專利名稱：羥基乙酸在制備抗牙結石藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域，具體涉及含羧基的化合物的用途，特別是羥基乙酸的新用途。
背景技術：
牙結石又稱牙石，其內含大量的細菌，并刺激牙齦、牙槽骨，引起牙齦和牙周組織的炎癥，在臨床上發生牙齦出血、腫脹、溢膿、口臭和牙齒松動，最終導致拔牙。牙結石對口腔危害極大，并能影響人體其他組織的健康。牙結石是引起牙周疾病的主要局部因素，牙結石在我國人群中廣泛存在，而目前清潔口腔牙石主要靠機械去除，清除牙結石將花費大量勞力和費用，我國人口眾多，難以做到人人定期到專科醫生處潔牙，因而，化學途徑去除和抑制牙結石是口腔醫學界十分關心的問題。
目前抗牙結石的主要成分可分為摩擦性清潔劑和非摩擦性清潔劑(化學制劑)兩大類。摩擦性清潔劑的功效會受到“磨損-清潔”這一安全性平衡的限制，同時，由于摩擦是通過現代牙刷的尼龍纖維或摩擦裝置而起作用的，因此，它們的作用范圍在牙刷或摩擦裝置難以達到的區域受到一定限制；化學制劑中，常用藥物焦磷酸鹽之所以能夠抑制牙結石，主要是通過焦磷酸鹽抑制牙菌斑內部礦物質的形成，從而防止牙結石的形成，但焦磷酸鹽一經吸附于牙齒表面某一位置，通過解除吸附或水解降解作用就有可能被轉化為無效狀態。
國知局2006年11月29日授權公告了一項發明專利“用聚羧酸防止牙結石”(授權公告號為CN1286392C)，該專利公開了一種將包含2-4個羧酸根的有機聚羧酸如蘋果酸、富馬酸、檸檬酸等加入動物或人的食物中防止和清除動物或人的牙結石的方法。但是包含2-4個羧酸根的有機聚羧酸溶解后酸性太強，對牙齒及胃腸道有一定的不良作用。
羥基乙酸，又名乙醇酸或甘醇酸；英文名稱Glycollic acid；結構式HOCH2COOH；分子式C2H4O3；分子量C2H4O3＝76.05；熔點80℃，沸點100℃(分解)，閃點300℃(分解)。相對密度1.49。性狀無色透明結晶，溶于水和醇，微溶于乙醚等。易潮解。80℃外觀無色或淡黃色晶體。用途簡介有機合成的原料，可制成纖維染色劑，皮革染色劑，鞣革劑，清凈劑，焊接劑的原料，清漆配料，銅蝕劑，粘合劑，電鍍藥劑，石油破乳劑和金屬鰲合劑等；常用于護膚品，牛奶場和食品加工設備的清潔，工業設備的清洗除垢，也可用作化學分析試劑。羥基乙酸抑制牙結石生長或去除牙結石作用的研究尚未見報道。
發明內容
本發明的目的是提供羥基乙酸在制藥中的用途。
本發明的另一目的是提供一種抗牙結石漱口液。
本發明的再一目的是提供一種超聲波洗牙液。
本發明實現羥基乙酸在制藥中的用途，具體是羥基乙酸用于制備抗牙結石藥物。該藥物主要是將羥基乙酸溶于水或乙醇中得到，它具有抑制牙結石生長和去除牙結石的作用。
本發明所述的抗牙結石藥物是一種漱口液，該漱口液是水溶液，每升溶液中含有15.0～100.0克羥基乙酸。
本發明所述抗牙結石漱口液中羥基乙酸的用量優選20～50g/L。
本發明所述的抗牙結石漱口液還含有質量百分濃度為8～11％的保濕劑、0.05～0.1％矯味劑和0.06～0.12％防腐劑。
上述助劑中，保濕劑可以是甘油或蓖麻油，也可以是甘油和蓖麻油的混合物，以降低牙結石漱口液中的水分蒸發，有利于藥物在口腔中擴散；矯味劑是糖精鈉，以改善口感，提高順應性；防腐劑是苯甲酸鈉，以防止水溶液長霉、變質。由于蓖麻油難溶于水，因此所述的保濕劑如果選用蓖麻油或者甘油和蓖麻油的混合物，則要加入溶液總量6～10％的醫用乙醇助溶。
本發明漱口劑的制備方法是將羥基乙酸溶解在水中即可。
本發明所述的抗牙結石漱口液的使用方法飯后睡前，口腔含漱，每日3～5次，每次10～15ml，含漱3～5分鐘，然后吐出，不可吞服，用后不必用清水漱口。
本發明所述的漱口液中的羥基乙酸能溶解牙結石中的鈣應而達到抑制或去除牙結石的目的；羥基乙酸是果酸的一種，對牙齒及口腔粘膜無不良影響，安全可靠。本發明抗牙結石漱口液可用于日常預防牙結石形成和去除牙結石，能節約大量的時間和費用，且使用更方便。
