/z(ES-MS)568(M+1，100％)； IR(cm-1)2955，1710，1279。
實施例36 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-二乙基氨基-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯的合成
使用與實施例35的相同方法合成標題化合物，只是在步驟(iii)中使用二乙胺代替環戊基甲基乙基胺，獲得呈無色粘稠化合物狀的產物(0.14克)，產率(purity)60％，純度95.45％(HPLCAlltima C18，
，215nM，Rt10.589min) IR(純，cm-1)2970，1708，1279，1135； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(d，J＝5.6Hz，2H)，7.67-7.58(m，4H)，7.37(t，J＝7.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.45(s，2H)，3.89(s，3H)，3.21(q，J＝14.0Hz，4H)，1.06(t，J＝6.9Hz，6H)； m/z(ES-MS)514(M+，100％)。
實施例37 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯的合成
按照實施例35所述方法，在步驟(iii)中使用吡咯烷代替環戊基甲基乙胺，獲得油狀標題化合物(0.25克，59％)，純度95.12％。(HPLCInertsil ODS3V，
，215nM，Rt12.410min)。
IR(純，cm-1)3395，2959，2872，1708； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.75-7.73(m，2H)，7.60-7.51(m，6H)，4.62(brs，2H)，4.48(br s，2H)，3.86(s，3H)，3.55-3.50(m，4H)，1.93-1.89(m，4H)； m/z(ES-MS)512(M++1，100％)。
實施例38 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯的合成
按實施例35所描述方法的相同方法合成標題化合物，只是在步驟(iii)中使用哌啶代替環戊基甲基乙基胺，獲得無色粘稠化合物狀的產物(0.07克)，產率63％的純度93.56％產物(HPLCInertsil ODS 3V，
，215nM，Rt10.569min)。
IR(純，cm-1)3384，2933，2855，1709； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.94-7.80(m，2H)，7.72(s，1H)，7.66-7.51(m，4H)，7.38-7.35(m，1H)，4.58(s，2H)，4.44(s，2H)，3.89(s，3H)，3.09-3.08(m，4H)，1.60(s，4H)，1.54(s，2H)； m/z(ES-MS)526(M++1，100％)。
實施例39 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(4-環己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
步驟(i)2-(4-環己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲醛的合成
在室溫下，在氮氣氛圍下，將1-(環己基甲基)哌嗪(0.42毫升，2.2mmol)加入到2-氯-3-喹啉甲醛(quinolinecarboxaldehyde)(0.383克，2.0mmol)和碳酸鉀(0.7克，5.0mmol)在無水DMF(4毫升)中的混合物中。攪拌20分鐘之后，將反應混合物在110℃加熱4.5小時。冷卻至室溫之后，用水(40毫升)稀釋該混合物，并用乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。將合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，而后真空濃縮，得到淡褐色粗產物。通過硅膠柱色譜純化，用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物(0.56克)，產率86％。
Mp 95-96℃； 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 10.17(s，1H)，8.48(s，1H)，7.81(t，J＝8.2Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.36(m，1H)，3.51(t，J＝5.1Hz，4H)，2.61(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(d，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.68(m，6H)，1.31-1.13(m，3H)，0.96-0.82(m，2H)。
m/zMS338(M++1，100％)。
步驟(ii)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(4-環己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-基甲基]-胺的合成
在室溫，在氮氣氛圍中，將3，5-雙(三氟甲基)芐胺(0.305克，1.25mmol)加入到2-(4-環己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲醛(0.4克，1.23mmol)的甲醇溶液中，而后加入醋酸(0.15毫升)。攪拌1小時之后，小心地加入氰基硼氫化鈉(0.237克，3.77mmol)，并在室溫攪拌該反應過夜。蒸干反應混合物，將水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到殘余物中，然后用乙酸乙酯(2 x 30毫升)將其萃取。將合并的有機相物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到淺黃色粗產物。通過硅膠柱色譜純化，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.468克)，產率67％。
Mp 54-55℃； 1H NMR(CDCl3，300MHz) δ 8.11(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80-7.68(m，4H)，7.64-7.58(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，4.09(d，J＝11.4Hz，2H)，3.85-3.72(m，4H)，3.46-3.27(m，4H)，2.85(d，J＝6.6Hz，2H)，2.05(br s，D2O交換的，1H)，1.84-1.68(m，7H)，1.37-1.03(m，6H)。
m/z MS565(M++1)。
步驟(iii)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(4-環己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
將無水碳酸鉀(0.17克，1.23mmol)加入到(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(4-環己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-基-甲基]-胺(0.23克，0.4mmol)的無水THF(5毫升)溶液中。在氮氣氛圍下，攪拌0.5小時之后，慢慢地加入氯甲酸乙酯(0.06毫升，0.6mmol)。在室溫攪拌過夜之后，加入水(25毫升)，并用乙酸乙酯(3x 25毫升)萃取該混合物。將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到無色液體。通過硅膠柱色譜純化，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到粘性液體狀的所需要的最終產物(0.206克)，產率81％。
純度94.87％(HPLC3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt4.22min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.87-7.82(m，2H)，7.72(s，1H)，7.67-7.46(m，4H)，7.42-7.35(m，1H)，4.68-4.30(m，6H)，3.56-3.21(m，4H)，2.54-2.38(m，4H)，2.18-2.09(m，1H)，1.85-1.48(m，6H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28-1.09(m，4H)，0.99-0.82(m，2H)。
m/z MS 637(M++1，100％)。
實施例40 [2-(芐基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-氨基甲酸乙酯的合成
按照實施例39的實驗方法制備標題化合物，只是在步驟(i)中使用N-乙基-芐胺代替1-(環己基甲基)哌嗪，獲得粘性液體狀的標題化合物(0.218克)，產率96％。
純度97.93％(HPLC3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt99.72min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.91(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66-7.51(m，4H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.16(m，5H)，4.72-4.29(m，8H)，3.23(q，J＝6.9Hz，2H)，1.38-1.23(m，3H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)。
m/z MS590(M++1)。
實施例41 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
按照實施例39的實驗方法制備目標化合物，只是在步驟(i)中使用N-乙基-丁胺代替1-(環己基甲基)哌嗪，獲得粘性液體狀的標題化合物(0.223克)，產率97.4％。
純度98.83％(HPLC3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt52.25min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.89-7.79(m，2H)，7.74(s，1H)，7.68-7.56(m，4H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，4.65-4.26(m，6H)，3.23-3.15(m，4H)，1.52-1.19(m，7H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)，0.835(t，J＝7.2Hz，3H)。
m/z MS556(M++1)。
實施例42 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環己基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
步驟(i)N-環己基甲基-乙胺的合成
在氮氣氛圍下，將乙酰氯(1.1毫升，15.4mmol)慢慢地加入到冰冷卻的環己基甲基胺(1.3毫升，10mmol)的吡啶(4毫升)溶液中。在0-5℃攪拌1小時之后，將反應混合物在環境溫度下維持6小時。然后將該混合物傾倒入水(20毫升)中，并用乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。將合并的有機相用1N HCl(2x 10毫升)洗滌，而后用飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到N-乙酰基-環己基-乙基-胺(1.50克)，產率98％。在氮氣氛圍中，制備N-乙酰基-環己基-乙基-胺(0.8克，5.0mmol)的無水THF(10毫升)溶液，并將氫化鋁鋰(1.0M的乙醚溶液， 10mmol)加入到該溶液中。在室溫下攪拌6小時之后，將反應混合物傾倒入水(30毫升)中，并攪拌1小時。然后將該無機鹽過濾，用水(10毫升)和乙酸乙酯(3 x 25毫升)洗滌。收集合并的濾液，并分離有機相。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到標題化合物(0.4克)，產率56％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 2.62(q，J＝7.2Hz，2H)，2.42(d，J＝6.6Hz，2H)，1.74-1.63(m，5H)，1.50-1.38(m，1H)，1.28-1.15(m，4H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94-0.84(m，2H)。
步驟(ii)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環己基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成 按照實施例39的實驗方法制備目標化合物，只是使用N-環己基甲基-乙胺代替1-(環己基甲基)哌嗪，獲得無色粘性液體狀的標題化合物(0.268克)；產率98.89％。
純度99.32％(HPLC2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt118.83min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.84(m，2H)，7.72(s，1H)，7.64-7.54(m，4H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，4.71-4.28(m，6H)，3.23-3.08(m，4H)，1.68-1.52(m，7H)，1.37-1.25(m，2H)，1.17-0.99(m，6H)，0.87-0.71(m，2H)。
m/z MS596(M++1，100％)。
實施例43 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-丙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
按照實施例39的實驗方法制備標題化合物，在步驟(i)中使用環戊基甲基丙胺代替1-(環己基甲基)哌嗪，獲得無色粘性液體狀的標題化合物(0.155克)；產率88％。
純度98.21％(HPLC2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt89.41min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.88-7.81(m，2H)，7.72(s，1H)，7.68-7.56(m，4H)，7.39-7.31(m，1H)，4.71-4.28(m，6H)，3.27-3.05(m，4H)，1.61-1.28(m，12H)，1.11-0.95(m，2H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)。
m/z(ES-MS)596(M++1)。
實施例44 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環丙基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
按照實施例35的實驗方法制備標題化合物，在步驟(iii)中使用環丙基甲基乙胺代替環戊基甲基乙胺，獲得無色粘性液體(0.085克)；產率54.48％。
純度98.05％(HPLC2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt26.75min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.88-7.79(m，2H)，7.74(s，1H)，7.67-7.57(m，4H)，7.39-7.37(m，1H)，4.68-4.38(m，4H)；3.88(s，3H)；3.32(q，J＝7.0Hz，2H)；3.06(d，J＝6.6Hz，2H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，0.93-0.89(m，1H)，0.42-0.34(m，2H)，0.09-0.05(m，2H)。
m/z MS(ESI)540(M++1)。
實施例45 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
按照實施例35的實驗方法制備標題化合物，在步驟(iii)中使用環丁基甲基乙胺代替環戊基甲基乙胺，獲得無色粘性液體(0.13克)，產率97％。
純度100.0％(HPLC2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt39.77min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.86-7.84(m，2H)，7.73(s，1H)，7.66-7.57(m，4H)，7.39-7.25(m，1H)，4.64-4.36(m，4H)；3.88(s，3H)；3.25(d，J＝7.2Hz，2H))；3.14(q，J＝7.0Hz，2H)，2.62-2.44(m，1H)，1.86-1.69(m，4H)，1.55-1.51(m，2H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)。
m/z(ES-MS)554(M++1)。
實施例46 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
按照與實施例35提及的實驗方法相同的實驗方法合成標題化合物，只是在步驟(i)中使用對甲苯基乙酰胺代替N-乙酰苯胺，得到粘性液體(0.02克)，產率18％，純度99.59％(HPLCSymmetry Shield RP8，2270
，220nM，Rt8.212min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.77-7.72(m，4H)，7.65-7.56(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，4.67-4.58(br s，2H)，4.49-4.37(br s，2H)，3.88(s，3H)，3.18-3.11(m，4H)，2.48(s，3H)，2.13-2.09(m，1H)，1.54-1.40(m，8H)，1.04(t，J＝6.9Hz，3H)。
m/z(CI-MS)581(M+，100％)。
實施例47 [2-(雙-環丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-氨基甲酸甲酯的合成 步驟(i)雙-環丙基甲基-胺的合成 (i)a.環丙烷羧酸環丙基甲基-酰胺的合成
將環丙基羧酸(1.0克，11.63mmol)與DCM(25毫升)一起加入到50毫升兩頸圓底燒瓶中。伴隨著攪拌，在氮氣氛圍中，將該混合物冷卻到0℃，將EDCI(4.15克，13.95mmol)分批加入到混合物中，并將該溫度保持0.5小時。此后將羥基苯并三唑(1.88克，13.95mmol)加入到該0℃混合物中，將其攪拌10分鐘，然后加入三乙胺(1.7克，11.63mmol)，并在相同溫度下繼續攪拌該混合物0.5小時。然后，加入環丙基甲胺(0.825克，11.63mmol)，并使反應達到室溫，繼續攪拌過夜。然后真空除去溶劑，將粗殘余物通過60-120硅膠柱進行純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(1.6克)，產率87％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)d 5.75(br s，NH，D2O交換的)，3.17-3.16(m，2H)，1.00-0.80(m，4H)，0.77-0.67(m，2H)，0.56-0.43(m，2H)，0.24-0.16(m，2H)。
m/z(CI-MS)139(M+，100％)。
(i)b.雙-環丙基甲基-胺的合成
在氮氣氛圍下，向氫化鋰鋁(1.3克，9.35mmol)的10毫升無水乙醚懸浮液中加入N-環戊烯酰基(cyclopentenoyl)-乙胺(1.7克，13.3mmol)的無水乙醚(10毫升)溶液。將該反應在室溫攪拌8小時，然后用飽和硫酸鈉溶液淬滅反應混合物，過濾，并將沉淀用乙醚洗滌。濃縮濾液，得到標題胺(0.8克)，產率69％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)d 5.75(br s，NH，D2O交換的)，3.16-3.09(m，2H)，2.50-2.4(m，2H)，0.56-0.43(m，4H)，0.24-0.21(m，3H)，0.21-0.13(m，3H)。
m/z(ES-MS)139(M++14，100％)。
步驟(ii)[2-(雙-環丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-氨基甲酸甲酯的合成
