用于治療急性肺病和慢性肺病的可溶性的鳥苷酸環化酶激活劑的用途的制作方法

專利名稱：用于治療急性肺病和慢性肺病的可溶性的鳥苷酸環化酶激活劑的用途的制作方法
用于治療急幽市病和慢腳市病的可溶性的 鳥苷酸環化酶激活劑的用途本發明涉及式I-VI的化合物用于生產治療諸如呼吸窘迫綜合癥[急幽市損傷 (ALI)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)]的急幽市病和慢倒市病、以及治療慢性阻 塞幽市病(COPD)的藥物的用途。肺損傷的不同的直接病因(肺炎、誤吸、挫傷、脂肪栓塞、吸入性倉怖、 再灌注7K腫)和肺外病因(膿毒癥、大量輸血、藥物副作用、急性胰腺炎)可 以弓胞急鵬市損傷(ALI)以及急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)。按照AECCC1994 年的定義，伴隨著胸部X線透M^側浸潤物，禾口暴露于上述病因之一后嚴重損 害氣體交換而要求換氣(Beatmungsbedlirfti沐eit)的急性肺病，當肺泡氧分壓 (Pa02)與吸入氧氣分數(Fi02)的比率《300時，說明是急'幽巿損傷(ALI)， 當肺泡氧分壓(PaOz)與吸入氧氣分數(FiOz)的比率《200時，說明是急性呼 吸窘i^合癥。隨之出現的死亡率顯示在50%以上，因此是一種嚴重的需緊急 醫療救治的病征。人們在病理生理學上發現具有中性粒細胞、巨噬細胞和紅細胞侵入的彌漫 的肺泡損害，透明膜的形成，富含蛋白質的水腫液的流出(Auslntt)，以及肺泡 上皮屏障隨著滲透性的病理學升高的破壞。在形湖市水腫的階段之后，組織學 上顯示出可能向纖維化轉變的急性和慢性炎癥反應。伴隨著氧合作用斷氐和由 紊亂的通氣-灌注分配引起的通氣困難的急居l應化的氣體交換在臨床上給人以深 刻印象。大多數的急性肺損傷/急性呼吸窘il^合癥患者顯示出具有肺阻力升高 的中等重度的肺動脈高壓(pulmonale Hypertonie)，其原因在于低氧血管收縮和 破壞以刻市血管內皮組織的阻塞。某些急性肺損傷/急性呼吸窘it^合癥患者可 以由此導致右心衰竭。迄今為止的針對急倒市損傷/急性呼吸窘迫綜合癥的治療研究已經實施用肼苯魅嗪、前列腺素m和吸入一氧化氮以降低肺動脈高壓，這些對死亡率和通氣時間(Beatmungszeit)的M^都沒有 媒。環磷酸鳥苷(cGMP)是哺乳動物細胞內最重要的細胞傳導系統之一。與內 皮釋放的一氧化氮(NO)—起傳導激素信號和機械信號，構成一氧化M/環磷酸鳥苷系統。鳥苷酸環化酶催化由三磷酸鳥苷(gtp)到環磷酸鳥苷的生物合成。迄今為止，這個族類的公知代物表按照它們的結構f寺征和配體類型分為兩組特異的可由利鈉肽激活的鳥苷酸環化酶，和可溶性的可由一氧化氮激活的 鳥苷酸環化酶。可溶性的鳥苷酸環化酶由兩個亞單元組成，并且極有可能作為 調節中心的一部分的每個異源二聚體中包含一個血紅素。,于激活機制極為 重要。 一氧化氮可以結合在血紅素的鐵原子上，并且以此顯著提高該酶的活性。 與此不同的是， 一氧化氮對不含血紅素的制劑不，lj激作用。 一氧化碳也能接 觸到血紅素的中心鐵原子，但通過一氧化碳的刺激作用明顯小于通過一氧化氮 的刺激作用。鳥苷酸環化酶通過形成環磷酸鳥苷，以及由此產生的磷酸二酯酶、離子通 道和蛋白激酶的調節在不同的生理學過程中起著重要作用。人們驚異地發現，下面提出的按照本發明的可溶性鳥苷酸環化酶的激活劑化合物i-vi特別適用于斷氏肺動脈高壓的藥用物M/^物的生產。相對于現有技術，按照本發明的式i至式vi的化合物具備了改善的藥效學特性 一方面它們 不依賴于在肺循環中內源產生的一氧化氮而起作用，另一方面在內皮嚴重損傷 和后期疾病過程中降低肺動脈循環的壓力。