專利名稱：一種難溶藥物的自微乳組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種難溶藥物的自微乳組合物。
背景技術：
基于生物藥劑學分類系統，原料藥根據其溶解度和通透性的差異可分為四大類。低溶解度、高通透性的藥物屬于生物藥劑學分類的第II類，其吸收限速步驟是藥物的低溶出速率。劑型對于這類藥物在胃腸道中的吸收起著決定性作用，傳統片劑很難提高這類藥物的生物利用度，適當的劑型是該類藥物產品成功開發的關鍵。(呂祎凡等，難溶性藥物給藥策略的研究，世界臨床藥物，2009，30 (I) 41-45)
微乳(Micro Emulsion,ME),也稱為納米乳(Nanoemulsion),是介于普通乳劑和膠束溶液之間的一種穩定的膠體分散系統。微乳的液滴粒徑介于IO-IOOnm之間，能夠增加藥物的溶解度，促進藥物在胃腸道吸收。自微乳制劑，也稱自微乳化釋藥系統(SMEDDS)。口服給藥后，自微乳制劑在胃腸道中遇到胃液，在胃腸的蠕動下自微乳化，形成0/W型載藥微乳，其粒徑大小與組成相同的微乳一致，進而提高藥物的生物利用度。自微乳制劑典型地包括油相、表面活性劑、助表面活性劑和藥物。與微乳相比，SMEDDS穩定性提高，可以滿足長期保存的要求，同時其也可以直接裝入軟膠囊或者硬膠囊等傳統給藥系統中。CN101091696A利用油相、表面活性劑、助表面活性劑等輔料制備了一種冬凌草甲素自微乳制劑。CN101130059A利用無水乙醇、丙二醇、司盤-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40、中鏈脂肪酸甘油三酯等輔料制備了環孢素A的自微乳化軟膠囊。CN101019833A利用油相、表面活性劑、助表面活性劑制備了葛根素、蜂膠、苦參素等的非水微乳。CN100536921C公開了黃芩苷、甘草酸和水飛薊素等的自乳化給藥系統，輔料包括油相、表面活性劑、助表面活性劑、陽離子表面活性劑和高分子聚合物。CN101596177A(2009. 12.9)公開了一種輔酶QlO自乳化組合物，輔料包括磷脂、表面活性劑、助溶劑和中鏈脂肪酸甘油三酯等。于愛華等利用油相(花生油、蓖麻油、油酸乙酯、液狀石蠟)和表面活性劑、助表面活性劑先將葛根素制備成自微乳，再用固體輔料吸附(葛根素固體自微乳的研制，中藥材，2006，29(8)834-838)。值得注意的是，上述的自微乳制劑均添加了油相，這使得現有的自微乳制劑具有如下缺點1)油相對自微乳的粒徑影響較大，對某些藥物的測定有干擾；2)許多油相(如蓖麻油、橄欖油、玉米油等)容易被氧化或有刺激性，這使得油相的選擇受限；3)添加油相的自微乳制劑對儲存溫度、濕度及密閉性的要求較高；4)液體形式的油相、表面活性劑等很容易溶解膠囊殼中的組分(如明膠、色素、避光劑等添加劑)，導致雜質增多。因此，現有的自微乳制劑在處方角度存在許多難以解決的問題，開發不含油相的新型自微乳制劑，是需要本領域技術人員著力解決的問題
發明內容
本發明提供了一種難溶藥物的自微乳組合物，含有難溶藥物、溶劑和表面活性劑，不含油相。其中的難溶藥物是生物藥劑學分類的第II類，優選西羅莫司、他克莫司、環孢素A、水飛薊素、輔酶Q10。所述的難溶藥物的用量為組合物重量的0. 2-25%，優選0. 5-5%，更優選 1-2. 5%。其中的溶劑選自碳酸丙烯酯、丙二醇、二乙二醇單乙醚、聚乙二醇(200、300、400或600)、氮酮、甘油，其可以單獨使用，也可以聯合使用，其用量為組合物重量的4-75%，優選 13-70%，更優選 15-45% o其中的表面活性劑是非離子型表面活性劑或兩性離子型表面活性劑，優選聚氧乙烯氫化蓖麻油(如,Cremophor RH 40或60)、聚氧乙烯蓖麻油(即Cremophor EL)、聚乙二醇硬脂酸酯15 (即Solutol HS 15)、吐溫80 (即TweenSO)、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯(即Labrasol)、椰子油氨丙基甜菜堿或卵磷脂中的一種或幾種，更優選聚氧乙烯氫化蓖麻油 40、聚乙二醇硬脂酸酯15或吐溫80。所述的表面活性劑的用量為組合物重量的0. 8-70%,優選15-55%，更優選20-35%。本發明的自微乳組合物的制備方法如下I)將難溶藥物溶解在溶劑中；2)加入表面活性劑，攪拌均勻，得本發明的自微乳組合物。