專利名稱：用于治療伴侶動物的噪音恐懼癥的方法
技術領域：
無
背景技木
本申請案根據35 U.S.C. gll9(e)主張2005年5月26日申請的共同待決的美國臨時 申請案第60/684669號的權益，所述專利是以全文引用的方式并入本文中。
噪音和雷雨恐懼癥是最普遍公認的與伴侶動物(諸如狗、貓或馬，尤其狗)的恐慌
或恐懼反應相關的病癥。雷雨、焰火、炮火、汽車逆火等通常會誘導伴侶動物、尤其狗 的令人不快的非特異性臨床癥狀，諸如流涎、排便、排尿、破壞、逃竄、躲藏、發抖、 發聲等。有關伴侶動物的一般焦慮行為的已知治療通常涉及較長的起始時間，即，3-4 周；或如果迅速起效，則會引起鎮靜和/或共濟失調。然而，大部分伴侶動物的所有人和 獸醫將青睞用一種不會促進鎮靜或共濟失調并且在投藥的一小時或兩小時內有效的方 法來治療其罹患噪音恐懼癥的動物。
因此，本發明的目的是提供一種用于治療伴侶動物的噪音恐懼癥的治療有效的方 法，所述方法為非鎮靜性治療。
本發明的另一目的是提供一種可用于治療伴侶動物的噪音恐懼癥的獸醫用組合物。
本發明的特征為，有效治療伴侶動物、尤其狗的噪音恐懼癥的方法將迅速起效并且 不會引起共濟失調。
本發明的其它目的和特征將從下文所述的實施方式而更顯而易見。
發明內容
本發明提供一種用于治療和預防伴侶動物的噪音恐懼癥的方法，其包含向所述動物 提供治療有效量的N-甲基-N-[3-(3-甲基-l，2，4-三唑并-[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基〗乙酰胺或 7-(3-吡啶基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-腈。
本發明還提供一種有效治療伴侶動物的噪音恐懼癥的獸醫用組合物。
無
具體實施例方式
伴侶動物的所有人和獸醫都試圖發現控制其動物(諸如狗、貓和馬，尤其狗)的噪 音恐懼癥的方式。噪音恐懼癥的行為可能包括躲藏、東張西望、排尿、排便、氣促、咀 嚼、踱步、逃竄、發抖、發聲等。用于噪音恐懼癥的已知療法包括標示外療法(Off-label therapy )，諸如氯米帕明(clomipramine)、阿米替林(amitriptyline)和丁螺環酮(buspirone), 其可能需要超過3-4周才顯現作用；或使用苯并二氮卓類、乙酰丙嗪或抗抑郁劑，其起 效較為快但通常引起鎮靜和共濟失調。
意外地是，現已發現，N-甲基-N-[3-(3-甲基-l,2，4-三唑并-[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基〗乙 酰胺(乙酰胺)或7-(3-吡啶基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-腈(腈)可在不引起鎮靜或共濟失 調的情況下用于治療性治療和預防伴侶動物的噪音恐懼癥且具有縮短的起始時間。因 此，本發明提供一種治療和預防伴侶動物的噪音恐懼癥的方法，其包含向所述動物提供 治療有效量的N-甲基-N-[3-(3-甲基-l,2，4-三唑并-[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺或7-(3-吡 啶基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-腈。有利地，本發明的方法在l-2小時內有效并且為非鎮靜性 且不會引起衰弱的方法。
如本說明書和權利要求中所使用，術語"乙酰胺"指N-甲基-N-[3-(3-甲基-l,2,4-三 唑并-[4，3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺，且術語"腈"指7-(3-吡啶基)卩比唑并[l,5-a]嘧啶-3-腈。
如本文關于提供本發明所包含的化合物或物質所使用，術語"提供"指直接投與所 述化合物或物質，或投與會在體內形成等量所述化合物或物質的前藥、衍生物或類似物。
噪音恐懼癥的治療中所提供的治療有效量可根據所治療的特定病況、伴侶動物的大 小、年齡和反應模式、病癥的嚴重程度、主治獸醫的判斷等而變化。 一般說來，每日經 口投藥的有效量可為約0.01到1000 mg/kg，優選為約0.5到500 mg/kg,并且不經腸投 藥的有效量可為約0.1到100 mg/kg，優選為約0.5到50 mg/kg。
適用于本發明的方法中的伴侶動物包括狗、貓、馬、倉鼠、豚鼠或任何常見的家養 寵物，優選狗。