此外，可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑增強內源產生一氧化氮作用，由lt腿313I氣區域的選擇性的肺血管舒張而改善氣體交換，這借助氧合作用的增加而導致肺內分流陶氐。 化合物(i)對應于下式化合物(1)，它的制備和作為藥物的用途已經在WO01/19780公布。 化合物(n)對應于下式仰.化合物(n),它的制備和作為藥物的用途已經在WOOO/06569公布。 化合物(m)對應于下式化合物(HI)，它的制備和作為藥物的用途已經在WOOO/06569和 WO02/42301公布。化合物(IV)對應于下式<formula>formula see original document page 7</formula>H，C (IV).化合物(IV)，它的制備和作為藥物的用途己經在WOOO/06569和 WO03/095451公布。化合物(IVa)對應于下式<formula>formula see original document page 7</formula>化合物(IVa),它的制備和作為藥物的用途已經在WOOO/06569和 WO03/095451公布。化合物(V)對應于下式<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>化合物(V)和(VI),它們的制備和作為藥物的用途已經在W000/02851公布。慢性卩腺倒市病大多數由吸煙作為外源性病因弓胞。例如^ -抗胰蛋白酶缺 乏或者支氣管高反應性的遺傳因素起到小部分的作用。支氣管粘膜的炎癥病變 導致氣道和肺實質的損傷。慢性支氣管炎、纖維化支氣管炎柳市氣腫是這種疾 病的三種病理學原因，其在慢性卩腺性肺病中顯示不同的特色，并伴隨著漸進 性的和低進性的用力呼，市活量(FeVO的損失。臨床表現是連續至少兩年每年至少三個月有咳嗽、咳痰。另外，初期在運 動時出現呼吸困難，后來在休息時也出現呼吸困難。隨著血液中二氧化碳濃度 的升高可發生部分呼吸不充分，后來隨著動脈血氧濃度的降低，可以有全身呼 吸不充分。常常伴有致病微生物的細菌感染往往加重慢性阻塞粗市病，導致用 力呼氣肺活量(FeVO的加速降低。由慢性缺氧、煙堿引起的炎癥刺激和經常的細菌感染的加重，以及阻塞引 起的氣道鵬膨脹和過度拉伸出現伴隨著內膜增生，中層肥厚的慢性阻塞性肺病中的肺血管重建。在后期慢性阻塞性肺病情況下，特別是急'卿市衰竭發作至 少一次的患者，平均肺動脈壓在40毫米汞柱以上并不罕見。然后發生伴隨著形^5^果骨浮腫、慢性肝淤血以及運動能力 越差的右心勞損。治療慢性阻塞性肺病時除了應用長效和短效的支氣管舒張劑( 〃 -擬腎上腺 素藥、抗膽堿能藥、甲基黃嘌呤)以減小所謂的動態充氣過度以外，還利用吸 入糖皮質激素以減少加重頻率，當細菌性支氣管炎和肺炎時，還應用抗生素。 然而還沒有完善的治療原則可對這種疾病的慢性進展起至幅著影響。當肺泡氧分壓(pA02)降低到55毫米汞柱以下的全身呼吸不足時，將被推薦長期的氧氣治療。在連續使用時，這些治療方法有效地改善預后，但是不冑^t肺動脈血管 Hj^有各層的重，到作用。迄今為止，針對慢性阻塞'徴市病伴有的肺動脈高壓的治療還沒有一種可靠 的治療方法。在過去測試過各種全身性的血管舒張劑，例如鈣離子Mit阻斷劑， 但結果令人失望。基于原發性肺動脈高壓類推，對肺循環具有選擇性的、視需 要對抗重建性的和對右心肥大產生積極效果的特異性舒張劑是合意的。己經令人驚異地發現，上面提到的按照本發明的可溶性鳥苷酸環化酶的激 活劑，化合物I-VI特別適用于斷邸市動脈高壓的藥用物M/藥物的生產。相對于 現有技術，按照本發明的式I至式VI的化合物具備了改善的藥效學特性 一方 面它們不依賴于即使在嚴重內皮損傷情況下在肺循環中內源產生的一氧化氮而 起作用，另一方面在后期疾病過程中斷氐肺動脈循環的壓力。