本發明的上述自微乳組合物在接觸水性介質之前為均勻的溶液，與水或胃、腸液接觸后，便形成熱力學穩定的微乳，粒徑為10-100nm。本發明的上述自微乳組合物還可以進一步制備成固體自微乳組合物用吸附劑吸附上述自微乳組合物，形成固體粉末或顆粒。其中的固體吸附劑選自交聯聚維酮、微晶纖維素、甘露醇、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、阿拉伯膠、糊精、麥芽糖、右旋糖苷、淀粉、乳糖、金屬硅酸鹽或金屬碳酸鹽，優選交聯聚維酮、微晶纖維素。所述的固體吸附劑的用量為組合物重量的30-70 %，優選33-67 %，更優選38-40 %。另外，為了提高本發明自微乳組合物的穩定性、可壓性和填充性等，還可以添加穩定劑(如檸檬酸)、助流劑(如硬脂酸鎂)和填充劑(如直壓乳糖)等輔料。本發明的自微乳組合物突破了傳統上的微乳制劑必須加入油相的認識，成功地開發出不含油相的難溶藥物的自微乳組合物。實驗表明，與普羅可復膠囊、利加隆膠囊等市售制劑相比，本發明的自微乳組合物分散性質更好，體外溶出速率更快、生物利用度更高。本發明的自微乳組合物通過在胃腸道中自發形成微乳，而促進難溶藥物的溶出和溶解，進而可以提高其生物利用度。按照本領域的常規技術，本發明的自微乳組合物可以制成口服液等劑型之外，還可以制成片劑、膠囊、顆粒劑等各種適宜的制劑形式，避免液體制劑攜帶不便等缺點。
圖I :他克莫司溶出度比較(+實施例7，+實施例1，+普樂可復)圖2 :輔酶QlO溶出度比較(+實施例6，+實施例10，+原料粉)圖3 :水飛薊素溶出度比較(+實施例4，+實施例9，利加隆)圖4 :他克莫司血藥濃度曲線對比圖(+實施例8，+實施例1，_^普樂可復)
圖5 :水飛薊素血藥濃度曲線對比圖(+實施例9，+實施例4，_^利加隆)
具體實施例方式下面結合具體的實施例對本發明進行進一步的闡述，但不應被解釋為對本發明的任何限制。實施例I他克莫司自微乳組合物的組方及制備方法
權利要求
1.一種難溶藥物的自微乳組合物，含有難溶藥物、溶劑和表面活性劑，不含油相。
2.根據權利要求I所述的自微乳組合物，還含有固體吸附劑，為固體自微乳組合物。
3.根據權利要求I或2所述的自微乳組合物，其中的難溶藥物為生物藥劑學第II類難溶藥物。
4.根據權利要求I或2所述的自微乳組合物，其中的難溶藥物選自西羅莫司、他克莫司、環孢素A、水飛薊素或輔酶Q10。
5.根據權利要求I或2所述的自微乳組合物，其中的溶劑選自碳酸丙烯酯、丙二醇、異丙醇、二乙二醇單乙醚、聚乙二醇、氮酮、甘油之一或其混合物。
6.根據權利要求I或2所述的自微乳組合物，其中的溶劑為碳酸丙烯酯。
7.根據權利要求I或2所述的自微乳組合物，其中的表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯15、吐溫80、椰子油氨丙基甜菜堿、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、卵磷脂之一或其混合物，其用量為所述組合物重量的O. 8-70%，優選15-55%，更優選 20-35%。
8.根據權利要求I或2所述的自微乳組合物，其中的難溶藥物的用量為所述組合物重量的 O. 2-25 %，優選 O. 5-5 %，更優選 1-2.5%。
9.根據權利要求I或2所述的自微乳組合物，其中的溶劑的用量為所述組合物重量的4-75%，優選 13-70%，更優選 15-45%。
10.根據權利要求2所述的自微乳組合物，其中的固體吸附劑選自交聯聚維酮、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、淀粉、乳糖、甘露醇、微粉硅膠、右旋糖苷、阿拉伯膠、糊精、麥芽糖、金屬硅酸鹽、金屬碳酸鹽之一或其混合物，其用量為所述組合物重量的30-70%，優選38-40%。
全文摘要
本發明公開了一種不含油相的難溶藥物的自微乳組合物，該組合物包括活性藥物、溶劑和表面活性劑，經固體吸附劑吸附可進一步得到固體自微乳組合物。本發明的自微乳組合物可以保持較高的體外溶出速率和體內生物利用度。
文檔編號A61K47/24GK102846544SQ20111024940
公開日2013年1月2日 申請日期2011年8月29日 優先權日2011年8月29日
發明者王會娟, 張莉, 周立明, 范彥令 申請人:華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司