化合物N-甲基-N-[3-(3-甲基-l，2,4-三唑并-[4，3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺和制備所述 化合物的方法都描述于US 4,767,765中。化合物7-(3-吡啶基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-腈和 制備所述化合物的方法都描述于US 4,2281,000中。
在實際實踐中，通過投與純的或與一種或一種以上常規獸醫用醫藥載劑或賦形劑組 合的固體或液體形式的所述化合物或其前體來提供所述化合物。因此，本發明提供一種 獸醫用組合物，其包含獸醫醫藥學上可接受的載劑和有效量的N-甲基-N-[3-(3-甲基 -1，2，4-三唑并-[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺或7-(3-吡啶基)卩比唑并[l,5-a]嘧徒-3-腈。
適用于本發明的組合物中的固體載劑包括一種或一種以上還可充當調味劑、潤滑 劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑、片劑崩解劑或封裝材料的 物質。就散劑而言，所述載劑可為細粉狀固體，其為與細粉狀乙酰胺或腈活性成分的混 合物。就片劑而言，可將乙酰胺或腈化合物與具有所需的壓縮特性的載劑以適當比例混 合，并且將其壓緊成所需的形狀和尺寸。所述散劑和片劑可含有多達99重量％式1的化 合物。適用于本發明的組合物中的固體載劑包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、 糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點 蠟和離子交換樹脂。
適于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑的任何獸醫醫藥學上可接受的液體載劑 都可用于本發明的組合物中。可將乙酰胺或腈化合物溶解或懸浮于獸醫醫藥學上可接受 的液體載劑中，諸如水、有機溶劑或獸醫醫藥學上可接受的油或脂肪，或其混合物。所 述液體組合物可含有其它適當的獸醫醫藥學添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防 腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調節劑、穩定劑、滲透壓調節 劑等。適于經口和不經腸投藥的液體載劑的實例包括水(尤其含有如上所述的添加劑， 例如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括單羥基醇和多羥基醇，例 如乙二醇)或其衍生物，或油(例如，分餾椰子油和花生油)。對于不經腸投藥來說， 所述載劑還可為油狀酯，諸如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯。
無菌溶液或懸浮液形式的本發明的組合物適于經肌肉內、腹膜內或皮下注射。無菌 溶液還可經靜脈內投與。適于經口投藥的本發明的組合物可為液體或固體組合物的形 式。
為了更清楚的了解本發明，下文中將闡述以下實例。這些實例僅出于說明的目的提 供，并且不應將其理解為以任何方式限制本發明的范圍或潛在原理。事實上，所屬領域 技術人員將從下文所述的實例和前述描述而對除本文所展示和描述的內容外的本發明 的各種修改顯而易見。預期所述修改也在隨附權利要求的范圍內。除非另作說明，否則 所有部分都為重量份。術語mg/kg指每公斤試驗動物體重試驗化合物的毫克數。術語 ml/kg指每公斤試驗動物體重媒劑或試驗懸浮液的毫升數。
實例l
試驗化合物血漿濃度概況的評估
在這項評估中，使用8只6個月到2歲大并且至少10 kg的雄性比格種犬(Beagle breed dog)。遵照美國國家研究委員會(National Research Council)實驗室動物資源研究 所的實驗室動物管理和使用指南(Care and Use of Laboratory Animals of the Institute of
Laboratory Animal resources)中所述的標準，將狗圈養在個別室內籠中。每天一次向動 物喂以適量的標準商品干配給品。在水碗中提供新鮮的自來水任其取用。投與試驗化合 物的前一天，4:00 pm起使狗禁食。拒喂食物直到在投與試驗材料時間點后4小時時取 得血樣為止。對狗稱重并且以體重遞減的次序進行分類，且由獸醫進行體格檢査。將兩 只最重的狗隨機分到第1組或第2組中。將另兩只最重的狗隨機分到第1組或第2組中 并且以此類推，直到所有8只狗都已分到兩組中的任一組中為止。經口用15 mg/kg乙酰 胺試驗化合物對4只狗/組的第一組迸行治療，并且經口用15 mg/kg腈試驗化合物對第2 組進行治療。治療后1周，對所有狗再稱重以確保正確的給藥。治療后兩周，經口用30 mg/kg乙酰胺試驗化合物治療第1組，并且經口用30 mg/kg腈試驗化合物治療第2組。 向每只狗提供含有適量試驗化合物的治療瓶。將適量的媒劑(含有0.5% Methocel A4M 和0.01%聚山梨醇酯80的水)加到所述瓶中，并且將瓶中的內容物充分混合。用無針頭 的一次性12ml塑料注射器抽出所得懸浮液并且向狗投與。將試驗懸浮液投與咽喉的背 部以確保其確實并且完全被狗吞咽。用每公斤體重0.5ml媒劑來漂洗所述瓶，并且將漂 洗液投與狗。以規律時間間隔收集血樣并且分析試驗化合物的濃度。通過觀察測定C皿x