Itl^卜，可溶性鳥 苷酸環化酶的刺激齊,強內源產生的一氧化氮的效應，由ltkfflMffl氣區域的選 擇性肺血管的舒張而改善氣體交換，這借助氧合作用的增加而導致肺內分流降 低。本發明的主題是式(I-VI)的化合物以及它們的鹽、水合物、鹽的7K合物用 于生產陶邸市動脈高壓的藥物的用途。本發明的另一主題是式(I-VI)的化合物以及它們的鹽、水合物、鹽的水合 物用于生產治療諸如呼吸窘迫綜合癥[急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘麟合癥 (ARDS)]的急性肺病和慢鵬市病以及治疔慢性阻塞性肺病的藥物的用途。按照本發明的另一個實施例包括使用至少一種式(I-VI)的化合物預防和/ 或者斷氏肺動脈高壓的操作。本發明的另一主題是含有至少一種本發明化合物和至少一種或多種特別是用于治療和/或預防上述疾病的其它活性成分的藥物。按照本發明的化合物可以全身性起作用和域局部起作用，為此目的這些化 合物可以適合的方式給藥，例如經口腔、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、頰、 、皮、經皮(局部的)、結膜、耳或者作為植入物以及移植片。按照本發明的化合物可以經這些應用途徑以適合的應用方式給藥。適于口服給藥的給藥形式是根據現有技術并且以快速起效和/或改性方式 遞送本發明化合物并且含有結晶和/或無定形和/或溶解形式的本發明化合物的 那些給藥形式，比如，例如，片劑(未包衣或者包衣片劑，例如用抗胃液或者 溶解緩慢或者不溶性并且控制本發明化合物釋放的包衣涂覆)、在口腔中迅速崩 解的片劑、或者膜劑/板片、膜劑/凍干劑、膠囊(例如硬或者軟明賺囊)、糖 衣片、粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、混懸劑、氣霧劑或者溶液。胃腸外給藥可以以繞過吸收步驟的方式(例如靜脈內、動脈內、心臟內、 脊柱內或者腰椎內給藥)進行或者以接通吸收步驟的方式進行(例如肌內、皮 下、皮內、經皮或者腹膜內給藥)。適于胃腸外給藥的給藥形式尤其是溶液、混懸劑、乳劑、凍干劑或者無菌粉劑形式的注射和ija制劑。適于其它給藥途徑的實例為，用于吸入的劑型(尤其是粉末吸入器、霧化 器)、滴鼻劑、滴鼻液、鼻噴劑；用于舌、舌下或者頰給藥的片劑、膜靴板片或 者膠囊、栓劑、用于耳或者眼部的制劑、陰道膠囊、7JC懸劑(洗劑、振搖混合 物)、親油混懸劑、膏劑、乳膏劑、經皮治療系統(比如，例如貼片)、乳劑、 漿劑、泡沬、撲粉、植入片或者支架。本發明化合物可以被轉化為所述給藥形式。這可以以本身已知的方式通過 與惰性、無毒、藥學上適宜的助劑混合得到。這些助劑包括，尤其是載體(例 如微晶纖維素、孚L糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑 或者潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如聚 乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑， 比如，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，比如，侈咖氧化鐵)和味道和 /或氣味矯正劑。本發明的另一主題在于含有通常與一種或者多種惰性、無毒、藥學上適宜 的賦形劑一起的至少一種本發明式(I-VI)化合物的藥物，和其用于上述目的的 用途。為了實現有效結果，通常證實約0.01 5000 mg/kg體S/天的給藥量是有利 的，雌約0.5 扁mg/kg體S/天。不過，可能需要背離所述量，特別是考慮至U體重、給藥途徑、個體對活性 成分的行為、制劑鄉和進行給藥的時間點或者時間間隔時。