使用與實施例35的方法相同的方法合成標題化合物，只是在步驟(i)中使用鄰甲苯基N-乙酰苯胺代替N-乙酰苯胺、在步驟(iii)中使用雙-環丙基甲基胺，得到淺黃色粘性液體狀的所需要的產物(0.05克)，產率40％，純度98.8％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，217nM，Rt12.719min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d7.7(s，1H)，7.68-7.44(m，3H)，7.27-7.24(m，2H)，4.78-4.65(m，2H)，4.47-4.4(m，2H)，3.8(s，3H)，3.16-3.14(d，J＝7Hz，2H)，2.7(s，3H)，1.55(s，3H)，1.01-0.9(m，1H)，0.38-0.34(m，4H)，0.07-0.05(m，4H)； m/z(CI-MS)579(M+，100％)。
實施例48 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯的合成
在0℃，在25毫升圓底燒瓶中，向氫化鈉(0.023克，0.98mmol)的無水THF(15毫升)懸浮液中加入實施例35的步驟(iv)獲得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺(0.25克，0.44mmol)。將該反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，逐滴加入二硫化碳(0.112克，0.98mmol)，而后加入碘甲烷(0.208克，1.47mmol)。使反應達到至室溫，并繼續攪拌0.5小時。然后向反應中加入水，然后將其用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，得到標題化合物(0.250克)，產率87％，純度98.59％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，217nM，Rt12.221min)。
IR(純，cm-1)2953，1378，1278； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.88-7.86(m，1H)，7.77-7.59(m，6H)，7.39-7.36(s，2H)，5.37(brs，2H)，5.07(brs，2H)，3.2-3.12(m，4H)，2.77-2.76(m，3H)，2.15-2.07(t，J＝7.5Hz，1H)，1.55-1.40(m，7H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)； m/z(ES-MS)645(M++1，100％)。
實施例49 3-乙氧羰基-1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲的合成
將實施例35的步驟(iv)中獲得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基-甲基-乙基-胺(0.5克，0.982mmol)和乙氧羰基異硫氰酸酯(0.141克，1.08mmol)加入到50毫升圓底燒瓶中，并將氯仿加入到該混合物中。將反應在氮氣氛圍下回流0.5小時，而后將反應混合物真空濃縮，得到標題化合物(0.4克)，產率65％，純度93.7％(HPLCSymmetry ShieldRP8，
，215nM，Rt9.337min)。
IR(純，cm-1)3418，2921，1137。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 10.10(br s，1H)，7.92-7.9(m，1H)，7.75-7.67(m，6H)，7.51-7.28(m，1H)，5.14(br s，2H)，4.89(br s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.22(br s，4H)，2.04(q，J＝7.5Hz，1H)，1.53(m，4H)，1.48-1.34(m，3H)，1.25(m，4H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。
m/z(ES-MS)641(M++1，100％)。
實施例50 [(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-戊-1-炔基-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯的合成
步驟(i)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-氯-喹啉-3-基甲基)-胺的合成
將3，5-雙(三氟甲基芐胺)(6.31克，26mmol)和醋酸(1.5毫升，36.4mmol)加入到溶于無水THF(100毫升)中的2-氯-3-喹啉甲醛(carboxaldehyde)(5.01克，26mmol)中。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(7.71克，26mmol)加入到溶液中，并在室溫下攪拌該混合物過夜。然后，將混合物用乙醚稀釋，并用水洗滌兩次、用鹽水洗滌一次。收集有機相，用碳酸鉀干燥，通過旋轉蒸發濃縮。將得到的樣品真空干燥，并純化(Biotage Horizon HPFC色譜系統，SiO2，70:30己烷∶乙酸乙酯)，得到灰白色固體(9.5克)，產率87％，97.7％純度(HPLCInertsil ODS-3V C18，3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，264nm，Rt12.2min.)。
Mp74℃； 1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)d 8.23(s，1H)，7.79-8.02(m，3H)，7.70-7.75(m，3H)，7.54-7.59(m，1H)，4.09(s，2H)，4.02(s，2H)。
步驟(ii)[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-氯-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯的合成
將步驟(i)中獲得的(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-氯-喹啉-3-基甲基)-胺(972毫克，2.3mmol)溶于THF(10毫升)中，而后加入二碳酸二-叔丁酯(587毫克，2.53mmol)和三乙胺(0.32毫升，2.3mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，然后在旋轉蒸發器上濃縮，除去THF。將粗樣品用二氯甲烷稀釋，并用水洗滌兩次、用鹽水洗滌一次。用碳酸鉀干燥有機相，通過旋轉蒸發濃縮，真空干燥過夜(1.1克，90％)，得到[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-氯-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯，灰白色固體，98.4％純度(HPLCInertsilODS-3V C18，2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，264nm，Rt20.9min)，mp84℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)d 8.02(apt d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.80(brm，6H)，4.64(br s，4H)，1.48(s，9H)。
步驟(iii)[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-戊-1-炔基-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯的合成
將步驟(ii)中獲得的[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-氯-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯(530毫克，1mmol)溶于無水DMF(5毫升)和無水THF(2毫升)中，而后向該THF溶液中加入PdCl2(PPh3)2(36.7毫克，0.05mmol)、三乙胺(0.57毫升，4.15mmol)、碘化亞銅(copper iodide)(11毫克，0.05mmol)和1-戊炔(0.12毫升，1.2mmol)。將反應容器用鋁箔包裹，并將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然后，將樣品用乙酸乙酯稀釋，通過CeliteTM過濾。用乙酸乙酯洗滌CeliteTM，并將濾液用水洗滌兩次、用鹽水洗滌一次。將有機相干燥，過濾，旋轉蒸發濃縮。將得到的樣品真空干燥過夜，并純化(BiotageHorizon HPFC色譜系統，SiO2，80:20己烷:乙酸乙酯)粗殘余物，得到標題化合物棕色油(458毫克)，產率83％，91.3％純度(HPLCInertsil ODS-3V C18，2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，264nm，Rt28.6min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)d 8.00-8.08(m，1H)，7.67-7.76(br m，4H)，7.51-7.56(m，1H)，4.54-4.86(br m，4H，旋轉異構體)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.56-1.61(m，2H)，1.50(s，9H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例51 [(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-戊基-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯的合成
將實施例16中獲得的化合物，[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-戊-1-炔基-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯(163毫克，0.3mmol)溶于乙醇(3毫升)中，加入鈀[10％，在碳末(50毫克)上]。將得到的混合物在H2(使用氣瓶)氛圍下攪拌3小時。將樣品用乙醇稀釋，通過CeliteTM過濾。將CeliteTM用乙醇洗滌，通過旋轉蒸發濃縮濾液，并將得到的樣品真空干燥過夜，純化(Biotage Horizon HPFC色譜系統，SiO2，80:20己烷∶乙酸乙酯)粗產物，得到無色油狀標題產物(75毫克)，產率45％，96.3％純度(HPLCInertsilODS-3V C18，2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，264nm，Rt49.0min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)d 8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.78(br m，6H)，7.47-7.52(m，1H)，4.59(br s，4H)，2.88(t，J＝8.1Hz，2H)，1.68-1.78(m 2H)，1.51(s，9H)，1.29-1.45(br m，4H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例52 (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基胺的合成
步驟(i)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈的合成
在N2氛圍中，向實施例35的步驟(iv)中獲得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺(0.372g，0.73mmol)的MeOH(10毫升)溶液中加入碳酸氫鈉(0.122克，1.46mmol)，而后加入溴化氰(0.138g，1.31mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。然后真空除去溶劑，得到粗殘余物，將其溶于水中，用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，并真空濃縮，得到(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基-甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.4克)，產率99％。
IR(KBr，cm-1)3424，2952，2214，1280； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.11(s，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.79-7.69(m，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，4.42(s，2H)，4.21(s，2H)，3.21-3.16(m，4H)，2.16-2.09(m，1H)，1.60-1.56(m，6H)，1.11-1.02(m，5H)； m/z(ES-MS)535(M++1，100％)。
步驟(ii)(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
在N2氛圍中，將(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.368克，0.689mmol)、疊氮化鈉(0.049克，0.758mmol)和溴化鋅(0.155克，0.689mmol)加入到圓底燒瓶中。向該反應混合物中加入水(8毫升)，伴隨著強烈攪拌，將得到的混合物回流24小時。然后，將反應混合物冷卻到室溫，加入HCl(3N，0.92毫升)和乙酸乙酯的混合物。繼續強烈攪拌，直到沒有固體分離出為止，并使水層達到pH值1。分離有機層，并真空濃縮。將氫氧化鈉溶液(0.25 N，6.25毫升)加入到殘余物中，攪拌30分鐘，直到殘余物溶解為止，形成氫氧化鋅的懸浮液。過濾懸浮液，并用NaOH(1N)洗滌，用3N HCl逐滴酸化濾液，得到(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的黃色固體(0.140克)，產率35％。
IR(KBr，cm-1)3442，2923，1631，1280； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79-7.73(m，3H)，7.73-7.64(m，2H)，7.51-7.43(m，2H)，4.89(s，2H)，4.80(s，2H)，3.68(s，4H)，2.16(s，1H)1.56-1.06(m，11H)； m/z(ES-MS)578(M++1，100％)。
步驟(iii)(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基胺的合成
在室溫下，向(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺(0.133克，0.230mmol)的水(4毫升)懸浮液中加入氫氧化鈉(0.009克，0.230mmol)，并將混合物攪拌15分鐘，而后加入二氯甲烷(4毫升)。向該反應混合物中加入硫酸二甲酯(0.030克，0.241mmol)，而后加入溴化四丁基銨(0.003克，0.011mmol)。將該混合物攪拌24小時。從水層中分離有機層，用DCM(3 x 10毫升)萃取水層，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗殘余物。用柱色譜在100-200目硅膠上純化該殘余物，使用8％乙酸乙酯和石油醚，得到(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-環戊基-甲基-乙基胺(0.030克)，產率22％。
Mp97℃； 純度96.97％(HPLCInertsil ODS 3V，2080
，216nM，Rt10.668min)； IR(純，cm-1)3385，2954，1581； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71(s，1H)，7.66(s，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32(t，J＝6.8Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.67(s，2H)，4.21(s，3H)，3.24-3.15(m，4H)，2.16-2.12(m，1H)，1.56-1.50(m，4H)，1.40-1.04(m，3H)。
m/z(ES-MS)592(M++1，100％)。
實施例53 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將實施例52的區域異構體，(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基胺，通過柱色譜(100-200目硅膠)純化粗產物，用18％乙酸乙酯/石油醚洗脫，從相同反應混合物中分離，(0.2克)，產率7％。
Mp110℃； 純度99.21％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，216nM，Rt7.809min)； 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)d 8.21(s，1H)，8.03(s，3H)，7.80-7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.73-7.71(d，J＝8.0Hz，7H)，7.61-7.57(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，4.8(s，4H)，3.88(s，3H)，3.15-3.09(m，4H)，2.02-2.00(m，1H)，1.49-1.32(m，6H)，1.3-0.9(m，5H)； m/z(CI-MS)591(M+，100％)。
實施例54 (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-丁基-乙基胺的合成
按照實施例52的實驗方法，在步驟(i)中使用(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基)-丁基-乙基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺制備標題化合物，(0.04克)，產率11％，粘稠的無色液體。
純度97.51％(HPLC2080[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt35.82min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.86-7.82(m，2H)，7.72(s，1H)7.66(s，1H)，7.60-7.54(m，3H)，7.37-7.27(m，1H)，4.80(s，2H)，4.64(s，2H)，4.22(s，3H)，3.26-3.16(m，4H)，1.53-1.41(m，2H)，1.31-1.17(m，2H)，1.10(t，J＝6.81Hz，3H)，0.86(t，J＝7.27Hz，3H)。
m/z(ES-MS)566(M++1)。
實施例55 (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環丙基甲基-乙基胺的合成
按照實施例52的實驗方法，在步驟(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環丙基甲基-乙基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺，制備無色粘稠液體狀的標題化合物(0.045克)，產率29.6％。
純度98.35％(HPLC3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt43.92min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz) d 7.87(s， 1H)， 7.84(s， 1H)，7.71(s，1H)7.67(s，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.36-7.27(m，1H)，4.84(s，2H)，4.65(s，2H)，4.22(s，3H)，3.89(q，J＝7.27Hz，2H)，3.10(d，J＝6.58Hz，2H)，1.10(t，J＝7.27Hz，3H)，0.97-0.93(m，1H)，0.42-0.36(m，2H)，0.13-0.07(m，2H)； m/z(ES-MS)564(M++1)。
實施例56 (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環丁基甲基-乙基胺的合成
按照實施例52的實驗方法，在步驟(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環丁基甲基-乙基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺，制備無色粘稠液體狀的標題化合物(0.064克)，產率27.3％。