值(血漿中的最大化合物濃度)和Tn^值(給藥后獲得峰值化合物濃度的時間)。所述
4組治療中每組治療的經計算T皿和C腿平均值都展示于下表I中。對于表I來說，術 語"乙酰胺"是指N-甲基-N-[3-(3-甲基-l，2，4-三唑并-[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺，并 且術語"腈"指7-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-腈。
治療劑量
mg/kg小時Hg/ml
乙酰胺150.505.59
乙酰胺300.8812.22
腈154.253.70
腈308.256.39
實例2
試驗化合物功效的評估
在這項評估中，針對噪音恐懼行為對狗進行篩選并且選擇40只狗進行試驗。使用 1-4.5歲大且6.4-18.4 kg體重的雄性和雌性比格犬和雜種犬。通過體重和性別將狗分批， 并且將其隨機分到五個治療組中的一個中。遵照美國國家研究委員會實驗室動物資源研 究所的實驗室動物管理和使用指南中所述的標準，將狗圈養在個別室內籠中。研究以四 個階段進行，其中每一階段都是由各具有兩只狗的5個治療組組成。因此，所述5個治
療組中的每一組都具有八個復本。將狗圈養在個別圍欄中并且使其任意接取水。在治療 (活性劑和安慰劑)前一天晚上，使狗禁食。將狗暴露于噪音刺激物的當天，觀察期結 束后使狗進食。在噪音刺激物刺激和觀察期間，狗與觀察者之間極少接觸。除研究監察 人員外，與試驗有關的所有人員都不知曉所述5組治療。 篩選
試驗前16到26天，針對總共144只狗對噪音刺激的反應來對其進行篩選，所述噪 音剌激是由10分鐘的CD曲目"Electrifying Thunderstorms"組成。當暴露于CD上的 雷雨聲時，預期所有的狗都會震驚。將表現出特別行為并且不能從震驚狀態迅速恢復的
狗視作供研究的候選狗。所關注的行為包括氣促、踱步、流涎、排泄(排尿或排便)、
退縮、發抖、瘋狂跑動、發聲、挖掘和亂抓、僵硬和東張西望。試驗化合物的功效是通 過暴露于噪音刺激物后這些行為的次數和/或強度的治療后減少來測定。
行為的定義
氣促一以急促或吃力的方式呼吸 踱步一沿著圍欄來回間歇、反復的走動 流涎一過多流出的口水從狗的舌頭、嘴唇或口中滴下 排泄一排尿或排便
退縮一后退或退回角落；狗相當警惕，不睡覺
發抖一不自覺的振顫(出于害怕)
瘋狂跑動一快速且不安的亂跑或轉圈
發聲一狂畎、喊叫或哀鳴
挖掘且亂抓一用爪子亂抓或挖掘
僵硬一變得不動或靜止
東張西望一腦袋前后左右擺動
試驗程序
對于本程序中的治療組A-E而言，術語"乙酰胺"是指^甲基-^[3-(3-甲基-1，2,4-三唑并-[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺，并且術語"月青"指7-(3-吡啶基)吡唑并[l,5-a]嘧啶 -3-腈。
試驗前11到15天，回顧狗的噪音恐懼癥篩選表和錄像帶并且選擇40只狗供研究。 試驗前9到10天，獸醫進行體格檢查以確保狗健康(例如，未顯出能夠產生所評估的 非特異性跡象的病況)。試驗前5天，對40只狗進行稱重并且通過重量和性別分批，并 且隨機分配到治療組A-E中
第A組15mg/kg乙酰胺 第B組5mg/kg乙酰胺 第C組15mg/kg腈 第D組5mg/kg月青