本發明所述的抗牙結石藥物還可以是一種超聲波洗牙液，該洗牙液是醫用乙醇飽和溶液，每升溶液中羥基乙酸的含量為2000.0～2500.0克，較好是每升溶液中羥基乙酸的含量為2200.0～2400.0克。
本發明所述超聲波洗牙液的配制方法是將羥基乙酸溶解在醫用乙醇中配制成飽和溶液即可。
本發明洗牙液含有羥基乙酸，具有溶解牙結石的作用，結合超聲波的機械振動，使水流形成特有的超聲汽泡，利用超聲汽泡破裂瞬間所釋放的強大超聲能量，松解頑固的牙結石，達到快速潔齒除垢去牙石的目的。本發明洗牙液使用前先加水至羥基乙酸濃度為10～100克/升，然后結合超聲波沖洗牙齒即可。
為了更好地理解本發明，下面將通過實驗及結果來說明其在治療或預防牙結石的效果和用途。
1.離體牙結石溶解性實驗
將牙結石用自來水沖洗干凈后，再用蒸餾水沖洗3次，室溫陰干，研磨呈米粒大小。把大約米粒大小的牙結石選出，再用蒸餾水沖洗干凈，置室溫陰干后，放置在P2O5干燥器中，過夜，次日利用分析天平準確稱取0.1000g干燥的米粒狀牙結石，放在小三角燒瓶中，加入本發明抗牙結石漱口液(即pH為5.5，濃度分別為10g/L、20g/L、50g/L、100g/L的羥基乙酸水溶液)15ml，置于恒溫震蕩儀中在所需溫度下加熱至要求的時間，立即過濾。室溫陰干后連同濾紙一起置于P2O5干燥器中，次日用分析天平對牙結石(連同濾紙)進行稱量，記下重量，然后棄去牙結石，把濾紙再行稱量，記下重量。兩次重量之差，即牙結石被溶解的重量，將此溶解的牙結石重量對實驗用牙結石重量計算百分率。(1)牙結石與4種不同羥基乙酸濃度(10g/L、20g/L、50g/L、100g/L)的本發明漱口液在3種不同溫度(30℃、40℃、50℃)和3個不同時間(5min、10min、15min)下作用，計算其溶解百分率。(2)研究超聲波對牙結石溶解性影響的實驗操作同(1)，只是將反應燒瓶置于GSF-IA型超聲波發生器中，電流量控制在200mA左右。待實驗時間到達后，計算溶解百分率。
表1 本發明漱口液在不同濃度、溫度和時間下，對離體牙結石的溶解百分率
表2 含20g/L羥基乙酸的本發明漱口液在不同溫度和時間下，超聲波對離體牙結石的溶解百分率
結果如表1和表2所示，本發明所述的抗牙結石漱口液能使牙結石溶解，且加熱和超聲波能促使牙結石的溶解，可見，本發明漱口液能有效清除牙結石，不僅能用于日常口腔護理，還可以作為醫用口腔清潔劑，在加熱和超聲波的作用下加快牙結石的清除。
2.牙結石生長抑制實驗牙菌斑生長和礦化模型是從人唾液中培養牙菌斑，然后在礦化液中使其礦化；接著用不同濃度的本發明漱口液對礦化菌斑進行處理，每天1次，每次30秒，持續10天；最后依次用氫氧化鈉和氯化氫將生成的菌斑全洗脫下來，并測定、分析混合液中的鈣離子含量，由此判定本發明漱口液的抗牙結石效果。如果溶液中鈣離子含量較少，則形成的牙結石量較少，說明該藥物具有抗牙結石生長作用。
結果通過對菌斑中鈣含量的測定、分析表明本發明漱口液抗菌斑生長效果明顯，能有效抑制牙結石生長。菌斑中的鈣含量及相對于空白對照抗牙結石的效率見表3。
表3 牙菌斑中鈣離子的含量以及人工唾液和不同濃度羥基乙酸藥劑的抗牙結石效率
抗牙結石效率＝(空白樣品鈣含量-測試樣品鈣含量)/空白樣品鈣含量×100％3.急性毒性實驗及眼刺激實驗急性毒性實驗取健康昆明種小鼠20只，雌雄各半，鼠齡6周～8周，體重(20.5±1.4)g，給小鼠本發明漱口液口服，劑量是相當于250g/kg體重的羥基乙酸，觀察7天。粘膜刺激實驗由于動物口腔粘膜刺激實驗不易觀察，以動物眼刺激試驗代替，取家兔12只，每只家兔左眼結膜囊內涂10g/L、20g/L、50g/L、100g/L本發明漱口液0.5ml，右眼涂等量生理鹽水為對照，觀察7天。
結果小鼠的活動、精神狀態、神經系統、呼吸未見異常表現，在觀察7天內，無小鼠死亡，實驗結束時體重(20.3±1.9)g，與給藥前無明顯差別。經粘膜刺激實驗評價，其對眼粘膜無明顯刺激性。