由此，在一些情 況下用低于上述衝氐量的量足以達到目的，而在其它情形中，必須要超過上述 上限。當給藥較大量時，可以在給藥當天將其適當地分成多個4^蟲劑量。在合適的手術期間，所述制劑可以包括0.1 99%活性成分的活性物質，在 片劑和膠囊的情況下，適宜地為25-95%,和在液體制齊啲情況下，適宜地為 1-50%，艮卩，活性成分應以足以獲得所述劑量范圍的量存在。實驗部分缺W型按照本發明的化合物(IV)的效果的研究在實驗性肺動脈高壓模型中按所 述方法實施。(Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, Beuerlein K， Schmidt HHHW, Stasch JP, GnothMJ, SeegerW, GrimmingerF, Schermuly RT,爿c"v加.ow o/so勵/e gwo";z/她cyc/os^ reveraes /wwg vascw/orCirculation 2006, 113: 286-295)為此，雄性C57B1/6J小鼠(Charles River實驗室)經受了7天或10天的缺氧(10% 02)，對照動物則仍保留在正常的氧環 境中。然后在食物中300ppm的化合物(IV)治療小鼠達10天。在實驗結束時 殺死小鼠并且分離肺臟。如上述的公開文獻中實施組織學后處理和評估。相對 于缺氧-對照動物，用化合物(IV)治療的小鼠中肺血管的非UM織化和部分肌 組織化的部分顯著M^、(圖l)。
權利要求
1.式(I-VI)的化合物以及它們的鹽、水合物、鹽的水合物用于制備降低肺動脈高壓的藥物的用途id="icf0001" file="S2006800373890C00011.gif" wi="118" he="195" top= "66" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>id="icf0002" file="S2006800373890C00021.gif" wi="132" he="42" top= "35" left = "44" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2. 式(I-VI)的化合物以及它們的鹽、水合物、鹽的水合物用于生產治療 諸如呼吸窘迫綜合癥[急性月市損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)]的急性 肺病和慢啦市病、以及治療慢性卩腺惻市病的藥物的用途。
3. 如權利要求1和權利要求2之一的用途，其中〗柳用于口服劑型的藥物。
4. 如權利要求1和權禾腰求2之一的用途，其中所述藥物經靜脈給藥。
5. 如權利要求1和權禾腰求2之一的用途，其中所述藥物預防性〗柳。
6. 用于治療肺動脈高壓的藥物組合物，其含有至少一種如權利要求1所述 的物質。
7. 用于治療諸如呼n媳鵬合銜急魁市損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)]的急性肺病和慢啦市病、以及治療慢性卩腺倒市病的藥物組合物，其含 有至少一種如權利要求i中所述的物質。
全文摘要
本發明涉及式I-VI的化合物用于生產治療諸如呼吸窘迫綜合癥[急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)]的急性肺病和慢性肺病、以及治療慢性阻塞性肺病的藥物的用途。
文檔編號A61K31/5375GK101282727SQ200680037389
公開日2008年10月8日 申請日期2006年9月23日 優先權日2005年10月6日
發明者G·韋曼, J·-P·斯塔什, T·克拉恩, W·蒂爾曼 申請人:拜爾醫藥保健股份公司