一種抗焦慮復方中藥及其制備方法

專利名稱：：一種抗焦慮復方中藥及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及中藥組合物，更具體地，涉及治療焦慮癥的中藥組合物或飲食補充劑及其制備方法。
背景技術：
：近年來，隨著人們的工作和生活節奏加快，競爭加劇，使嚴重危害人類身心健康的精神疾病如抑郁、焦慮癥的患病率逐年上升。世界衛生組織指出二十一世紀人們面臨的最大疾病是精神疾病。在美國每年抑郁癥病人達1500萬人以上，1990年該病所造成的經濟損失約為300億美元，其中190億美元損失于患者不能堅持工作，大多數患者患了抑郁癥情緒低落，聯想緩慢，言語動作減少，內心體驗十分痛苦，常有輕生念頭和自殺行為。據報導國外僅抑郁癥自殺死亡率就高達15%，國外愈來愈重視此癥的治療。抑郁癥終生患病率為6.1-9.5%,約13-20%的人一生曾有過一次或一次以上抑郁體驗。15%的重度抑郁癥可因自殺而導致死亡。據1990年的統計，僅美國就有1500萬人患抑郁癥，其中約800萬患者正處于工作年齡段(Stokes,1993);WHO估計，全球患抑郁性疾病者有1.2億到2億人。1996年，冊O公布的一項關于"疾病負擔"的調查表明以因病造成傷殘(功能缺損)統計，抑郁癥占第二位，占全部疾病總負擔的6.2%。隨著社會的發展、生活節奏加快，抑郁癥呈逐年增長，估計在25年后，將占疾病總負擔10%左右。針對這種情況，美國國立精神衛生研究院近年來在全國范圍發起一項對全社會有關抑郁癥知識的健康教育運動(TheD/ARTprogram)，其主題是"抑郁癥/警惕它，認識它，治療它。(D/ART)"其目的不僅要使公眾認識抑郁癥，使患者得到明確的診斷和合理的治療，還為專業醫生提供了40多年來有關抑郁癥的研究進展。目前，世界上治療抑郁的化學藥物主要有，三環抗抑郁癥藥(TCAS)，如去甲替林和去甲丙咪嗪等，單胺氧化酶抑制劑(MAOLS)，如苯乙肼，反苯環丙胺和異唑肼等，選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRLS)，如氟西汀、氟伏草胺、舍曲林等，另一種是鋰制劑，鋰用來治療狂躁抑郁癥，以及某些經常復發的嚴重抑郁癥。這些化學藥物常引起許多不良反應，如鎮靜、失眠、體位性低血壓、尿潴留、4惡心、嘔吐及與食物相互作用等。另外，迄今為止，有關老年抑郁癥比較正規的抗抑藥療效研究為數不多，有關血藥濃度與療效關系的研究更為罕見，就療效而言，未發現有一種抗抑郁藥比其它藥物優越。在傳統的三環抗抑郁藥中，去甲替林，去甲丙咪秦因對心血管副作用較少，而較多用于老年人抑郁癥患者。新一代的抗抑郁藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRL)在臨床上顯示比三環抗抑郁的副作用小，但療效上并無區別。單胺氧化酶抑制劑由于其不良反應大，禁忌情況多，一般不適用于老年人。現代醫學對抑郁癥的研究雖深入面廣泛，但其發病機制仍不明確。新的抗抑郁藥物亦層出不窮，但由于抗抑郁譜窄其不良副作用多，成癮性大且禁忌癥多，嚴重制約了臨床的使用。而且目前在中國銷售的這類產品價格昂貴，不適合中國國情。因此，本領域迫切需要提供一種療效好、副作用小，價格適中的抗抑郁/焦慮藥物。
發明內容本發明旨在提供一種藥物組合物及其制備方法。本發明的另一個目的是一種飲食補充劑。本發明的再一個目的是提供上述藥物組合物的用途。在本發明的第一方面，提供了一種藥物組合物，它含有選自下組的必要組份或其提取物(a)50-300重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9%,以及余量的藥學上可接受的載體。在另一優選例中，所述的含苷類化合物的中藥還包括白芍和酸棗仁。在另一優選例中，所述的組合物還包括30-IOO重量份的丹參。在另一優選例中，它含有選自下組的必要組份或其提取物20—60重量份梔子；10—40重量份丹皮；20—60重量份白芍；10—40重量份黃吝；10—40重量份菊花；20—60重量份葛根；2—12重量份肉桂；30—100重量份牡蠣；30—100重量份赭石；30—100重量份磁石；30—100重量份丹參；30—100重量份酸棗仁。在另一優選例中，所述的組合物含有選自下組的必要組份或其提取物-30—50重量份梔子；15—30重量份丹皮;30—50重量份白芍；15—30重量份黃苳；15—30重量份菊花；30—50重量份葛根；4一10重量份肉桂；45—80重量份牡蠣；45—80重量份赭石；45—80重量份磁石；45—80重量份丹參；45—80重量份酸棗仁。在另一優選例中，所述的組合物含有選自下組的必要組份或其提取物-35—48重量份梔子；20—28重量份丹皮；35—48重量份白芍；20—28重量份黃芩；20—28重量份菊花；35—48重量份葛根；5—8重量份肉桂；55—70重量份牡蠣；55—70重量份赭石；55—70重量份磁石；55—70重量份丹參；55—70重量份酸棗仁。在另一優選例中，以下藥材的提取物為水性提取物梔子、丹皮、白芍、黃吝、菊花、葛根、丹參或酸棗仁；以下藥材的提取物為酸水提取物牡蠣、赭石或磁石。在另一優選例中，所述的水性提取物是乙醇含量為40—95%(v/v)的水溶液；酸水提取物是用pHl—5的水溶液。