純度99.53％(HPLC3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt78.12min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.87-7.79(m，2H)，7.71(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.36-7.27(m，1H)，4.83(s，2H)，4.66(s，2H)，4.22(s，3H)，3.28(d，J＝6.58Hz，2H)，3.15(q，J＝7.27Hz，2H)，2.59-2.49(m，1H)，1.92-1.69(m，4H)，1.62-1.51(m，2H)，1.08(t，J＝7.27Hz，3H)； m/z(ES-MS)578(M++1)。
實施例57 (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-雙-環丙基甲基-胺的合成
按照與實施例52的方法相同的合成方法，只是在步驟(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-8-甲基-喹啉-2-基}-雙-環丙基甲基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺來制備標題化合物(0.07克)，產率52％。
純度95.53％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，217nM，Rt9.538min)。
IR(純，cm-1)3079，2925，1582； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.82(s，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.23-7.2(m，3H)，4.91(s，2H)，4.65(s，2H)，4.21(s，3H)，3.29-3.19(m，4H)，2.71(s，3H)，1.01-1.00(m，2H)，0.99-0.83(m，2H)，0.39-0.34(m，3H)，0.08-0.07(m，3H)。
m/z(ES-MS)604(M++1，100％)。
實施例58 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將在實施例52的步驟(ii)中獲得的(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺(0.30克，0.519mmol)加入到無水吡啶(5毫升)中，并將該溶液冷卻到0℃，而后加入乙酰氯(0.143克，1.8mmol)。將反應混合物回流3小時，而后使其達到室溫，用水稀釋，而后用氫氧化鈉堿化。以共沸物的形式除去吡啶，并將殘余物溶于乙酸乙酯中，用柱色譜純化，得到(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺(0.110克)，產率36％，純度96.91％。
Mp126-127℃； IR(KBr，cm-1)3445，2962，1638； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.99(s，1H)，7.92(s，3H)，7.75-7.70(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，4.81(s，2H)，4.74(s，2H)，3.24-3.08(m，4H)，2.33(s，3H)，2.08-2.02(m，1H)，1.45(br s，4H)，1.42(br s，1H)，1.01-0.97(m，3H)； m/z(CI-MS)592(M++1，100％)。
實施例59 1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲的合成
在氮氣氛圍下，將實施例52的步驟(i)中獲得的(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.10克，0.19mmol)加入到圓底燒瓶中，加入過氧化氫(325微升)，而后加入氫氧化鉀(0.147克，0.18mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時，而后冷卻到室溫。將水加入到該反應混合物中，然后將其用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，得到標題化合物(0.1克)，產率37％，純度91.00％。
Mp92-94℃； IR(純，cm-1)3356，2927，16581602； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.88(d，J＝7.5Hz，2H)，7.67-7.62(m，2H)，7.73(s，2H)，7.78(s，1H)，7.40(t，J＝6.9Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.69(s，2H)，4.51(s，2H)，3.21-3.14(m，4H)，2.16-2.00(m，1H)，1.59-1.22(m，8H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)； m/z(CI-MS)553(M++1，100％)。
實施例60 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將實施例59的1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲(0.1克，0.181mmol)和3-溴-1，1，1-三氟丙烷-2-酮(0.032克，0.181mmol)加入到50毫升兩頸圓底燒瓶中，而后加入叔丁醇(10毫升)。在氮氣氛圍下，將該反應混合物回流12小時，然后真空濃縮。然后將水加入到該混合物中，用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取水溶液，并將合并的有機層用鹽水洗滌。將有機溶劑用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物(0.03克)，產率27％，純度93.7％。
IR(純，cm-1)3420，2928，2857； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.74(s，2H)，7.67(s，2H)，7.36(t，J＝8Hz，3H)，4.8(s，2H)，4.63(s，2H)，3.16-3.14(m，4H)，2.15-2.09(m，1H)，1.55-1.45(m，4H)，1.39-1.25(m，4H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)； m/z(CI-MS)645(M++1，100％)。
實施例61 1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-(2-環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基)-2-乙基異脲的合成
在氬氣氛圍下，將實施例59的1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲(0.1克，0.181mmol)和三乙氧基四氟硼酸鹽(triethoxy tetrafluoroborate)(0.034克，0.181mmol)加入到25毫升兩頸圓底燒瓶中，而后將4毫升DCE加入到該混合物中。在室溫將該反應混合物攪拌12小時，而后過濾懸浮液，并將得到的沉淀用DCE(20毫升)洗滌，真空干燥，得到標題化合物(0.1克)，產率95.2％，純度96.42％。
Mp158-160℃； IR(純，cm-1)3382，1279，1003； 1H NMR(CDCl3，400MHz) δ 9.23(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03-7.98(m，3H)，7.95-7.87(m， 1H)，7.69-7.65(m， 1H)，7.49-7.45(m， 1H)，4.87(br s，2H)，4.71-4.68(br s，2H)，4.6-4.46(br s，2H)，4.35-4.32(br s，2H)，3.12-3.16(br s，4H)，2.01-1.90(s，1H)，1.43(br s，4H)，1.33-1.29(m，3H)，1.01(s，3H)； m/z(ES-MS)581(M+，100％)。
實施例62 1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲的合成
將實施例49中獲得的3-乙氧羰基-1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲(0.3克，0.468mmol)和2N氫氧化鈉(20毫升)加入到50毫升圓底燒瓶中。將反應混合物回流12小時，用6N鹽酸中和，并用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取水溶液。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到標題化合物(0.2克)，產率75.2％，純度97.5％。
Mp98℃； IR(純，cm-1)3287，2926，1179； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.90(m，4H)，7.67-7.63(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，6.35(br s，2H)，5.4(br s，2H)，4.71(br s，2H)，3.21-3.16(m，4H)，2.13-2.09(m，1H)，1.61-1.42(m，8H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)。
m/z(ES-MS)569(M++1，100％)。
實施例63 (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將實施例62中獲得的1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲(0.1克，0.176mmol)和氯丙酮(0.048克，0.528mmol)加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入叔丁醇。在氮氣氛圍下，將反應回流12小時，而后真空濃縮反應混合物，加入水。將水溶液用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物(0.04克)，產率40％，純度93.3％。
IR(純，cm-1)2952，1278，1135； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.86(m，2H)，7.73(m，3H)，7.61-7.58(m，2H)，7.35-7.26(m，1H)，6.14-6.13(m，1H)，4.46-4.74(m，4H)，3.22(d，J＝6.2Hz，2H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.17-2.13(m，1H)，1.54-1.41(m，8H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)； m/z(ES-MS)607(M++1，100％)。
實施例64 環戊基甲基-(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-乙基-胺的合成
將實施例52的步驟(i)中獲得的(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.10克，0.184mmol)、1-氨基-2-丙醇(0.018克，0.257mmol)和乙酸鎘(0.02克)加入到50毫升圓底燒瓶中。將該反應混合物在100℃加熱0.5小時，冷卻到室溫，加入飽和氯化鈉溶液。將水溶液用二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物(0.9克)，產率83％，純度97.7％。
IR(純，cm-1)2926，1654，1278； 1H NMR(CDCl3，400MHz)；d 7.87(m，2H)，7.71(s，1H)，7.66-7.59(m，3H)，7.58-7.37(m， 1H)， 7.36-7.32(m， 1H)，4.93-4.87(m， 1H)，4.68-4.34(m，4H)，4.08-4.02(m， 1H)， 3.53-3.46(m， 1H)， 3.24-3.1(m， 4H)， 2.16-2.1(m，1H)，1.57-1.4(m，7H)，1.39-1.26(m，4H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。
m/z(CI-MS)592(M+，100％)。
實施例65 (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環丁基甲基-乙基-胺的合成
步驟(i)環丁基甲基-乙基-{3-[(5-甲基-異噁唑-3-基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-胺的合成
在氮氣氛圍中，將5-甲基-異噁唑-3-基胺(0.098克，1mmol)加入到2-(環丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-甲醛(0.268克，1mmol)的無水甲醇(5毫升)和醋酸(0.15毫升)溶液中。在環境溫度下攪拌15分鐘之后，慢慢地加入氰基硼氫化鈉(0.19克，3mmol)，并攪拌該反應混合物過夜。然后，真空蒸發溶劑，并將水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到殘余物中。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化，用1-5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.150克)，產率43％。
1H NMR(CDCl3，300MHz) d 8.01(s，1H)，7.86(d，J＝8.63Hz，1H)，7.71-7.54(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，5.44(s，1H)，4.51(s，2H)，3.39(d，J＝7.27Hz，2H)，3.27(q，J＝7.04Hz，2H)，2.67-2.58(m，1H)，2.27(s，3H)，2.09-1.61(m，6H)，1.16(t，J＝7.04Hz，3H)。
步驟(ii)(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環丁基甲基-乙基-胺的合成
伴隨著攪拌，在室溫下，將甲醇鈉(0.108克，2.0mmol)加入到環丁基甲基-乙基-{3-[(5-甲基-異噁唑-3-基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-胺(0.14克，0.4mmol)的無水四氫呋喃(6毫升)溶液中。攪拌該混合物15分鐘之后，慢慢地加入3，5-二(三氟甲基)芐基溴(0.08毫升，0.4mmol)，并繼續攪拌過夜。加入乙酸乙酯(30毫升)和水(30毫升)，并分離各層。用乙酸乙酯(2 x 30毫升)反萃取水層，將合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將粗殘余物通過硅膠色譜純化，用10-70％己烷的乙酸乙酯溶液洗脫，得到標題化合物(0.045克)，產率20％。
純度96.79％(HPLC3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt23.37min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz) d 7.88-7.83(m，2H)，7.52-7.68(m，3H)，7.64-7.55(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，5.51(s，1H)，4.60(s，2H)，4.53(s，2H)，3.27(d，J＝7.04Hz，2H)，3.15(q，J＝7.04Hz，2H)，2.59-2.51(m，1H)，2.31(s，3H)，1.81-1.62(m，6H)，1.08(t，J＝7.04Hz，3H)。
m/z(ES-MS)577(M++1)。
實施例66 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將實施例35的步驟(iv)中獲得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺(0.96克，1.88mmol)、2-溴嘧啶(0.1克，0.26mmol)和碳酸鉀(0.26克，1.88mmol)加入到含有DMSO(1毫升)的試管中，并在150℃微波加熱2小時。將粗殘余物用硅膠(60-120目)純化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物(0.035克)，產率30％，純度97.53％。
IR(純，cm-1)，2929，2857，1586； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.43-8.38(m，2H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.70(s，2H)，7.68(s，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.31-7.27(m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，5.29(s，2H)，5.02(s，2H)，3.27-3.17(m，4H)，2.95-2.88(m，1H)，1.43-1.4(m，3H)，1.29-1.25(m，4H)，1.1-1.06(m，4H)； m/z(CI-MS)587(M+，100％)。
實施例67 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
在室溫，將實施例52的步驟(i)中獲得的(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.1克，0.184mmol)和2N氫氧化鈉(0.08克，0.22mmol)加入到含有二噁烷(10毫升)的50毫升圓底燒瓶中，并逐滴加入羥基丙酮(0.013克，0.18mmol)。將反應混合物回流2到4小時，而后將反應混合物冷卻到室溫，加入水。將水溶液用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物(0.03克)，產率27％，純度97.4％。
IR(純，cm-1)2928，1627，1596； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.86-7.82(m，2H)，7.71(s，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.59-7.55(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.02(d，J＝1.3Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.59(s，2H)，3.21-3.19(m，2H)，3.17-3.12(m，2H)，2.14(s，3H)，1.41-1.38(m，3H)，1.07-1.03(m，5H)，0.89-0.83(m，3H)； m/z(CI-MS)590(M+，100％)。
實施例68 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將實施例52的步驟(i)中獲得的(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.5克，0.936mmol)、2-氨基-乙醇(1.2毫升，1.3mmol)和乙酸鎘(0.02克)加入到50毫升圓底燒瓶中。將該反應混合物在100℃加熱0.5小時，而后將反應冷卻到室溫，并將飽和氯化鈉溶液加入到混合物中。將水溶液用DCM(3 x 10毫升)萃取，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥溶劑，真空濃縮，得到標題化合物(0.1克)，產率18％，純度97.5％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.87-7.83(m，2H)，7.71(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.59-7.55(m， 1H)，7.36-7.32(m， 1H)，4.62(s，2H)，4.50-4.45(m，4H)，3.98-3.93(m，2H)，3.19-3.09(m，4H)，2.09-2.04(m，1H)，1.60-1.40(m，8H)，1.11-0.92(m，3H)。
m/z(CI-MS)578(M+，100％)。
實施例69 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-吡啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
