一種抗抑郁復方中藥及其制備方法

專利名稱：：一種抗抑郁復方中藥及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及中藥組合物，更具體地，涉及治療抑郁癥的中藥組合物或飲食補充劑及其制備方法。
背景技術：
：抑郁癥或抑郁障礙是全球性主要精神衛生問題，其病因很復雜，至今尚未完全闡明，隨著現代社會竟爭日趨加劇，人們的心理壓力不斷增加，情志性疾病成為當代的主要疾病，世界衛生組織指出二十一世紀人們面臨的最大疾病是精神疾病。WHO估計，全球患抑郁性疾病者有1.2億到2億人。1996年，WHO公布的一項關于"疾病負擔"的調査表明以因病造成傷殘(功能缺損)統計，抑郁癥占第二位，占全部疾病總負擔的6.2%。這類病人情緒低落，聯想緩慢，言語動作減少，內心體驗十分痛苦，常有輕生念頭和自殺行為，據報導國外僅抑郁癥自殺死亡率就高達15%。抑郁癥終生患病率為6.1-9.5%，約13-20%的人一生曾有過一次或一次以上抑郁體驗。隨著社會的發展、生活節奏加快，抑郁癥呈逐年增長，估計在25年后，將占疾病總負擔10%左右。目前，世界上治療抑郁癥的化學藥物主要有，三環抗抑郁癥藥(TCAS)，如去甲替林和去甲丙咪嗪等，單胺氧化酶抑制劑(MA0LS)，如苯乙肼，反苯環丙胺和異唑肼等，選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRLS)，如氟西汀、氟伏草胺、舍曲林等，另一種是鋰制劑，鋰用來治療狂躁抑郁癥，以及某些經常復發的大抑郁癥。這些化學藥物常引起許多不良反應，如鎮靜、失眠、體位性低血壓、尿潴留、惡心、嘔吐及與食物相互作用。現代醫學對抑郁癥發病機制仍不明確。新的抗抑郁藥物亦層出不窮，但由于抗抑郁譜窄其不良副作用多，成癮性大且禁忌癥多，嚴重制約了臨床的使用。我國目前市場銷售的抗抑郁藥主要是西藥，價格昂貴，不適合中國國情。因此，本領域迫切需要提供一種療效好、副作用小，價格適中的抗抑郁藥物。
發明內容本發明旨在提供一種藥物組合物及其制備方法。本發明的另一個目的是一種飲食補充劑。本發明的再一個目的是提供上述藥物組合物的用途。在本發明的第一方面，提供了一種藥物組合物，它含有選自下組的必要組份或其提取物(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍；且(a)+(b)的重量占組合物總重量的30-99.9%，以及余量的藥學上可接受的載體。在另一優選例中，所述的含水溶性成份的中藥還包括枳殼。在另一優選例中，它含有選自下組的必要組份或其提取物10—40重量份柴胡；10—40重量份香附；10—40重量份枳殼；10—40重量份青皮；10—50重量份合歡皮；10—40重量份石菖蒲；10—40重量份郁金；20—60重量份茯苓；20—60重量份黃芪；5—30重量份砂仁；30—100重量份酸棗仁；10—40重量份白芍。在另一優選例中，所述的組合物含有選自下組的必要組份或其提取物15—35重量份柴胡；15—35重量份香附；15—35重量份枳殼；15—35重量份青皮；20—45重量份合歡皮；15—35重量份石菖蒲；15—35重量份郁金；30—55重量份茯苓；30—55重量份黃芪；10—25重量份砂仁；50—90重量份酸冬仁；15—35重量份白芍。在另一優選例中，所述的組合物含有選自下組的必要組份或其提取物20—30重量份柴胡；20—30重量份香附；20—30重量份枳殼；20—30重量份青皮；30—40重量份合歡皮；20—30重量份石菖蒲；20—30重量份郁金；35—50重量份茯苳；35—50重量份黃芪；12—20重量份砂仁；60—80重量份酸冬仁；20—30重量份白芍。在另一優選例中，以下藥材提取物為水性提取物柴胡、青皮、枳殼、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁或白芍；以下藥材提取物為揮發油及水提取物香附、石菖蒲、郁金或砂仁。在另一優選例中，所述的水性提取物是乙醇含量為40—95%(v/v)的水溶液。在另一優選例中，在所述的組合物中，芍藥苷的含量為0.l—1.0wt^。較佳地0.2—0.6wt%。在另一優選例中，所述組合物的劑型為片劑、湯劑、顆粒劑、膠囊制劑、口服液。