在另一優選例中，在所述的組合物中，梔子苷的含量為0.01—5wt%。較佳地0.l—3wt%。在另一優選例中，所述組合物的劑型為片劑、湯劑、顆粒劑、膠囊制劑、口服液。在另一優選例中，所述的劑型為片劑或膠囊。更佳地，所述膠囊或片劑的規格為0.3-0.6或0.3-0.6mg/劑。在另一優選例中，黃芩苷的含量0.2—5w"/。。較佳地0.5—3wt^，葛根素的含量O.01-2wt%，芍藥苷的含量0.05-3wt%。在本發明的第二方面，提供了一種飲食補充劑，它含有選自下組的必要組份或其提取物(a)50-300重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9%，以及余量的藥學上可接受的載體。在本發明的第三方面，提供了一種上述述的藥物組合物的制備方法，它包括步驟(1)將必要組份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要組份為(a)50-300重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃苳、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學上可接受的載體，制得本發明提供的藥物組合物；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9%。在另一優選例中，它包括步驟(1)將必要組份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要組份包括20—60重量份梔子，10—40重量份丹皮，20—60重量份白芍，10—40重量份黃芩，10—40重量份菊花，20—60重量份葛根，20—120重量份肉桂，30—100重量份牡蠣，30—100重量份赭石，30—100重量份磁石，30—100重量份丹參，30—100重量份酸棗仁；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學上可接受的載體，制得本發明提供的藥物組合物。在另一優選例中，在步驟(l)中，以下藥材以水性提取物形式加入梔子、丹皮、白芍、黃芩、菊花、葛根、丹參或酸棗仁；以下藥材以酸水提取物形式加入牡蠣、赭石或磁石；以下藥材直接以粉末形式加入肉桂。在本發明的第四方面，提供了一種混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)500—3000重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石，它可用于制備治療焦慮癥的藥物。據此，本發明提供了一種療效好、副作用小，價格適中的抗抑郁/焦慮藥物。具體實施方式本發明人經過廣泛而深入的研究，根據中醫有關郁證的理論，設計和研制了一種能養陰柔肝、清心除煩、安神護腦的復方中藥制劑。具體而言，該配方中的梔子清熱瀉火、除煩為君藥；丹皮清熱涼血，黃芩、菊花、葛根涼肝清熱、除煩明目為臣藥；肉桂辛溫暖脾溫腎，引火歸源，防寒涼之藥礙胃為反佐；白芍、冬仁、丹參柔肝養陰、活血養血、護腦為使藥。臨床測試表明這是一個既科學又有效的配方。抑郁狀態常見于情感性精神障礙的抑郁癥(單相抑郁癥)、抑郁性神經癥、焦慮性神經癥及反應性抑郁癥等。中醫所稱的郁證，相當于現代醫學所指的抑郁性神經癥、焦慮性神經癥、情感性精神病的抑郁狀態及隱匿性抑郁、更年期抑郁、神經官能癥等疾病所出現的抑郁狀態，多為心因性疾病，系大腦精神活動障礙所導致的病變。《內經》中早有"木郁"、"火郁"、"土郁"、"金郁"以及"水郁"之稱，這是指五運六氣的遏郁可以影響到人體，使"血氣不和"而產生多種病證，在治療方面則遵循"木郁達之；火郁發之；土郁奪之；金郁泄之；水郁折之"的原則。"火郁"的主證是虛煩。煩者，心煩也，指病邪為熱擾于心所致，但又非一般心煩，仲景稱之為"心中懊燶"，是難受之極無可忍受的樣子。劉河間在《傷寒論直格》中比喻為象吃了巴豆或草烏頭那樣心里難受。稱"虛煩"，是因為煩雖由于熱邪內陷，但并未與有形之物相結，只是無形之邪熱留擾胸膈而蘊郁上焦。臨床上如氣郁化火者，有抑郁寡歡、煩躁失眠、焦慮不安、口干而苦、大便秘結或頭痛、目赤、舌質紅、苔黃等癥。所謂的"火郁"也就是現代醫學所稱的焦慮性神經癥中出現的抑郁狀態。對"火郁"的治療應清火開郁，宣泄氣機。本發明提供的藥物組合物中梔子苦寒，導火熱下行，清中有宜；黃芩、葛根、菊花，清熱，瀉火，解表，散熱，升陽，透疹，宜中有降，可以瀉火解郁；丹參、白芍、丹皮、酸棗仁柔肝，養陰，活血，寧心；磁石、赭石、牡蠣平肝潛陽，重鎮安神。本發明藥物組合物針對火郁煩虛證，養陰柔肝，清心除煩，安神，可有效對抗焦慮癥。如本文所用，術語"必要組份"指必要的中藥藥材，即含苷類化合物的中藥、含黃酮類化合物的中藥、含揮發油的中藥和礦物類中藥。如本文所用，術語"必要組份的提取物"指必要的中藥藥材經常規的中藥提取、濃縮、分離等方法而獲得的物質。如本文所用，術語"含有"或"包括"包括了"包含"、"基本上由……構成"、和"由……構成"。如本文所用，術語"基本上由……構成"指在組合物中，除了含有必要組份之外，還可含有少量的且不影響有效成分的次要成分和/或雜質。例如，可以含有甜味劑以改善口味、抗氧化劑以防止氧化，以及其他本領域常用的添加劑。