按照實施例65的相同實驗方法，只是在步驟(i)中使用2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-甲醛代替2-(環丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-甲醛、使用2-氨基吡啶代替5-甲基-異噁唑-3-基胺，合成純度97.45％的標題化合物(0.10克)，產率31％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.24(d，1H)，8.23(d，1H)，7.87-7.73(m，4H)，7.58-7.54(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，6.69-6.66(m，1H)，6.43-6.4(d，J＝2Hz，1H)，4.9(s，2H)，4.7(s，2H)，3.27-3.25(d，J＝8.0Hz，2H)，3.2-3.1(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，1.6-1.4(m，8H)，1.71(m，3H)。
m/z(CI-MS)586(M+，100％)。
實施例70 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成 步驟(i)(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基}-乙腈的合成
在N2氛圍中，將碳酸鉀(0.4克，2.94mmol)加入到實施例35的步驟(iv)中獲得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺(0.5克，0.98mmol)的MeOH(10毫升)溶液中，而后加入氯乙腈(0.64克，0.98mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌4小時。然后，真空除去溶劑，得到粗殘余物，將其溶于水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，并真空濃縮，得到標題化合物(0.25克)，產率47％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.16(s，1H)，7.86-7.82(m，4H)，7.70-7.67(m，1H)，7.62-7.6(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，3.92(s，2H)，3.45(s，2H)，3.34-3.28(m，4H)，2.22-2.17(m，1H)，1.66-1.45(br s，8H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
m/z(ES-MS)549(M++1，100％)，510(M+-40，40％)。
步驟(ii)(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將實施例19中獲得的(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基}-乙腈(0.26克，0.474mmol)、疊氮化鈉(0.154克，2.37mmol)和氯化銨(0.126克，2.37mmol)加入到含有無水DMF(10毫升)的50毫升圓底燒瓶中。在氮氣氛圍下，將反應回流1小時。然后將該反應混合物冷卻到室溫，水溶液用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，并將合并的有機層用鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥溶劑，并真空濃縮，得到標題化合物(0.25克)，產率92％。
m/z(ES-MS)592(M++1，100％)。
步驟(iii)(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
向(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺(0.25克，0.423mmol)的水(4毫升)懸浮液中加入氫氧化鈉(0.033克，0.846mmol)，并將得到的混合物在室溫攪拌15分鐘，而后加入DCM(4毫升)。然后將硫酸二甲酯(0.058克，0.465mmol)加入到該混合物中，而后加入溴化四丁基銨(0.006克，0.021mmol)，并將得到的混合物繼續攪拌15分鐘。然后從水層中分離有機層，用DCM(3 x 10毫升)萃取水層，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到殘余物。將該殘余物用柱色譜在100-200目硅膠上純化，使用4％乙酸乙酯/石油醚，得到標題化合物(0.08克)，產率31.3％。
純度98.38％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，216nM，Rt 11.207 min)。
IR(純，cm-1)，3382，1278，1134； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.36(s，1H)，7.89(s，2H)，7.83-7.81(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，4.33(s，3H)，3.99(s，2H)，3.86(s，2H)，3.78(s，2H)，3.27-3.18(m，4H)，2.18-2.13(m，1H)，1.63-1.51(br s，4H)，1.51-1.42(br s，2H)，1.29-1.27(br s，2H)，1.1(t，J＝7.0Hz，3H)； m/z(ES-MS)605(M+，100％)。
實施例71 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將實施例70的區域異構體，(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基胺，使用15％乙酸乙酯/石油醚、用柱色譜在100-200目硅膠上純化之后，從相同反應混合物中分離，(0.03克)，產率17％。
純度96.69％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，216nM，Rt 8.715min)； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.13(s，1H)，7.85-7.79(m，4H)，7.67-7.62(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，3.86-3.84(m，6H)，3.73(s，3H)，3.25-3.22(m，4H)，2.18-2.14(m，1H)，1.62-1.42(br s，8H)，1.1(t，J＝6.9Hz，3H)； m/z(ES-MS)605(M+，100％)。
實施例72 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-乙基-喹啉-2-基)-雙-環丙基甲基-胺的合成
按照實施例52所公開方法的相同合成方法來合成標題化合物，只是在步驟(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-8-乙基-喹啉-2-基}-雙-環丙基甲基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺，得到油狀化合物(0.60克)，產率54％。
純度94.23％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，220nM，Rt 10.391min)。
IR(純，cm-1)2928，1582，1279，1138； 1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.84(s，1H)，7.71-7.69(m，3H)，7.43-7.42(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，4.92(s，2H)，4.68(s，2H)，4.21(s，3H)，3.20-3.18(m，6H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)，1.02-0.95(m，2H)，0.38-0.04(m，4H)； m/z(CI-MS)616(M+-1，100％)。
實施例73 (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-丁基-乙基胺的合成
按照實施例52的實驗方法制備標題化合物無色粘稠液體，只是在步驟(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-丁基-乙基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺。
純度95.67％(HPLC3070[KH2PO4(0.01M，pH3.2)CH3CN]，Rt 38.37min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；d 8.25(d，J＝3.17Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.65(s，2H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，6.89-6.82(m，1H)，4.69(s，2H)；4.59(s，2H)，4.20(s，3H)，3.15-3.03(m，4H)，1.39-1.32(m，2H)，1.25-1.14(m，2H)，1.01(t，J＝7.04Hz，3H)，0.84(t，J＝7.27Hz，3H)； MS m/z(ESI)516(M++1，100％)。
實施例74 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
步驟(i)2-甲酰基環己酮鈉鹽的合成
在1L圓底燒瓶中，將鈉(2.8克)加入到300毫升無水乙醚中，并通過使用丙酮-干冰浴，將懸浮液冷卻到0℃。向該冷卻的懸浮液中加入甲酸乙酯(0.21摩爾)和環己酮(0.204摩爾)在乙醚(100ml)中的混合物。使反應混合物的溫度達到室溫，并繼續攪拌過夜。將粗品懸浮液過濾，并將沉淀真空干燥2小時，得到(2-氧代-亞環已基)甲醇鈉(sodium methanolate)(16.0克)，產率82％。
m/z(ES-MS)126(M++1，100％)，125(M+-1，30％)，97(M+-CHO，50％)。
步驟(ii)2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-腈的合成
向2-甲酰基環己酮鈉鹽(16.0克，10.8mmol)的甲苯(300毫升)溶液中加入氰基乙酰胺(22.00克，0.237摩爾)，并在室溫下攪拌該反應1小時。此后，加入2M哌啶乙酸酯(acetate)的二氯甲烷(25毫升)溶液，并將反應回流24小時。然后將反應混合物冷卻至0℃，并用醋酸酸化。將得到的懸浮液過濾，并用甲苯洗滌沉淀。濃縮濾液，得到粘稠的殘余物，將其用乙醚而后乙酸乙酯處理，得到2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-腈精細固體(6.00克)，產率31.8％。
m/z(CI-MS)175(M++1，100％)。
IR(cm-1)2227(CN)，1664(CO)。
步驟(iii)2-氯-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈
向2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氫喹啉-3-腈(6.0克，34.4mmol)中加入三氯氧化磷(20毫升)，在室溫攪拌該混合物1小時，而后回流12小時。蒸餾出過量三氯氧化磷，并將殘余物傾倒入冰冷卻的水中。將水溶液用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，濾出所形成的沉淀物。用柱色譜純化沉淀，用2％乙酸乙酯和石油醚洗脫，得到2-氯-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(5.00克)，產率75％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.67(s，1H)，3.00-2.97(m，2H)，2.94-2.83(m，2H)，1.99-1.94(m，4H)； m/z(EI-MS)193(M++1，100％)。
步驟(iv)2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈的合成
在氬氣氛圍下，將無水二噁烷(15毫升)加入到2-氯-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(3.0克，15.62mmol)、碳酸鉀(8.6克，62.5mmol)、CuI(5mol％，0.064克)和反式-1，2-環已二胺(5mol％，0.089克)的混合物中。然后將N-環戊基-乙胺(2.3克，18.75mmol)的二噁烷溶液加入到該攪拌反應混合物中，然后將其回流24小時。此后，真空蒸發溶劑，并將殘余物用硅膠(100-200目)柱色譜純化，用2％乙酸乙酯和石油醚洗脫，得到2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(0.3克)，產率10％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)d 7.39(s，1H)，3.69(q，2H)，3.58(d，2H)，2.75(t，2H)，2.58(t，2H)，2.38-2.22(m，1H)，1.9-1.4(m，8H)，1.32-1.15(m，7H)。
m/z(ES-MS)284(M++1，100％)。
步驟(v)(3-氨甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙胺的合成
向LAH(0.600克，16mmol)的THF(15毫升)懸浮液中加入2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(0.300克，1.06mmol)的無水THF溶液。將該反應混合物平緩地回流14小時。然后用飽和硫酸鈉溶液淬滅未反應的LAH，濾出殘余物，用乙醚洗滌。收集洗滌液，用硫酸鈉干燥，蒸發溶劑，得到(3-氨甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙胺(0.2克)，產率65％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)d 7.22(s，1H)，3.83(s，2H)，3.09-3.03(m，4H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，2.68(t，J＝6.0Hz，2H)，2.05-1.92(m，1H)，1.86-1.76(m，4H)，1.60-1.44(m，6H)，1.18-1.14(m，2H)，1.05(t，J＝6.9Hz，3H)。
m/z(ES-MS)288(M++1，100％)，271(M+-17)。
步驟(vi){3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙胺的合成
向3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(0.185克，0.76mmol)的MeOH(3毫升)溶液中加入(3-氨甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙胺(0.2克，0.69mmol)，而后加入醋酸(0.08毫升，1.39mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，而后加入氰基硼氫化鈉(0.172克，2.78mmol)，并繼續攪拌8小時。然后真空蒸發溶劑，加入水，而后用乙酸乙酯萃取產物。用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機層，分離有機層，用硫酸鈉干燥，蒸發溶劑，得到{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙胺(0.250克)，產率70％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)d 7.76(br s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，6.99(s，1H)，4.54(br s，4H)，2.97-2.93(m，4H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.2Hz，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.86-1.68(m，4H)，1.55-1.38(m，6H)，1.24-1.22(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)； m/z(ES MS)514(M++1)。
步驟(vii)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
向碳酸鉀(0.269克，1.949mmol)的無水THF(5毫升)懸浮液中加入{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙胺(0.25克，0.3mmol)的THF溶液(10毫升)，然后將其攪拌1小時。加入氯甲酸甲酯(0.137克，1.46mmol)，并在室溫繼續攪拌8小時。然后蒸發溶劑，加入水，并將產物用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機層，蒸發溶劑，得到殘余物。用硅膠(100-200目)純化該粗殘余物，用2％乙酸乙酯和石油醚洗脫，得到(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的淡綠色糊狀化合物(0.05克)，產率15％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)d 7.76(s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.08-6.97(m，1H)，4.54-4.45(m，4H)，3.93-3.83(s，3H)，2.97-2.93(m，4H)，2.77(t，J＝5.9Hz，2H)，2.64(t，J＝6.3Hz，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.86-1.68(m，4H)，1.55-1.38(m，6H)，1.24-1.22(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)； m/z(ES-MS)572(M++1，100％)。
實施例75 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
按照實施例74所提供的實驗方法的相同實驗方法，只是在步驟(i)中使用環戊酮代替環己酮，制備純度96％的標題化合物(0.03克)，產率13％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)d7.75(s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.17(br s，1H)，4.59-4.45(m，4H)，3.84(s，3H)，2.98-2.81(m，8H)，2.16-1.92(m，3H)，1.57-1.25(m，8H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
m/z(ES-MS)558(M++1，100％)。
實施例76 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
步驟(i)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-四氫-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨腈的合成
按照實施例2的步驟(vi)中的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙胺制備的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-6，7-二氫-5H-[1]-吡啶-2-基}-環戊基甲基-乙胺(1.20克，2.4mmol)溶液，在DMF(10毫升)中制備，向其中加入碳酸鉀(0.995克，7.21mmol)，而后加入溴化氰(0.303克，2.88mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，而后加入碎冰，并將得到的水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(1.20克)，產率95％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.01(s，1H)，7.84-7.77(m，3H)，4.98(s，2H)，4.85(s，2H)，3.88-3.83(m，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.95-2.85(m，4H)，2.16-2.11(m，3H)，1.59-1.43(m，6H)，1.27-1.24(m，2H)，0.99(t，J＝6.9Hz，3H)； m/z(ES-MS)525(M++1，100％)。