第E組含有0.5% Methocel A4M和0.01%聚山梨醇酯80的媒劑(安慰劑)水 第1階段是由IO只狗組成，從所述5個治療組的每一組中隨機選擇2只。使10只 狗適應其環境(視頻監控運行)歷時3天。第0天時，向IO只狗強行喂以0.5 ml/kg媒 劑。第l天時，向10只狗強行喂以0.5 ml/kg媒劑。第2天時，向10只狗強行喂以0.5ml/kg 媒劑且1小時后將其暴露于噪音刺激物("Electrifying Thunderstorms" CD) 30分鐘。強 飼后通過視頻和觀察者觀察來嚴密監控狗的上文所列的特異行為以及副作用(包括鎮 靜、共濟失調、嘔吐、迷向和腹瀉)歷時3小時。由于睡眠時間的量對于區別睡眠(放 松狀態)與焦慮行為(諸如退縮)極為重要，故還記錄下睡眠時間的量。將等級系統(0-3) 用于各行為。通過對每個5分鐘時間內動物排尿或排便的次數計數來記數排泄。第3天 時，向10只狗強行喂以0.5 ml/kg媒劑。第4天時，向10只狗強行喂以0.5 ml/kg媒齊ij。 第5天時，對狗強行進行治療，其中各治療組A-E2只狗。如實例1所述，將試驗化合 物懸浮于媒劑中。制備所述濃度的試驗化合物，從而使給與每只動物的體積為0.5 ml/kg。 治療后1小時，投與30分鐘的噪音刺激物。強飼后通過視頻和觀察者觀察來嚴密監控 狗的上文所列的特異行為以及副作用(包括鎮靜、共濟失調、嘔吐、迷向和腹瀉)歷時 3小時。由于睡眠時間的量對于區別睡眠(放松狀態)與焦慮行為(諸如退縮)極為重 要，故還記錄下睡眠時間的量。將等級系統(0-3)用于各行為。通過對每個5分鐘時間 內動物排尿或排便的次數計數來記數排泄。所有觀察者對于治療方法都不知曉。在接下 來數周里，執行第2階段、第3階段和第4階段，其各自是由未用于前一階段的10只 狗組成，其中從所述5個治療組每一組中選取2只。 結果和討論
通過單側Fisher精確檢驗(one-sided Fisher's Exact test)禾B ANOVA程序通過比較 各動物治療前與經治療的得分的差異，并且比較所有治療組之間(僅"治療后")的得 分來分析行為。根據這些分析，觀察到明顯的治療作用，尤其15mg/kg劑量的各試驗化 合物的作用更明顯。證實統計學顯著的行為包括氣促、發抖、退縮、東張西望和發聲。 特別值得注意的是，與未經治療的對照動物相比，經15mg/kg試驗化合物治療的狗具有 明顯降低的播放CD引起的發抖得分。對任何經治療的狗都未觀察到鎮靜、共濟失調和 迷向。
權利要求
1.一種治療和預防伴侶動物的噪音恐懼癥的方法，其包含向所述動物提供治療有效量的N-甲基-N-[3-(3-甲基-1，2，4-三唑并-[4，3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺或7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈。
2. 根據權利要求l所述的方法，其中所述伴侶動物是選自基本上由狗、貓、馬、倉鼠 和豚鼠組成的群組。
3. 根據權利要求l所述的方法，其中所述伴侶動物為狗。
4. 根據權利要求3所述的方法，其包含向所述動物提供治療有效量的N-甲基-N-[3-(3-甲基-l,2，4-三唑并-[4，3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺。
5. 根據權利要求1所述的方法，其中所述有效量為約0.5 mg/kg到50 mg/kg。
6. 根據權利要求3所述的方法，其中所述有效量為約5.0 mg/kg到40 mg/kg。
7. 根據權利要求3所述的方法，其中所述乙酰胺或所述腈是經口提供。
8. —種獸醫用組合物，其包含獸醫醫藥學上可接受的載劑和有效量的N-甲基-N-[3-(3-甲基-l，2，4-三唑并-[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺或7-(3-吡啶基)吡唑并[l,5-a]嘧啶 -3-腈。
9. 根據權利要求8所述的組合物，其包含有效量的N-甲基-N-[3-(3-甲基-1，2，4-三唑并 -[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺。
10. 根據權利要求8所述的組合物，其中所述獸醫醫藥學上可接受的載劑為液體載劑。
11. 根據權利要求8所述的組合物，其中所述獸醫醫藥學上可接受的載劑為固體載劑。
12. 根據權利要求8所述的組合物，其中所述有效量足以提供約0.5 mg/kg到50 mg/kg 活性成分。
13. 根據權利要求9所述的組合物，其中所述有效量足以提供約5.0 mg/kg到40 mg/kg 活性成分。 .
全文摘要
本發明提供一種非鎮靜性治療伴侶動物、尤其狗的噪音恐懼癥的方法，其包含向所述動物提供治療有效量的N-甲基-N-[3-(3-甲基-1，2，4-三唑并-[4，3-b]噠嗪-6-基)苯基]乙酰胺或7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈。
文檔編號A61K31/5025GK101184492SQ200680018261
公開日2008年5月21日 申請日期2006年5月22日 優先權日2005年5月26日
發明者丹尼斯·威廉·鮑威爾, 塞西爾·馬克·埃普勒爾, 安瑪麗·伊諾斯 申請人:惠氏公司