含苷類化合物的中藥、含黃酮類化合物的中藥、含揮發油的中藥和礦物類中藥占藥物組合物總重量的至少30%，較佳地至少60%，更佳地至少70%。如本文所用，術語"水性提取物"指中藥藥材經水或含有機溶劑的水溶液提取的活性成分。所述的含有機溶劑的水溶液中有機溶劑的含量為0—99.9%(v/v)。如本文所用，術語"酸水提取物"指中藥藥材經pHO.l—6，含有機酸和/或無機酸的水溶液提取的活性成分。如本文所用，術語"藥學上可接受的載體"指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術語指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領域普通技術人員所熟知的。在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.,N.J.1991)中可找至[J關于藥學上可接受的賦形劑的充分討論。在組合物中藥學上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質，如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖物質等。其他非必要成分(例如其他輔助性藥材)，也包括在藥學上可接受的載體的定義中。藥物組合物在本發明的藥物組合物中，含有或基本上由以下作為必要組份的中藥藥材構成-(a)50—300重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃苳、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9%，較佳地占組合物總重量的60一99%，更佳地占組合物總重量的80-991本發明所述的含苷類化合物的中藥選自梔子("rt/e/^s^s則'/7。ic^s￡7Jis)、丹皮(戶seo/n'ssi/iT/T/ticos^爿/7(ir.〉、白芍(尸aeo;/aJsc"/7cra)禾口酸率仁(Z/z/p力iAS/"乂'〃6aspi/o15^(^"/Jgej/Z"ex及尸.c力o〃)。禾il子的主要j七學成分為環烯醚萜苷類，如異梔子苷，去羥梔子苷，山梔子苷、梔子酮苷，雞屎藤次苷甲酯等十幾種苷類成分。丹皮、白芍主要含有牡丹酚、牡丹酚苷、牡丹酚原苷、芍藥苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、羥基芍藥苷等。酸棗仁主要含三砲皂苷，如酸麥仁皂苷A、B、Bl另外還含有黃酮類成分如芍藥素，黃酮苷，脂肪油等成分。在本發明的組合物中，通常含有梔子和丹皮，較佳地還可含有白芍和酸麥仁。本發明所述的含黃酮類化合物的中藥選自黃芩(5"c^eWaha6a/ca/e/7s"Ceorgi.)、菊花(C/iT5^/7t/e;77"http://7。i"i/bJii7歷/a歷st.)禾口葛根(尸"erariato6ata6^7〗^)o/『j'或尸"erariat力o邁so/7/j'Se/7t/.)。黃零主要含有黃嗣類4七合物，如黃芩苷，黃苓素、千層紙素、漢黃芩苷、黃芩新素等30多種黃酮類成分，葛根同樣含多種黃酮類成分，主要為黃豆苷，葛根素等。菊花主要含黃酮類成分，如金合歡素-7-0-e-D-吡喃半乳糖苷，芹菜素-7-0-D-吡喃半乳糖苷，槲皮素、黃芩苷，另外還含有少量的氨基酸等。在本發明的組合物中，通常含有黃芩、菊花和葛根。本發明所述含揮發油的中藥選自肉桂(。'/7朋歷咖咖c"5isPre")。肉桂主要含有揮發油1%—2%，其中油中主要成分為桂皮醛，并含有少量的乙酸桂皮酯、乙酸苯丙酯、苯甲醛等。在本發明的組合物中，通常含有肉桂。本發明所述的礦物類中藥選自牡蠣(Ostrea7T]回/)erg、Ostreatah-e/7iy/a/7e/sisCrosse.或fetrearj>Warj'sGo"』cO、赭石(氧化物類礦物剛玉族赤鐵礦)和磁石(載化物類礦物尖晶石方美磁鐵礦)。赭石主含三氧化二鐵；磁石主含四氧化三鐵，能促進紅細胞和血紅蛋白的新生，其有效成份是經還原后生成容易被機體吸收的可溶性亞鐵鹽；牡蠣殼主含碳酸鈣，一般為80_90%，另外還有鈉、鋇、鉻、銅等多種元素。在本發明的組合物中，通常含有牡蠣、赭石和磁石。本發明的另一藥物組合物中，中藥藥材還可包括丹參(SatK/s加7"'orr/i'幼)。丹參含二類成分，一類是醇溶性丹參酮類成分，主要有丹參酮I，丹參酮IIA，丹參酮IIB，隱丹參酮，羥基丹參酮，丹參新酮等，另一類是水溶性酚酸類成分，如丹參酸乙，原兒茶醛，丹參酸丙，異阿魏酸，丹參二醇A。除了按必要組份(藥材)的配比來限定本發明的組合物之外，還可用中藥提取物來限定本發明的組合物。在本發明組合物中，含有以下中藥藥材的水性提取物梔子、丹皮、白芍、黃芩、菊花、葛根、丹參或酸棗仁；含有以下中藥藥材的酸水提取物牡蠣、赭石或磁石含有粉末形式的肉桂。余量的物質是藥學上可接受的載體，例如淀粉、麥芽糊精等。所述的水性提取物優選含乙醇40—95%(v/v)的水溶液提取的活性成分；所述的酸水提取物優選pHl—5的水溶液提取的活性成分，更優選pHl—5的醋酸溶液提取的活性成分。本發明人建立了一套檢測該制劑中中藥材中活性成分的高效液相(HPLC)或薄層色譜(TLC)測定方法來監控制劑中的活性成分，使制劑有好的治療效果。