步驟(ii)(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將步驟(i)中獲得的(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-四氫-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨腈(0.8克，1.526mmol)、疊氮化鈉(0.496克，7.633mmol)和氯化銨(0.408克，7.633mmol)與無水DMF(10毫升)一起加入到50毫升圓底燒瓶中。將該混合物在氮氣氛圍中回流1小時，而后將其冷卻至室溫，加入冰冷卻的水(15毫升)。用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取該水溶液。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥溶劑，真空濃縮，得到標題化合物(0.800克)，產率92.4％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.01(s，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.73(s，1H)，4.98(s，2H)，4.85(s，2H)，4.45(s，2H)，4.15-4.1(m，4H)，3.35(q，J＝7.0Hz，2H)，3.06(d，J＝7.0Hz，2H)，2.16-2.07(m，1H)，1.58-1.46(m，6H)，1.29-1.27(m，2H)，1.08(t，J＝6.9Hz，3H)； m/z(CI-MS)567(M+，100％)。
步驟(iii)(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
向步驟(ii)中獲得的(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺(0.800克，1.446mmol)的8毫升水懸浮液中加入氫氧化鈉(0.115克，2.890mmol)，并將該混合物在室溫攪拌15分鐘，而后加入DCM(8毫升)。然后加入硫酸二甲酯(0.200克，1.591mmol)，而后加入溴化四丁基銨(0.023克，0.072mmol)。將該混合物攪拌0.5小時，而后將水層與有機層分離，用DCM(3 x 10毫升)萃取水層，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，得到標題化合物(0.500克)，產率61％。
純度96.34％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，210nM，Rt 8.728min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(s，1H)，4.76(s，2H)，4.64(s，2H)，4.19(s，3H)，3.02-2.96(m，4H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10-2.05(m，2H)，2.04-1.93(m，1H)，1.52-1.41(m，6H)，1.26-1.22(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)； m/z(CI-MS)581(M+，100％)。
實施例77 (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
按照實施例76所提供的方法，只是在步驟(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基}-環戊基甲基-乙胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺，制備標題化合物(0.04克)，產率35％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.74(s，1H)，7.65(s，2H)，7.03(s，1H)，4.72(s，2H)，4.63(s，2H)，4.19(s，3H)，3.00-2.95(m，4H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(t，J＝5.9Hz，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.86-1.80(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.55-1.38(m，6H)，1.24-1.22(m，2H)，0.97(t，J＝7.0Hz，3H)； m/z(ES-MS)596(M++1，100％)； IR(cm-1)3385，2954，1581。
實施例78 (3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺(0.2克，0.344mmol)加入到無水吡啶(5毫升)中，將該溶液冷卻至0℃，加入乙酰氯(0.094克，1.2mmol)，然后將反應回流3小時。然后，使反應冷卻至室溫，用水稀釋，而后用氫氧化鈉堿化。以共沸物的形式除去吡啶，并將殘余物溶于乙酸乙酯中，用柱色譜純化，得到標題化合物(0.110克)，產率40％。
純度94.8％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，210nM，Rt 8.214min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.73(s，1H)，7.65(s，2H)，7.05(s，1H)，4.64(s，2H)，4.59(s，2H)，2.99-2.94(m，4H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，2.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(s，2H)，2.01-1.8(m，1H)，1.84-1.77(m，2H)，1.77-1.73(m，2H)，1.53-1.43(m，8H)，1.03(t，J＝7.0Hz，3H)。
m/z(CI-MS)595(M+，100％)； IR(純，cm-1)2931，1279，1139。
實施例79 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲基-吡啶-2-基)-雙-環丙基甲基-胺的合成
步驟(i)3-甲酰基-2-丁酮鈉鹽的合成
在1L圓底燒瓶中，將鈉(5.80克)加入到300毫升無水乙醚中，并通過使用丙酮-干冰浴，將懸浮液冷卻到0℃。向該冷卻的懸浮液中加入甲酸乙酯(0.256摩爾)和2-丁酮(0.232摩爾)的無水乙醚(100毫升)的混合物。使該混合物升溫至室溫，并繼續攪拌過夜。然后將粗品懸浮液過濾，將沉淀真空干燥2小時，得到標題化合物(21.0克)，產率79.2％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)d 9.11(s，1H)，2.50-2.19(m，3H)，1.39(s，3H)，0.98-0.91(t，J＝14.0 Hz，3H)； m/z(CI-MS)114(M+，100％)； IR(純，cm-1)3384，1584。
步驟(ii) 2-氧代-1，2-二氫-5，6-二甲基吡啶-3-腈的合成
將氰基乙酰胺(3.78克，0.237摩爾)加入到3-甲酰基-2-丁酮的鈉鹽(5.00克，40.9mmol)的水溶液(100毫升)中，并在室溫下攪拌該反應1小時。然后，加入2M的哌啶乙酸酯水溶液(10毫升)，并使該反應混合物回流24小時。將該混合物冷卻，并用醋酸酸化。將懸浮液過濾，并用甲苯洗滌沉淀。收集濾液，濃縮，得到粘稠的殘余物，將其用乙醚而后乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(2.00克)，產率33％，淺棕色固體。
Mp103℃ 1H NMR(DMSO-d6，200MHz)d 12.44(s，1H)，7.94(s，1H)，2.23(s，3H)，1.98(s，3H)。
m/z(CI-MS)148(M+，100％)。
步驟(iii)2-氯-5，6-二甲基吡啶-3-腈的合成
在兩頸50毫升圓底燒瓶中，將三氯氧化磷(15毫升)加入到2-氧代-1，2-二氫-5，6-二甲基吡啶-3-腈(2.00克，13.5mmol)中，并在室溫攪拌該混合物1小時，而后回流12小時。然后，蒸餾出過量三氯氧化磷，并將殘余物傾倒入冰冷卻的水中。將水溶液用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，濾出所形成的沉淀物，得到標題化合物(1.50克)，產率66.7％。
mp110℃； 1H NMR(DMSO-d6，200MHz)d 7.94(s，1H)，2.55(s，3H)，2.31(s，3H)； m/z(CI-MS)167(M++1，100％)； IR(純，cm-1)3420，2231。
步驟(iv)2-(雙-環丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基吡啶-3-腈的合成
將DMF(5毫升)加入到步驟(iii)中獲得的2-氯-5，6-二甲基吡啶-3-腈(1.50克，9.0mmol)和碳酸鉀(3.70克，26.8mmol)的混合物中。將雙-環丙基甲基-胺(1.2克，9.6mmol)的DMF溶液慢慢地加入到該攪拌反應混合物中，而后將該反應回流24小時。然后將反應冷卻到室溫，并傾倒在碎冰上，然后將其用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(0.500克)，產率22.7％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.40(s，1H)，3.62(d，J＝6.7Hz，4H)，2.13(s，3H)，1.19-1.11(m，2H)，0.54-0.49(m，4H)，0.29-0.25(m，4H)。
m/z(CI-MS)256(M++1，100％)。
步驟(v)2-(雙-環丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基吡啶-3-甲醛的合成
將步驟(iv)中獲得的2-(雙-環丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基吡啶-3-腈(0.5克，1.96mmol)加入到含有無水THF的50毫升兩頸圓底燒瓶中。將反應混合物冷卻到0℃，并將20％(w/v)的DIBAL(1.8克，12.9mmol)的THF溶液滴加到該混合物中。將該混合物在0℃保持并攪拌1小時。此后，使反應達到室溫，加入1N HCl(10毫升)，并用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(0.2克)，產率40％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 10.1(s，1H)，7.71(s，1H)，3.37(d，J＝6.4Hz，4H)，2.42(s，3H)，2.22(s，3H)，1.07-1.05(m，2H)，0.49-0.44(m，4H)，0.16-0.07(m，4H)； m/z(CI-MS)259(M++1，100％)； IR(純，cm-1)3078，2925，1601。
步驟(vi){3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-5，6-二甲基-吡啶-2-基}-雙-環丙基甲基-胺的合成
向步驟(v)中獲得的2-(雙-環丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基吡啶-3-甲醛(0.2克，0.775mmol)和3，5-二(三氟甲基)芐胺(0.18克，0.74mmol)的MeOH(3毫升)溶液中加入醋酸(0.093毫升，1.5mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，而后加入氰基硼氫化鈉(0.096克，1.5mmol)。將該混合物另外攪拌2小時，而后真空蒸發溶劑，加入水，并用乙酸乙酯萃取產物。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發溶劑，得到標題化合物(0.300克)，產率81％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.99(s，2H)，7.90(s，1H)，7.01(s，1H)，4.27(s，2H)，4.21(s，2H)，3.30(d，J＝6.5Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.22(s，3H)，0.73-0.67(m，1H)，0.48-0.43(m，4H)，0.07-0.01(m，4H)； m/z(CI-MS)，486(M++1，100％)； IR(純，cm-1)2926，2329。
步驟(vii)[2-(雙-環丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基-吡啶-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-氨腈的合成
在N2氛圍中，向步驟(vi)中獲得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-5，6-二甲基-吡啶-2-基}-雙-環丙基甲基-胺(0.300克，0.600mmol)溶液中加入碳酸氫鈉(0.15克，1.7mmol)，而后加入溴化氰(0.13克，1.2mmol)。在室溫下攪拌該混合物0.5小時，然后真空濃縮。然后加入水，并用乙酸乙酯萃取水層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空蒸發溶劑，得到標題化合物(0.297克)，產率95％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.85(s，1H)，7.71(s，2H)，7.38(s，1H)，4.36(s，2H)，4.25(s，2H)，2.91(d，J＝6.5Hz，4H)，2.42(s，3H)，2.23(s，3H)，0.91-0.74(m，6H)，0.35-0.31(m，4H)。
m/z(CI-MS)511(M++1，100％)。
步驟(viii)(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲基-吡啶-2-基)-雙-環丙基甲基-胺的合成
將步驟(vii)中獲得的[2-(雙-環丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基-吡啶-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-芐基-氨腈(0.297克，0.58mmol)、疊氮化鈉(0.18克，2.7mmol)和氯化銨(0.15克，2.7mmol)與無水DMF(10毫升)一起加入到50毫升圓底燒瓶中。將反應在氮氣氛圍下回流1小時，然后冷卻至室溫，然后將冰冷卻的水(10毫升)加入到在DMF中的反應混合物中，用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取水溶液，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物。該化合物不用純化就可以在下一步中使用，(0.3克)，產率93.7％。
m/z(CI-MS)557(M++1，100％)。
步驟(ix)(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲基-吡啶-2-基)-雙-環丙基甲基-胺的合成
向步驟(viii)中獲得的(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲基-吡啶-2-基)-雙-環丙基甲基-胺(0.3克，0.54mmol)的水(4毫升)懸浮液中加入氫氧化鈉(0.04克，1.0mmol)，并將該混合物在室溫攪拌15分鐘，而后加入DCM(4毫升)。然后將硫酸二甲酯(0.13克，1.03mmol)加入到該混合物中，而后加入溴化四丁基銨(0.008克，0.024mmol)。然后將混合物攪拌0.5小時，而后將水層用DCM(3 x 10毫升)萃取，分離出有機層。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，得到淺黃色油狀物的標題化合物(0.200克)，產率66.6％。
純度96.2％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，210nM，Rt 8.823min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.72(s，1H)，7.66(s，2H)，7.17(s，1H)，4.83(s，2H)，4.64(s，2H)，4.18(s，3H)，2.93(d，J＝6.7Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.11(s，3H)，0.90-0.80(m，2H)，0.33-0.29(m，4H)，0.01-0.00(m，4H)。
m/z(CI-MS)567(M+-1，100％)。
IR(純，cm-1)2982，1581。
實施例80 (3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4，6-二甲基-吡啶-2-基)-雙-環丙基甲基-胺的合成
按照實施例79提供的實驗方法，只是在步驟(i)中使用戊烷-2，4-二酮代替2-丁酮，制備標題化合物(0.2克)，產率39.1％。
純度97％(HPLCSymmetry Shield RP8，
，210nM，Rt 8.946min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.63(s，1H)，7.45(s，2H)，6.59(s，1H)，5.00(s，2H)，4.49(s，2H)，4.18(s，3H)，2.97(d，J＝6.7Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.07(s，3H)，0.90-0.83(m，2H)，0.36-0.30(m，4H)，0.04-0.01(m，4H)； m/z(CI-MS)567(M+，100％)。
IR(純，cm-1)3079，2856。
實施例81 (3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[3-(環戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成 步驟(i)3-溴-吡嗪-2-羧酸甲酯的合成
將溴化銅(1.36克，6.1mmol)和亞硝酸叔丁酯(0.78克，7.6mmol)與乙腈(2毫升)一起加入到50毫升圓底燒瓶中，并在60℃加熱該混合物5分鐘。
此后，伴隨著攪拌，以分批的方式加入3-氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯(0.8克，5.09mmol)，并在相同溫度下繼續攪拌10分鐘。然后將反應混合物冷卻到室溫，傾倒在100毫升稀HCL(2N)中，而后用乙醚(3 x 50毫升)萃取。將合并的有機層用稀HCl洗滌，用硫酸鈉干燥，而后真空濃縮，得到標題化合物(0.139克)，產率12％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.58(m，2H)，4.04(s，3H)； m/z(CI-MS)217(M+)； IR(純，cm-1)3385，2955，1742。
步驟(ii)2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯的合成
將從步驟(i)的規模擴大反應中獲得的3-溴-吡嗪-2-羧酸甲酯(0.893克，4.11mmol)和碳酸鉀(1.7克，12.3mmol)加入到50毫升兩頸圓底燒瓶中。向該燒瓶中加入10毫升的DMF，而后逐滴加入N-環戊基甲基乙基胺(0.627克，4.93mmol)的DMF溶液。將該混合物回流過夜，而后將其冷卻到室溫，倒在碎冰(10毫升)上，并用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(0.468克)，產率43％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.11(m，1H)，7.87(m，1H)，3.96(s，3H)，3.46-3.39(m，4H)，2.29-2.25(m，1H)，1.71-1.60(m，3H)，1.19-1.15(m，3H)，0.88-0.83(m，5H)。
m/z(CI-MS)264(M++1，100％)； IR(cm-1)3749，3421，2951。
步驟(iii)3-(環戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-甲醛的合成
將步驟(ii)獲得的2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(0.468克，1.77mmol)與無水DCM一起加入到50毫升兩頸圓底燒瓶中。將反應混合物冷卻到-70℃，伴隨著攪拌，將DIBAL(20％的甲苯溶液，0.252克，1.77mmol)逐滴加入到該混合物中，并在相同溫度下繼續攪拌1小時。使該混合物升溫到室溫，用飽和氯化銨溶液淬滅，并用DCM(3 x 30毫升)提取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(0.082克)，產率20％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 9.95(s，1H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz， 1H)，3.59-3.52(m，4H)，2.27-2.16(m， 1H)， 1.68-1.48(m，8H)，1.19-1.10(m，3H)； m/z(CI-MS)234(M++1，100％)； IR(純，cm-1)3384，2952，1692。