經實驗表明，本發明抗牙結石漱口液有溶解離體牙結石和抑制牙結石生長的作用，其濃度越高效果越好，在加熱和超聲波作用下能提高離體牙結石的溶解百分率和速率；且本發明漱口液對牙齒及口腔粘膜無不良影響，安全可靠。
具體實施例方式
例1取羥基乙酸10.0g加水至1000.0ml溶解，配制成pH為5.5，濃度為10g/L的抗牙結石漱口液。
例2取羥基乙酸20.0g加水至1000.0ml溶解，配制成pH為5.5，濃度為20g/L的抗牙結石漱口液。
例3取羥基乙酸30.0g加水至1000.0ml溶解，配制成pH為5.5，濃度為30g/L的抗牙結石漱口液。
例4取羥基乙酸50.0g加水至1000.0ml溶解，配制成pH為5.5，濃度為50g/L的抗牙結石漱口液。
例5取羥基乙酸75.0g加水至1000.0ml溶解，配制成pH為5.5，濃度為75g/L的抗牙結石漱口液。
例6取羥基乙酸100.0g加水至1000.0ml溶解，配制成pH為5.5，濃度為100g/L的抗牙結石漱口液。
例7選用羥基乙酸20.0g、甘油100.0g、苯甲酸鈉1.0g、水至1000.0ml；配制成pH為5.5，濃度為20g/L復方抗牙結石漱口液。
例8選用羥基乙酸20.0g、糖精鈉0.7g、苯甲酸鹽1.0g，加水500.0ml攪拌溶解；取甘油100.0g、蓖麻油7.0ml加醫用乙醇80.0ml攪拌溶解，兩者混合均勻，加水至1000.0ml，配制成pH為5.5，濃度為20g/L復方溶液。
例9選用羥基乙酸20.0g、苯甲酸鹽1.0g，加水500.0ml攪拌溶解；取甘油100.0g、蓖麻油7.0ml加醫用乙醇80.0ml攪拌溶解，兩者混合均勻，加水至1000.0ml，配制成pH為5.5，濃度為20g/L復方溶液。
例10選用羥基乙酸20.0g、糖精鈉0.7g、苯甲酸鈉1.0g，加水500.0ml攪拌溶解；取蓖麻油7.0ml加醫用乙醇80.0ml攪拌溶解，兩者混合均勻，加水至1000.0ml，配制成pH為5.5，濃度為20g/L復方溶液。
例11取羥基乙酸2000.0g加醫用乙醇1000.0ml溶解，配制成超聲波洗牙溶液。
例12取羥基乙酸2200.0g加醫用乙醇1000.0ml溶解，配制成超聲波洗牙溶液。
例13取羥基乙酸2400.0g加醫用乙醇1000.0ml溶解，配制成超聲波洗牙溶液。
例14取羥基乙酸2500.0g加醫用乙醇1000.0ml溶解，配制成超聲波洗牙溶液。
權利要求
1.羥基乙酸在制備抗牙結石藥物中的應用。
2.權利要求1所述的應用，其中所述的抗牙結石藥物是漱口液，該漱口液是水溶液，每升溶液中含有15.0～100.0克羥基乙酸。
3.根據權利要求2所述的抗牙結石漱口液，其特征在于所述的羥基乙酸的用量是20～50克/升。
4.根據權利要求2或3所述的抗牙結石漱口液，其特征在于還含有質量百分濃度為8～11％的保濕劑、0.05～0.1％矯味劑和0.06～0.12％防腐劑，其中，所述的保濕劑是甘油，或者是蓖麻油，或者是甘油和蓖麻油的混合物；所述的矯味劑是糖精鈉；所述的防腐劑是苯甲酸鈉。
5.權利要求1所述的應用，其中所述的抗牙結石藥物是超聲波洗牙液，該洗牙液是醫用乙醇飽和溶液，每升溶液中羥基乙酸的含量為2000.0～2500.0克。
6.根據權利要求5所述的抗牙結石超聲波洗牙液，其特征在于所述的羥基乙酸的用量是2200.0～2400.0克/升。
全文摘要
本發明提供了羥基乙酸在制備抗牙結石的藥物中的用途，具體是羥基乙酸用于制備抗牙結石藥物。該藥物主要是將羥基乙酸溶于水或乙醇中得到，包括抗牙結石漱口液和超聲波洗牙液，具有抑制牙結石生長和去除牙結石的作用。
文檔編號A61P1/00GK101045043SQ20071002784
公開日2007年10月3日 申請日期2007年4月30日 優先權日2007年4月30日
發明者萬新祥, 曾凡林 申請人:南方醫科大學