其中梔子苷的含量為0.01—5%，黃芩苷的含量為0.2—5%，葛根素的含量為0.01-2，芍藥苷的含量為0.05-3。在本發明組合物中，按重量計，四種必要藥材的合適配比是(a)50—300重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮，較佳地60-260重量份數，更佳地80-220重量份數；(b)4-14重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃芩、菊花和葛根，較佳地60-120重量份數，更佳地80-IOO重量份數；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂，較佳地40-100重量份攀，更佳地60-80重量份數；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石，較佳地120-250重量份數，更佳地150-210重量份數；且(a)+(b)+(c)十(d)的重量占組合物總重量的30-99.9%，較佳地60—99%，更佳地80-99%。余量的物質是藥學上可接受的載體，例如淀粉、麥芽糊精等。本發明的藥物組合物，可以通過常規方法制成任何常規的制劑形式，優選的是湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊制劑、口服液等。藥物組合物的制備方法
技術領域：
：本發明人發現，本發明提供的藥物組合物中，植物類主要組份梔子、丹皮、黃吝、葛根、菊花、酸棗仁、白芍和丹參，主要含有環稀醚萜苷，牡丹酚苷、芍藥苷、黃芩苷、黃芩苷元、酸棗仁A、B、Bl,丹參酚酸等，這些成分均溶于水或乙醇中，特別是含水乙醇中，有效成分含量高，雜質少，而且含水乙醇既可提取水溶性苷類成分，同時又可提取醇溶性苷元類成分。所述的含水乙醇的乙醇濃度為40_95%(v/v)，較佳地為50—95%，更佳地為60—90%。另一主要組份肉桂，主要含揮發油類成分，其用量很少，只占到總量的1.17%，為了保證藥效，減少損失，將其粉碎成細粉入藥。本發明提供的藥物組合物中，礦物類主要組份磁石、牡蠣和赭石，醋淬后易于煎出有效成份，所以對其進行酸水煎煮。可以使用本領域熟知的無機酸或有機酸，包括(但不限于)鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸等，優選醋酸。所述酸水中無機酸或有機酸的濃度為0.01-1%(v/v)，pHl—5，較佳地pH1.5—4。本發明的藥物組合物可通過常規方法進行制備，在一個實施例中，包括步驟.-(1)將必要組份混合，得到混合物，所述的必要組份為(a)50-300重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學上可接受的載體，制得本發明提供的藥物組合物；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9%。在另一優選例中，制備本發明藥物組合物的方法包括步驟(1)取2-12重量份肉桂粉碎備用；(2)將90-300重量份磁石、牡蠣和赭石粉碎，加酸水(pHl—5)煎煮濾過，濾液濃縮成浸膏備用；(3)將90—440重量份梔子、丹皮、黃芩、葛根、菊花、酸棗仁、白芍和丹參粉碎成粗粉，用40—95%(v/v)乙醇水溶液回流提取濾過，濃縮成浸膏備用備用；(4)將上述步驟(1)一(3)得到的粉末和浸膏混勻，加入藥學上可接受的載體制得本發明提供的藥物組合物。用途本發明提供的藥物組合物可用于治療焦慮癥。主要組份的給藥量是治療有效量，例如每天約1毫克/千克體重-約60毫克/千克體重，較佳地該劑量是約10毫克/千克體重—約40毫克/千克體重。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能范圍之內的。此外，本發明的藥物組合物還可與其他治療劑一起使用。本發明的主要優點在于-1.提供的藥物組合物多靶點作用，針對性強;2.對活性成分的提取充分；3.成本低廉；4.功效明顯。下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數按重量計。實施例l一3制備藥物組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(1)取肉桂粉碎，過80目篩，備用;(2)磁石、牡蠣、赭石粉碎成粗粉，加8倍量的酸水(用醋酸調pH值至2—3)，煎煮二次，每次2小時，濾過，濾液濃縮至干，殘留物干燥后，研細，備用；(3)梔子、丹皮、黃芩、葛根、菊花、酸棗仁、白芍和丹參粉碎成粗粉，用70%乙醇回流提取二次，第一次加10倍量的乙醇回流3小時，第二次加8倍量的乙醇回流2小時，合并二次提取液，濾過；回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.25—1.35(6CTC)，減壓干燥，粉碎；(4)將步驟(3)得到的粉末與上述肉桂粉末及磁石、牡蠣、赭石的提取粉末混勻，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮、淀粉等輔料，制粒，壓制成1000片，包薄膜衣，得到實施例l一3的藥物組合物。