步驟(iv){3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-吡嗪-2-基}-環戊基甲基-乙基-胺的合成
將步驟(iii)中獲得的3-(環戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-甲醛(0.082克，0.351mmol)、3，5-二(三氟甲基)芐胺(0.085克，0.351mmol)和醋酸(0.042克，0.70mmol)加入到25毫升圓底燒瓶中。加入甲醇(4毫升)，并將該混合物在室溫攪拌15分鐘。然后分批加入氰基硼氫化鈉(0.066克，1.05mmol)，并在室溫繼續攪拌1小時。真空除去甲醇，將水加入到粗混合物中，用乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取產物。將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、然后鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發溶劑，得到標題胺(0.163克)，產率90％。
m/z(CI-MS)461(M++1，100％)； IR(純，cm-1)2955，2868，1278。
步驟(v)(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[3-(環戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
在N2氛圍下，將步驟(iv)中獲得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-芐基氨基)-甲基]-吡嗪-2-基}-環戊基-甲基-乙基-胺(0.155克，0.33mmol)和K2CO3(0.139克，1.0mmol)加入到兩頸圓底燒瓶中。將無水THF(3至4毫升)加入到該燒瓶中，并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。然后將氯甲酸甲酯(0.038克，0.404mmol)逐滴加入到混合物中，并在室溫攪拌該反應混合物過夜。真空除去溶劑，加入水，而后用乙酸乙酯萃取產物。用硫酸鈉干燥有機層，真空濃縮，得到標題化合物(0.020克)，產率12％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d8.07-8.06(m，2H)，7.75(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62(s，1H)，4.64-4.49(m，4H)，3.73(s，3H)，3.13-3.09(m，4H)，2.06-1.98(m，1H)，1.37-1.30(m，6H)，1.30-1.18(m，5H)； m/z(CI-MS)518(M+，100％)； IR(純，cm-1)3313，2950，1548。
實施例82 體外活性測定 根據下面所列出方案的改進來進行用于鑒定CETP抑制劑的基于體外熒光的實驗Bisgaier等人， J Lipid Res.，34(9)1625-34(1993)和Epps等人，Chem Phys Lipids.，77(1)51-63(1995)。按照Bisgaier等人，1993，制備受體和供體脂質微乳劑，只是用0.67μg/mL人HDL(Calbiochem)制備緩沖液。
供體微乳劑含有熒光膽固醇酯(cholesteryl ester)類似物BODPY-CE(MolecularProbes)，其特征在于在503nm和518nm處分別具有最大激發和發射。CETP-介導的熒光膽固醇酯轉移到受體微粒中，是使用FAM濾光器裝置(filterset)(激發492nm，發射516nm)、在MX3000P熒光板讀數器(fluorescent platereader)(Stratagene)上、經過2小時時間周期來監測的。使用0.14ng/μl終濃度的重組體CETP酶(Cardiovascular Targets)，以完成脂質轉移。將化合物的CETP抑制作用與DMSO對照物相比，并將經過2小時時間周期對照物CETP活性的百分比制圖。由活性特性制成CETP抑制作用的IC50曲線。如同上述，但在3％人血清白蛋白組分V(Calbiochem)的存在下，同樣測試活性化合物的CETP抑制作用，。
使用該方案，在實施例35、41、42、43、44、45、46、48、49、53、58、59、61、63、66、68、69、70、71、73和75中給予的化合物顯示了CETP活性具有小于或等于5μM的IC50值；在實施例1、2、3、4、5、6、7、8、1011、12、13、14、15、18、19、20、21、22、24、27、32、33、52、54、55、56、57、65、67、74、77、76和78中給出的化合物顯示了CETP活性具有小于或等于1μM的IC50值。
權利要求
1.具有下式的化合物
或其鹽、前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
A是被取代或未被取代的單環或雙環雜環部分，包含5至10個環原子，包括端值，并且包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R1和R2獨立地選自1)氫；2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基，其中所述烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rx在各種情況下獨立地選自烷基或烷氧基，或氫，其中所述烷基或烷氧基中的任何一個具有至多12個碳原子；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，其中所述烷基或環烷基中的任何一個具有至多12個碳原子；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的單環或雙環部分，該單環或雙環部分包含至多12個碳原子，并且除了Z之外，還任選包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中所述雜環基或雜芳基中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中當R3是烷基、芳基、雜環基或雜芳基時，R3任選被至多三個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、具有至多12個碳原子的烷氧基、或R11；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基、環烷基、環烷氧基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜芳氧基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，或(CH2)qNR6R7，其中q是從0至5的整數，包括端值；
m是0至3的整數，包括端值；
或R4m是包含3至5個額外環碳原子的稠合環狀部分，包括端值，并任選包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R5在各種情況下獨立地選自1)烷氧基、鹵代烷氧基、或環烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；2)被取代或未被取代的芳基、雜環基、或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)羥基，NR6R7，CO2R6，COR8，或SO2R8；或4)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6和R7在各種情況下獨立地選自1)氫；2)烷基、環烷基、或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
或R6和R7一起形成具有3至7個環碳原子的被取代或未被取代的環狀部分，并且除了與R6和R7鍵合的氮原子之外，所述環狀部分任選包含1、2或3個獨立選自下列的雜原子>O，>N-，>S，或>NR10；
R8在各種情況下獨立地選自1)烷基、環烷基、或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)被取代或未被取代的芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Z是N或CH；或ZR1部分是S，CO，或SO2；或ZR1R2部分是-C≡CR2；
R11獨立地選自
1)烷基、鹵代烷基、環烷基或烷氧羰基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
2)被取代或未被取代的雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜芳基或雜環基被至多3個獨立選自下列的取代基取代具有至多12個碳原子的烷基，或羥基；或
3)-CO-Z2-R13，-CO-R12，-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，-O-R12-(CH2)r-R13，-O-R14-CO-O-R13，-O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R＂，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-SR8，-O-(CH2)r-CO2-R13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R＂，-SO2-(CH2)r-OR13，-SO2-(CH2)r-CONR′R＂，-(CH2)r-O-CO-R8，-(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，-(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-(CH2)r-Z2-R13，或-亞烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各種情況下獨立地是1、2或3；
R12在各種情況下獨立地選自具有至多12個碳原子、包含至少一個獨立選自下列雜原子或雜基團的被取代或未被取代的雜環基>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜環基被至多3個獨立選自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基的中的任何一個具有至多12個碳原子；
R13在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基，或烷基，其任選被至少一個羥基取代，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各種情況下獨立選自雜環基、環烷基、或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各種情況下獨立地選自>NR10或O；
R′和R＂在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；和
R15和R16在各種情況下獨立地選自1)氫；2)具有至多12個碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的環狀部分，該環狀部分包含至多12個碳原子，并且任選包含至少一個獨立地選自下列的額外雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的環狀部分被至多3個獨立選自下列的取代基取代1)羥基；2)烷基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R＂，或-NR′R＂；
其中-(CH2)r-連接基團在任何情況下，任選被至少一個獨立選自羥基、氨基或具有至多3個碳原子的烷基取代；
A任選被1、2或3個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基，鏈烯基，炔基，鹵代烷基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，鹵代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，雜芳基，雜環基，或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基、雜環基或雜芳氧基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；4)(CH2)qNR6R7，其中q是0至5的整數，包括端值；或5)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是獨立選自0至3的整數，包括端值；
當R1和R2不形成單環或雙環部分時，R1和R2任選和獨立地被1或2個獨立選自下列的取代基取代1)烷基，環烷基，鹵代烷基，烷氧基，芳基，雜芳基或雜環基，其中任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)鹵素，氰基，或羥基；
當R1和R2一起形成單環或雙環部分時，該環狀部分任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基，鹵代烷基，環烷基，烷氧基，環烷基取代的烷基，烷氧基烷基，環烷氧基，鹵代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，雜芳基或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜芳氧基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是獨立選自0至3的整數，包括端值；和
R4、R5、R6、R7和R8任選和獨立地被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，羥基，氰基，或NR6R7；或2)烷基或烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
2.按照權利要求1的化合物，其中Z是N或CH；或ZR1R2部分是-C≡CR2。
3.按照權利要求1的化合物，其中
R1和R2獨立地選自氫；具有至多6個碳原子的烷基；具有至多6個碳原子的環烷基；COR8；(CH2)nR5，或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的單環或雙環部分，該單環或雙環部分包含至多12個碳原子，并且任選包含1或2個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，或>NR10；其中環狀部分上的任一任選取代基選自1)具有至多6個碳原子的環烷基；或2)具有至多2個碳原子的烷基。
4.按照權利要求1的化合物，其中
R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，所述雜環基或雜芳基包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，所述雜環基或雜芳基中的任何一個具有至多12個碳原子；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中當R3是烷基、芳基、雜環基或雜芳基時，R3任選被至多3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、具有至多12個碳原子的烷氧基、或R11；
R11獨立地選自
1)烷基、鹵代烷基、環烷基或烷氧羰基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
2)被取代或未被取代的雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，所述雜芳基或雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜芳基或雜環基被至多3個獨立選自下列的取代基取代具有至多12個碳原子的烷基，或羥基；或
3)-CO-Z2-R13，-CO-R12，-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，-O-R12-(CH2)r-R13，-O-R14-CO-O-R13，-O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R＂，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-SR8，-O-(CH2)r-CO2-R13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R＂，-SO2-(CH2)r-OR13，-SO2-(CH2)r-CONR′R＂，-(CH2)r-O-CO-R8，-(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，-(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-(CH2)r-Z2-R13，或-亞烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各種情況下獨立地是1、2或3；
R12在各種情況下獨立地選自具有至多12個碳原子、包含至少一個獨立選自下列雜原子或雜基團的被取代或未被取代的雜環基>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜環基被至多3個獨立選自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基中的任何一個具有至多12個碳原子；
R13在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基，或烷基，其任選被至少一個羥基取代，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各種情況下獨立選自雜環基、環烷基、或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各種情況下獨立地選自>NR10或O；
R′和R＂在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；和
R15和R16在各種情況下獨立地選自1)氫；2)具有至多12個碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的環狀部分，該環狀部分包含至多12個碳原子，并且任選包含至少一個獨立地選自下列的額外雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的環狀部分被至多3個獨立選自下列的取代基取代1)羥基；2)烷基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R＂，或-NR′R＂；和
其中-(CH2)r-連接基團在各種情況下，任選被至少一個獨立選自羥基、氨基或具有至多3個碳原子的烷基取代。
5.按照權利要求1的化合物，其中
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多4個碳原子；和
m是2或3。
6.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合
其中
A選自被取代或未被取代的單環或雙環部分，選自下列
或
其中Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素；羥基，或氰基；2)烷基或烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；和
p是0至3的整數，包括端值。
7.按照權利要求6的化合物，其中Z是N或CH；或ZR1R2部分是-C≡CR2。
8.按照權利要求6的化合物，其中
R1和R2獨立地選自1)氫；2)具有至多6個碳原子的烷基；3)具有至多6個碳原子的環烷基；4)COR8；或5)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基或氫，所述烷基或環烷基中的任何一個具有至多12個碳原子，；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的單環或雙環部分，該單環或雙環部分包含至多12個碳原子，并且任選包含1或2個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，或>NR10；其中環狀部分上的任一任選取代基選自1)具有至多6個碳原子的環烷基；或2)具有至多2個碳原子的烷基。
9.按照權利要求6的化合物，其中
R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中當R3是烷基、芳基、雜環基或雜芳基時，R3任選被至多3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、具有至多12個碳原子的烷氧基、或R11；
R13獨立地選自
1)烷基、鹵代烷基、環烷基或烷氧羰基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
2)被取代或未被取代的雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜芳基或雜環基被至多3個獨立選自下列的取代基取代具有至多12個碳原子的烷基，或羥基；或