實施例1的藥物組合物中梔子苷含量》0.92wtL實施例2的藥物組合物中梔子苷含量》0.91wt%。實施例3的藥物組合物中梔子苷含量》0.90wtL梔子苷的測定方法照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇一水一磷酸(25:75:0.1)為流動相；檢測波長為238nm。理論板數按梔子苷峰計算應不低于1500。對照品溶液的制備精密稱取梔子苷對照品適量，加甲醇制成每lml含30"g的溶液，即得。供試品溶液的制備取實施例1一3各10片，除去包衣，研細，分別取約0.5g精密稱定，置100ml磨口具塞三角瓶中，精密加甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密吸取續濾液lml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10W，注入液相色譜儀，測定，即得。實施例4藥物組合物藥效學試驗材料與方法(1)藥品與試劑實施例2制得的藥物組合物薄膜包衣片；鹽酸多巴胺(DA)、5—羥色胺鹽酸鹽(5—HT)，購自Sigma公司；5—羥基吲哚乙酸(5—HIAA)、3.4—二羥基苯乙酸(D0PAC)，購自瑞士，分析純。(2)動物SD品系大鼠，體重180—230g，合格證號為陜醫動物證學08—005號，購自西安交通大學醫學院實驗動物中心。(3)給藥與取材大鼠18只，早$兼用，隨機分為3組，每組6只，分別灌胃給予生理鹽水、實施例2制得的藥物組合物100mg/kg和200mg/kg。每天灌胃給藥一次，連續6天，末次給藥后24h斷頭處死大鼠，取出全腦，冰浴上分離腦、大腦皮層、紋狀體，用液氮固化稱重，置玻璃勻漿器中，快速制成組織勻漿，高速離心，取上清液20Pl，按文獻方法進行檢測(文獻l:季宇彬等中草藥，2003;34(6):537—539;文獻2:張林魁等藥學學報，1987;22(8):591—596)。(4)儀器日本島津LC一10A高效液相色譜儀，美國惠譜頓LC一4B電化學檢測器(TC一5玻璃碳電極和Ag/Agcl參比電極)，色譜柱HIQSilC18(4.6,1.DX250,).流動相..磷酸緩沖液(誦ol/L)[辛垸磺酸鈉O.5，EDTA0.27，NaHP0480和檸檬酸58與甲醇的混合液(93:37)，pH4.3]流速0.9ml/min，電化學檢測工作電壓0.7V，量程0—5nA。結果實施例2制得的藥物組合物薄膜包衣片100mg/kg、200mg/kg對大鼠腦內單胺類神經遞質含量有顯著的降低作用，同時升高酸性代謝的含量。單胺類遞質與人的精神行為，情緒等密切相關，當單胺遞質含量升高時則可使中樞神經興奮加強，多巴胺(DA)含量顯著升高時則可導致精神病的產生。當含量下降時，則可導致中樞興奮性下降，可以出現癡呆和憂郁癥。結果表明，實施例2制得的藥物組合物薄膜包衣片能使單胺遞質含量下降，對中樞神經系統有鎮靜及安定的作用，具有抗焦慮的功效。實施例5—6藥物組合物藥效學實驗用實施例1和3制得的藥物組合物薄膜包衣片代替實施例4中的藥品進行相同的試驗，結果與實施例4相同，表明實施例i和3制得的藥物組合物薄膜包衣片能使單胺遞質含量下降，對中樞神經系統有鎮靜及安定的作用，具有抗焦慮的功效。實施例7制備工藝優化1.礦物類藥提取試驗A.以水為溶媒煎煮磁石660g，赭石660g,牡蠣660g，混合均勻，加8倍水(PH5.5—7.0)煎煮二次，每次2小時，濾過，濾液置水浴上蒸干，測定總固體量及Fe3+,Ca"含量。B.以鹽酸水為溶媒煎煮磁石660g，赭石660g，牡蠣660g，混合均勻，加8倍水(用鹽酸調pH2—3)煎煮二次，每次2小時，濾過，濾液水浴蒸干，測定總固體量及&3+,Ca"含量。C.以醋酸水為溶媒煎煮磁石660g，赭石660g，牡蠣660g，混合均勻，加8倍水(用醋酸調pH2—3)煎煮二次，每次2小時，濾過，濾液水浴蒸干，測定總固體量及Fe"，Ca"含量。釆用日立Z—8100型原子吸收分光光度計對上述三種溶液提取物的Fe3+，C^+進行測定，結果見表l。表l礦物藥提取實驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結果表明，采用以醋酸調pH2—3的水溶液，煎出所得的總固體及Fe3+，C^+含量均高于水溶液及鹽酸溶液煎煮，所得的總固體及Fe3+、Ca2+。所以選擇以醋酸調pH值2-3的水溶液為本品礦物藥煎煮液。2.植物類藥物提取方法的篩選2.1水提取方法試驗稱取處方中梔子440g、丹皮264g、黃芩220g、葛根440g、菊花264g、酸棗仁660g、白芍440g、丹參660g，粉成粗粉加8倍量水，煎煮二次，每次2小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為L20—1.25(60°C)，減壓干燥，粉碎，得浸膏粉，稱重，以浸膏粉得率，梔子苷、黃芩苷的含量作為考察指標。2.2醇提取試驗稱取處方中梔子440g、丹皮264g、黃芩220g、葛根440g、菊花264g、酸冬仁660g、白芍440g、丹參660g，粉成粗粉加8倍量70%乙醇，回流二次，每次2小時，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.20—1.25(6(TC)時，減壓干燥，粉碎，得浸膏粉，稱重，以浸膏粉得率，梔子苷、黃芩苷的含量作為考察指標。2.3指標成分含量測定(一)梔子苷的含量測定(1)色譜條件色譜柱Phenomenex0DSC,s柱(4.6X150mm,5ym)，流動相甲醇一水一磷酸(25:75:0.1)，檢測波長238nm，檢測靈敏度0.01AUFS，流速lml/min，進樣量10y1。(2)對照溶液的制備精密稱取梔子苷對照品適量，加甲醇溶解，制成每lml含梔子苷30ug的溶液，作為對照品溶液。(3)供試品溶液的制備精密稱取水提取試驗項下的浸膏粉及醇提取試驗項下的浸膏粉各0.4g，分別置100ml磨口具塞三角瓶中，精密加甲醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷至室溫，加甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密吸取續濾液lml，置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。(4)線性關系精密吸取對照品溶液2、4、6、8、10、12、15yl進樣，測得峰面積，進行回歸分析，得回歸方程A=1736348.00XC-3579.04，r二l.000。梔子苷在0.066Pg—O.495ug范圍內，峰面積與濃度呈良好的線性關系。(5)回收率試驗精密稱取已知含量的樣品0.2g，精密加入一定量的梔子苷對照品，混勻，按(3)項下的方法操作，上述色譜條件測定結果平均回收率為％.18%,RSD為0.80%(n=6)。(二)黃芩苷的含量測定(1)色譜條件色譜柱Phenomenex0DS(:18柱(4.6X150mm，5ym)，流動相甲醇一水一磷酸(42:58:0.2)，檢測波長280nm，檢測靈敏度0.OIAUFS，進樣量10y1。(2)對照品溶液的制備精密稱取6(TC真空干燥4小時的黃芩苷對照品適量，加甲醇溶解，制成每lml含60ug的溶液，作為對照品溶液。(3)供試品溶液的制備同梔子苷含量測定中供試品溶液的制備。(4)線性關系精密吸取對照品溶液1、2、4、6、8、10iU進樣，測得峰面積，進行回歸分析，得回歸方程A=3472987.25XC-3896.26，r-l.OOO。黃芩苷在0.063ixg—O.63ug范圍內，峰面積與濃度呈良好的線性關系。(5)回收率試驗精密稱取已知含量的樣品0.2g，精密加入一定量的黃吝苷對照品，混勻，按供試品制備的方法操作，上述色譜條件測定，平均回收率為98.2%，RSD為i.14%(n-6)。(6)含量測定法分別精密吸收對照品溶液與供試品溶液各10yl，注入液相色譜儀，測定即得。按上述測定方法，測定以水及70%乙醇為溶媒提取所得浸膏粉中梔子苷含量和黃吝苷含量，結果見表2。表2兩種提取方法的實驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>結果表明，水提取法所得浸膏粉中梔子苷的百分含量及黃芩苷的百分含量遠低于醇提取法所得浸膏粉中梔子苷的百分含量及黃芩苷的百分含量。因此，選取醇提法作為該處方的提取方法。2.4醇提取法提取工藝條件的優化(1)正交試驗為優化醇提取法的工藝條件，選用正交實驗法，考察不同濃度的乙醇，溶劑倍數，提取時間，提取次數4個因素，每個因素3個水平的實驗方案，見表3。表3因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注提取時間及加醇量中括號內的數值分別為第二、三次提取時間及加醇量。以每次實驗提取的浸膏粉中梔子苷及黃芩苷的含量為考察指標，選用L9(34)正交實驗表進行實驗，結果見表4，并對實驗結果進行方差分析，結果見表5。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>從表4中可知，以干膏粉得率為考察指標，A因素極差最大，其次為B因素，C因素及D因素，從K值分析A,〉A2〉A3，B3〉B2>B,，C3>C,>C2，D2〉D3〉D,。以梔子苷百分含量為考察指標，A因素極差最大，其次是B因素、C因素及D因素，從K值分析A2>A3〉A,，B2〉B,B,，a〉C2〉d，D夕D產D,。以黃芩苷百分含量為考察指標，A因素極差最大，其次是B、C因素及D因素，從K值分析A2〉A3〉A,，B2〉B3〉B,，C^Od,D》D2〉D。表5方差分析結果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>F0.10(2.2)=9.00，F0.05(2.2)=19.00，F0.01(2.2)=99.01從方差分析結果可以看出，A因素有極顯著性差異，而B因素有顯著性差異，C、D兩因素影響差異不顯著。結合表4的結果表明，以干膏粉得率為考察指標，最佳工藝應為A,B^J)2但有效成分的相對含量A2比A,高，B2比B3高(即有效成分與干膏量之比)，所以結合療效及服用量，最佳工藝應為A2B2C3D2。以梔子苷及黃芩苷的百分含量，最佳工藝應為A2B2C3D2或AAC3D"但從表5可知，D因素無顯著性差異，為節省提取溶液，降低生產成本起見應選D2。因此，最佳選擇工藝為A2B2C3D2(以70%乙醇回流提取二次，第一次加IO倍量乙醇，提取3小時，第二次加8倍量提取2小時，合并提取液，回收乙醇)。3.