3)-CO-Z2-R13，-CO-R12，-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，-O-R12-(CH2)r-R13，-O-R14-CO-O-R13，-O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R＂，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-SR8，-O-(CH2)r-CO2-R13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R＂，-SO2-(CH2)r-OR13，-SO2-(CH2)r-CONR′R＂，-(CH2)r-O-CO-R8，-(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，-(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-(CH2)r-Z2-R13，或-亞烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各種情況下獨立地是1、2或3；
R13在各種情況下獨立地選自具有至多12個碳原子、包含至少一個獨立選自下列雜原子或雜基團的被取代或未被取代的雜環基>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜環基被至多3個獨立選自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基的任一項具有至多12個碳原子；
R13在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基，或烷基，其任選被至少一個羥基取代，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各種情況下獨立選自雜環基、環烷基、或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各種情況下獨立地選自>NR10或O；
R′和R＂在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；和
R15和R16在各種情況下獨立地選自1)氫；2)具有至多12個碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的環狀部分，該環狀部分包含至多12個碳原子，并且任選包含至少一個獨立地選自下列的額外雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的環狀部分被至多3個獨立選自下列的取代基取代1)羥基；2)烷基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R＂，或-NR′R＂；和
其中-(CH2)r-連接基團在各種情況下，任選被至少一個獨立選自羥基、氨基或具有至多3個碳原子的烷基取代。
10.按照權利要求6的化合物，其中
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多4個碳原子；和
m是2或3。
11.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合
其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6，C(S)SR8，或C(S)NC(O)OR8；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整數，包括端值；
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
12.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
13.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自被取代或未被取代的基團，該基團選自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
14.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
Ra選自甲基、乙基或甲氧基。
15.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自1)氫；2)烷基、鹵代烷基、芳基或烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；
p是從0至2的整數，包括端值；
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
16.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
Ra選自1)氫；或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一個具有至多12個碳原子；
Ra2選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；
Rb選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
17.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
Ra選自1)氫，或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一個具有至多12個碳原子；
Ra2選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；
R3選自被取代或未被取代的基團，該基團選自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任一個具有至多12個碳原子。
18.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，所述雜芳基具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
19.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；并且Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或3)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；
p是0至3的整數，包括端值；和
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
20.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
21.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自被取代或未被取代的基團，該基團選自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
22.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，所述雜芳基具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
23.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；
p是0至3的整數，包括端值；和
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
24.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
25.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
26.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
27.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；或2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整數，包括端值；和
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
28.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
29.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
30.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，所述雜芳基具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
31.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；或2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整數，包括端值；和
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
32.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
33.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
34.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
35.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；并且Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；或2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；和
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
36.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
37.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
38.按照權利要求1的化合物，或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，具有下式
其中
Ra是氫或具有至多2個碳原子的烷基；和
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，所述雜芳基具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
39.按照權利要求1的化合物，其中所述化合物是
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-乙基-胺
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-丙基)-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-異丙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(2-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-基甲基]-氨基}-噁唑-4-羧酸乙酯；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二異丁基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-異丁基-胺；
環丙烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺；
環戊烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺；
環己烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺；
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-環丙基甲基-乙酰胺；
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氯-N-環丙基甲基-丙酰胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，5-二氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
環戊基甲基-(1，3-二甲基-5-{[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二氯芐基)-氨基]-甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-胺；
環戊基甲基-乙基-(5-{[(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
雙-環丙基甲基-(5-{[(3，5-二氯芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-3-甲基-異噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-甲基-異噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環己基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-丙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環丙基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
[2-(雙-環丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯；
3-乙氧羰基-1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-丁基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-環丙基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-喹啉-2-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[(2-環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲；
1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[(2-環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基)]-O-乙基異脲；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-吡啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-吡啶-2-基)-丁基-乙基胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4，6-二甲基-吡啶-2-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；或
其任何組合。
40.一種藥物組合物，包括藥學可接受的載體和至少一種具有下式的化合物或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，
其中
A是被取代或未被取代的單環或雙環雜環部分，包含5至10個環原子，包括端值，并且包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R1和R2獨立地選自1)氫；2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rx在各種情況下獨立地選自烷基或烷氧基，或氫，所述烷基或烷氧基中的任一個具有至多12個碳原子；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的單環或雙環部分，該單環或雙環部分包含至多12個碳原子，并且除了Z之外，任選包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中當R3是烷基、芳基、雜環基或雜芳基時，R3任選被至多3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、具有至多12個碳原子的烷氧基、或R11；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基、環烷基、環烷氧基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜芳氧基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，或(CH2)qNR6R7，其中q是0至5的整數，包括端值；
m是0至3的整數，包括端值；
或R4m是包含3至5個(包括端值)額外環碳原子的稠合環狀部分，并任選包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R5在各種情況下獨立地選自1)烷氧基、鹵代烷氧基、或環烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；2)被取代或未被取代的芳基、雜環基、或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)羥基，NR6R7，CO2R6，COR8，或SO2R8；或4)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6和R7在各種情況下獨立地選自1)氫；2)烷基、環烷基、或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
或R6和R7一起形成具有3至7個環碳原子的被取代或未被取代的環狀部分，并且除了與R6和R7鍵合的氮原子之外，其任選包含1、2或3個獨立選自下列的雜原子>O，>N-，>S，或>NR10；
R8在各種情況下獨立地選自1)烷基、環烷基、或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)被取代或未被取代的芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Z是N或CH；或ZR1部分是S，CO，或SO2；或ZR1R2部分是-C≡CR2；
R11獨立地選自
1)烷基、鹵代烷基、環烷基或烷氧羰基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
2)被取代或未被取代的雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜芳基或雜環基被至多3個獨立選自下列的取代基取代具有至多12個碳原子的烷基，或羥基；或
3)-CO-Z2-R13，-CO-R12，-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，-O-R12-(CH2)r-R13，-O-R14-CO-O-R13，-O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R＂，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-SR8，-O-(CH2)r-CO2-R13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R＂，-SO2-(CH2)r-OR13，-SO2-(CH2)r-CONR′R＂，-(CH2)r-O-CO-R8，-(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，-(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-(CH2)r-Z2-R13，或-亞烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各種情況下獨立地是1、2或3；
R12在各種情況下獨立地選自具有至多12個碳原子、包含至少一個獨立選自下列雜原子或雜基團的被取代或未被取代的雜環基>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的雜環基被至多3個獨立選自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基中的任何一個具有至多12個碳原子；
R13在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基，或烷基，其任選被至少一個羥基取代，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各種情況下獨立選自雜環基、環烷基、或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各種情況下獨立地選自>NR10或O；
R′和R＂在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；和