粉碎試驗肉桂在處方中量很少，只占處方量的1.17%，其主要含揮發油類成分，為了保證藥效，減少損失，將肉桂粉碎成細粉，過80目篩后入藥。肉桂收粉率見表6。表6粉碎試驗(肉桂)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>結果表明，將肉桂粉碎成80目細粉入藥較為合適。4最佳工藝驗證試驗按提取工藝優化實驗結果，選擇本制劑的制備工藝為，肉桂粉碎，過80目篩，礦石類藥提取方法為用水(醋酸調PH值至2—3)煎煮二次，每次2小時，植物類藥材提取方法為用70°/。乙醇回流提取二次，第一次加IO倍的乙醇回流3小時，第二次加8倍的乙醇回流2小時。按上述制備工藝進行最佳的驗證，結果見表7。表7驗證結果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>結果表明，上述提取工藝最佳。實施例8動物的急性毒性試驗通過小鼠灌胃給藥(實施例2制得的藥物組合物)，給藥后半小時部分小鼠出現豎毛、怕冷、靜臥少動現象，次日恢復正常，未見其它明顯的中毒癥狀，每日最大給藥量為17.6g/kg/日，(折合生藥為316.8g/kg/日)，相當于成人日用量440倍。實施例8—10動物的急性毒性試驗通過小鼠灌胃給藥(實施例1、3制得的藥物組合物)，也未見明顯的中毒癥狀。實施例11動物的長期毒性試驗參照衛生部藥政局頒發的《中藥新藥研究指南》有關"大白鼠長期毒性試驗"的要求，根據本發明藥物組合物臨床療程l個月，進行了大白鼠周期3個月長期毒性的試驗。給藥劑量為4.4、2.2、1.lg/kg日(折合原藥材79.2、39.6、19.8g/kg/日)。大、中、小劑量組相當于臨床人擬用量的110、55、27.5倍。分別給藥(實施例2制得的藥物組合物)3個月后各組處理一半動物(10只)，另1/2(10只)留作恢復期試驗。結果表明，給大鼠連續灌胃3個月，三個劑量組對給藥期和恢復期大鼠一般狀部無明顯影響。給藥組動物的體重與對照組無明顯差異，動物尿液常規和心電圖均無異常改變；在血液常規、血液生化學檢査中，副性器官及其他項目無明顯變化；主要臟器系數、組織病理檢查未發現與給藥有關的組織病理改變，未發現毒性反應。恢復期未見延遲性反應。實施例12—13動物的長期毒性試驗按實施例11的方法給予實施例1、3制得的藥物組合物，得到相似的結果給大鼠連續灌胃3個月，三個劑量組對給藥期和恢復期大鼠一般狀部無明顯影響。給藥組動物的體重與對照組無明顯差異，動物尿液常規和心電圖均無異常改變；在血液常規、血液生化學檢查中，副性器官及其他項目無明顯變化；主要臟器系數、組織病理檢査未發現與給藥有關的組織病理改變，未發現毒性反應。恢復期未見延遲性反應。實施例14穩定性試驗(一)試驗儀器和藥品1、試驗儀器高效液相色譜儀(美國TSP公司，檢測器UV100;輸液泵P-100;ANASTAR工作站)，色譜柱(Phe廳enex0DSC18柱(4.6X150mm，5um)UV-1100紫外可見分光光譜計(中國北京瑞利分析公司)AE240雙量程電子分析天平(瑞士METTLERTOLEDO)GNP型隔水式恒溫培養箱(上海精宏實驗設備有限公司)三用紫外線儀UV—8(BEIJINGXINGCHENG)智能崩解儀ZB—IB型(天津大學精密儀器廠)層析缸及做微生物限度檢査所需的相應儀器2、藥品實施例2制得的藥物組合物(二)實驗條件241、加速試驗將藥品在溫度40'C±2°C，相對濕度75%±5%條件下放置6個月，分別于第1個月，第2個月，第3個月，第6個月末取樣進行檢測。2、長期試驗將藥品在溫度25。C土2。C,相對濕度60%±10%的條件下放置，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣進行檢測。(三)檢測方法參見實施例7中測定梔子苷和黃苳苷的方法。(四)檢測結果見表8—9。表8加速試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表9長期試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>結果表明.實施例2所制得的藥物組合物在溫度4(TC土2X:,相對濕度75%±5%的條件下放置6個月，其性狀、鑒別、崩解時限、微生物限度、含量測定等，均無明顯變化，均符合規定，說明穩定性良好。實施例2所制得的藥物組合物在溫度25°C，相對濕度60%±10%的條件下進行長期考察12個月，其性狀、鑒別、崩解時限、微生物限度、含量測定等，均無明顯變化，均符合規定，說明在長期試驗條件下12個月內穩定。實施例15—16穩定性試驗用實施例1、3制得的藥物組合物進行如實施例14的試驗，得到相似的結果，穩定性良好。實施例17—18制備藥物組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>(1)取肉桂粉碎，過80目篩，備用;(2)磁石、牡蠣、赭石粉碎成粗粉，加8倍量的酸水(用醋酸調pH值至2—3)，煎煮二次，每次2小時，濾過，濾液濃縮至干，殘留物干燥后，研細，備用；(3)梔子、丹皮、黃芩、葛根、菊花，或梔子、丹皮、黃芩、葛根、菊花、酸棗仁、白芍，粉碎成粗粉，用70%乙醇回流提取二次，第一次加IO倍量的乙醇回流3小時，第二次加8倍量的乙醇回流2小時，合并二次提取液，濾過；回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.25—1.35(6CTC)，減壓干燥，粉碎；(4)將步驟(3)得到的粉末與上述肉桂粉末及磁石、牡蠣、赭石的提取粉末混勻，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮、淀粉等輔料，制粒，壓制成1000片，包薄膜衣，得到實施例17—18的藥物組合物。實施例19一20將實施例17—18制得的藥物組合物分別按實施例4的方法進行藥效學試驗，結果表明有一定的作用，但沒有實施例1一3所制得的藥物組合物效果顯著。在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。權利要求1.一種藥物組合物，其特征在于，它含有選自下組的必要組份或其提取物(a)50-300重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9%，以及余量的藥學上可接受的載體。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的含苷類化合物的中藥還包括白芍和酸棗仁。3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物還包括30-100重量份的丹參。4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，它含有選自下組的必要組份或其提取物20—60重量份梔子；10—40重量份丹皮；20—60重量份白芍；10—40重量份黃芩；10—40重量份菊花；20—60重量份葛根；2—12重量份肉桂；30—100重量份牡蠣；30—100重量份赭石；30—100重量份磁石；30—100重量份丹參；30—100重量份酸棗仁。5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，以下藥材的提取物為水性提取物梔子、丹皮、白芍、黃芩、菊花、葛根、丹參或酸棗仁；以下藥材的提取物為酸水提取物牡蠣、赭石或磁石。6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，在所述的組合物中，梔子苷的含量為0.01—5wt%。7.—種飲食補充劑，其特征在于，它含有選自下組的必要組份或其提取物(a)50-300重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9%，以及余量的藥學上可接受的載體。8.—種如權利要求l所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，它包括步驟(1)將必要組份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要組份為(a)50-300重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學上可接受的載體，制得權利要求1所述的藥物組合物；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9%。9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，它包括步驟(1)將必要組份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要組份包括2060重量份梔子，10—40重量份丹皮，20—60重量份白芍'10—40重量份黃芩，10—40重量份菊花，20—60重量份葛根，20—120重量份肉桂，30—100重量份牡蠣，30—100重量份赭石，30—100重量份磁石，30—100重量份丹參，30—100重量份酸棗仁；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學上可接受的載體，制得權利要求1所述的藥物組合物。10.—種混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)500—3000重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石，其特征在于，用于制備治療焦慮癥的藥物。全文摘要本發明公開了一種藥物組合物，它含有以下必要組份(a)50-300重量份含苷類化合物的中藥，所述的含苷類化合物的中藥包括梔子和丹皮；(b)40-140重量份含黃酮類化合物的中藥，所述的含黃酮類化合物的中藥包括黃芩、菊花和葛根；(c)2-12重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括肉桂；(d)90-300重量份礦物類中藥，所述的礦物類中藥包括牡蠣、赭石和磁石。所述的藥物組合物具有養陰柔肝、清心、除煩、安神、護腦的功效，可有效地抗焦慮，并且價格低廉、易于較大范圍地使用。文檔編號A61K36/744GK101310740SQ20071004113公開日2008年11月26日申請日期2007年5月24日優先權日2007年5月24日發明者郭太平,韓鸛龍申請人:上海欣生源藥業有限公司