R15和R16在各種情況下獨立地選自1)氫；2)具有至多12個碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的環狀部分，該環狀部分包含至多12個碳原子，任選包含至少一個獨立地選自下列的額外雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的環狀部分被至多3個獨立選自下列的取代基取代1)羥基；2)烷基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R＂，或-NR′R＂；
其中-(CH2)r-連接基團在各種情況下，任選被至少一個獨立選自羥基、氨基或具有至多3個碳原子的烷基取代；
A任選被1、2或3個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基，鏈烯基，炔基，鹵代烷基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，鹵代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，雜芳基，雜環基，或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基、雜環基或雜芳氧基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；4)(CH2)qNR6R7，其中q是0至5的整數，包括端值；或5)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是獨立選自0至3的整數，包括端值；
當R1和R2不形成單環或雙環部分時，R1和R2任選和獨立地被1或2個獨立選自下列的取代基取代1)烷基，環烷基，鹵代烷基，烷氧基，芳基，雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)鹵素，氰基，或羥基；
當R1和R2一起形成單環或雙環部分時，該環狀部分任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，氰基，或羥基；2)烷基，鹵代烷基，環烷基，烷氧基，環烷基取代的烷基，烷氧基烷基，環烷氧基，鹵代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，雜芳基或雜芳氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜芳氧基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10；或3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是獨立選自0至3的整數，包括端值；和
R4、R5、R6、R7和R8任選和獨立地被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)鹵素，羥基，氰基，或NR6R7；或2)烷基或烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
41.按照權利要求40的藥物組合物，還包括
任選地，藥學可接受的助劑；
任選地，藥學可接受的防腐劑；
任選地，藥學可接受的賦形劑；
任選地，藥學可接受的稀釋劑；和
任選地，藥學可接受的溶劑化物。
42.按照權利要求40的藥物組合物，其中該組合物是下列形式片劑、膠囊、扁囊劑、散劑、顆粒劑、溶液、懸浮液、乳劑、大丸劑、錠劑、栓劑、陰道栓、衛生栓、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫、噴霧劑、氣溶膠、微囊劑、脂質體、透皮貼劑、軟錠劑、糊劑或漱口劑。
43.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
A選自被取代或未被取代的單環或雙環部分，選自下列
或
其中Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素；羥基，或氰基；2)烷基或烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；和
p是0至3的整數，包括端值。
44.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)具有至多12個碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6，C(S)SR8，或C(S)NC(O)OR8；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整數，包括端值；
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
45.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
46.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自被取代或未被取代的基團，該基團選自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
47.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
Ra選自甲基、乙基或甲氧基。
48.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個都具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自1)氫；2)烷基、鹵代烷基、芳基或烷氧基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；
p是0至2的整數，包括端值；
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
49.按照權利要求40的藥物組合物，其中至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
Ra選自1)氫；或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一個具有至多12個碳原子；
Ra2選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；
Rb選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
50.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
Ra選自1)氫，或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一個具有至多12個碳原子；
Ra2選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；
R3選自被取代或未被取代的基團，該基團選自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
51.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
52.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或3)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，所述烷基或鹵代烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；
p是0至3的整數，包括端值；和
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
53.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
54.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自被取代或未被取代的基團，該基團選自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
55.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，所述雜芳基具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N，>S，或>NR10。
56.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1或2；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自氫或具有至多12個碳原子的烷基；
p是0至3的整數，包括端值；和
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
57.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
58.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
59.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
60.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；或2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整數，包括端值；和
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
61.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
62.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
63.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，所述雜芳基具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
64.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；或2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整數，包括端值；和
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
65.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
66.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
67.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，所述雜芳基具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
68.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R1和R2獨立地選自1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各種情況下是1、2或3；Rd在各種情況下，獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各種情況下獨立地選自烷基或環烷基，或氫，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子；
R3選自1)氫或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，包含1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各種情況下獨立地選自1)鹵素或氰基；或2)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
m是0至3的整數，包括端值；
R5在各種情況下獨立地選自1)被取代或未被取代的芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的雜環烷基，包含包括端值的3至7個環碳原子和1至3個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6選自1)氫；或2)被取代或未被取代的烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜芳基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜環基或雜芳基包含至少一個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各種情況下獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子，其中任一雜芳基或雜環基包括至少一個獨立選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各種情況下獨立地選自1)氫；或2)烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；
Ra在各種情況下獨立地選自1)鹵素，羥基，或氰基；或2)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或3)CO2R6；和
R3任選被至少一個獨立選自下列的取代基取代1)烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12個碳原子的烷基。
69.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
Rb獨立地選自1)氫；或2)烷基或環烷基，所述烷基或環烷基中的任一個具有至多12個碳原子。
70.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
R3選自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氫-噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨立地選自烷基或鹵代烷基，其中的任何一個具有至多12個碳原子。
71.按照權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種化合物具有下式
或其鹽，前體藥物、非對映體混合物、對映體、互變異構體、外消旋混合物、或它們的任意組合，其中
Ra是氫或具有至多2個碳原子的烷基；和
R3選自1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元雜芳基，所述雜芳基具有至多12個碳原子，包括1、2或3個獨立地選自下列的雜原子或雜基團>O，>N-，>S，或>NR10。
72.一種藥物組合物，包括藥學可接受的載體和至少一種化合物，其中該化合物是
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-乙基-胺
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-丙基)-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-異丙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(2-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(6-環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-基甲基]-氨基}-噁唑-4-羧酸乙酯；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二異丁基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-異丁基-胺；
環丙烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺；
環戊烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺；
環己烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-環丙基甲基-酰胺；
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-環丙基甲基-乙酰胺；
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氯-N-環丙基甲基-丙酰胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
環戊基甲基-乙基-(5-{[(3，5-二氟-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
環戊基甲基-(1，3-二甲基-5-{[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二氯芐基)-氨基]-甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-胺；
環戊基甲基-乙基-(5-{[(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
雙-環丙基甲基-(5-{[(3，5-二氯芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[6-(環戊基甲基-乙基-氨基)-3-甲基-異噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-甲基-異噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環己基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-丙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環丙基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
[2-(雙-環丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯；
3-乙氧羰基-1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-丁基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-環丙基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-喹啉-2-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[(2-環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲；
1-(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-1-[(2-環戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基)]-O-乙基異脲；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基-(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-吡啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-吡啶-2-基)-丁基-乙基胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4，6-二甲基-吡啶-2-基)-雙-環丙基甲基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氫-5H-[1]吡啶-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-芐基)-[2-(環戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-環戊基甲基-乙基-胺；或
其任何組合。
73.按照權利要求72的藥物組合物，還包括
任選地，藥學可接受的助劑；
任選地，藥學可接受的防腐劑；
任選地，藥學可接受的賦形劑；
任選地，藥學可接受的稀釋劑；和
任選地，藥學可接受的溶劑化物。
74.按照權利要求73的藥物組合物，其中該組合物是下列形式片劑、膠囊、扁囊劑、散劑、顆粒劑、溶液、懸浮液、乳劑、大丸劑、錠劑、栓劑、陰道栓、衛生栓、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫、噴霧劑、氣溶膠、微囊劑、脂質體、透皮貼劑、軟錠劑、糊劑或漱口劑。
全文摘要
本發明尤其提供了新的芐胺化合物、包含芐胺化合物的組合物、制備芐胺化合物的方法、和使用芐胺化合物用于治療或預防與脂蛋白代謝相關的各種病癥或疾病的方法。
文檔編號A61K31/4965GK101443006SQ200580048913
公開日2009年5月27日 申請日期2005年12月28日 優先權日2004年12月31日
發明者阿尼馬·巴魯阿, 迪比恩杜·德, 伊什·K·卡納, 西瓦拉姆·皮拉里塞蒂, 桑塔努·梅特拉, 克里斯托弗·W·亞歷山大, 詹納帕利·斯里納, 因杜·戴杰 申請人:雷迪美國治療股份有限公司