6在另一優選例中，所述的劑型為片劑或膠囊。更佳地，所述膠囊或片劑的規格為0.3-0.6或0.3-0.6mg/劑。在另一優選例中，橙皮苷的含量0.1—1.0wt%，較佳地0.2—0.5wt%，黃芪甲苷的含量O.01-lwt。％，a—香附酮的含量O.01-2wt%。在本發明的第二方面，提供了一種飲食補充劑，它含有選自下組的必要組份或其提取物(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍；且(a)+(b)的重量占組合物總重量的30-99.9%，以及余量的藥學上可接受的載體。在本發明的第三方面，提供了一種上述的藥物組合物的制備方法，它包括步驟(1)將必要組份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要組份為(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學上可接受的載體，制得本發明提供的藥物組合物；且(a)+(b)的重量占組合物總重量的30-99.9%。在另一優選例中，它包括步驟(1)將必要組份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要組份包括io—40重量份柴胡，10—40重量份香附，10—40重量份枳殼，10—40重量份青皮，10—50重量份合歡皮，10—40重量份石菖蒲，10—40重量份郁金，20—60重量份茯苓，20—60重量份黃芪，5—30重量份砂仁，30—100重量份酸棗仁，10—40重量份白芍；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學上可接受的載體，制得本發明提供的藥物組合物。在另一優選例中，在步驟(l)中，以下藥材以水性提取物形式加入柴胡、青皮、枳殼、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁或白芍；以下藥材以揮發油及水提取物形式加入香附、石菖蒲、郁金或砂仁；所述的水性提取物是乙醇含量為40—95%(v/v)的水溶液。在本發明的第四方面，提供了一種混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍，所述的混合物或所述混合物的提取物可用于制備治療抑郁癥的藥物。據此，本發明提供了一種療效好、副作用小，價格適中的抗抑郁藥物。具體實施例方式發明人經過廣泛而深入的研究，根據中醫有關郁證的理論，意外地發現了一種能疏肝解郁、健脾安神的中藥組合物。具體地說，組合物中柴胡疏肝解郁，為君藥；香附、青皮、合歡皮、郁金、菖蒲、茯苓、砂仁、黃芪共為臣藥，其中香附、青皮、合歡皮理氣和中消脹，郁金解郁行氣活血止痛，菖蒲開竅豁痰化濕幵胃、醒神益智，茯苓、砂仁健脾化濕、理氣和胃，黃芪健脾益氣升陽；白芍、酸冬仁為反佐，化陰、養肝血安神。臨床研究表明這是一個科學有效的配方。抑郁狀態常見于情感性精神障礙的抑郁癥(單相抑郁癥)、抑郁性神經癥、焦慮性神經癥及反應性抑郁癥等。中醫所稱的郁證，相當于現代醫學所指的抑郁性神經癥、焦慮性神經癥、情感性精神病的抑郁狀態及隱匿性抑郁、更年期抑郁、神經官能癥等疾病所出現的抑郁狀態，多為心因性疾病，系大腦精神活動障礙所導致的病變。郁證是由于情志不舒，氣機郁滯所引起的一類病證。主要表現為心情抑郁，情緒不寧，脅肋脹痛，或易怒善哭，以及咽中如有異物梗阻，失眠等各種復雜癥狀。情志波動失其常度，則氣機郁滯，氣郁日久不愈，由氣及血，變生多端，可以引起多種癥狀，故有"六郁"之說。即氣郁、血郁、痰郁、濕郁、熱郁、食郁等六種，其中以氣郁為先，而后濕、痰、熱、血、食等諸郁才能形成。郁證的發生，是由于情志所傷，肝氣郁結，逐漸引起五臟氣機不和所致。但主要是肝、脾、心三臟受累以及氣血失調而成-(1)郁怒不暢，使肝失條達，氣失疏泄，而致肝氣郁結。氣郁日久可以化火，氣滯又可導致血瘀不行。若肝郁及脾，或思慮不解，勞倦傷脾，均能使脾失健運，蘊濕生痰，導致氣滯痰郁。若濕濁停留，或食滯不消，或痰濕化熱，則可發展為濕郁、食郁、熱郁等證。(2)情志不遂，肝郁抑脾，耗傷心氣，營血漸耗，心失所養，神失所藏，即所謂憂郁傷神，可以導致心神不安。若久郁傷脾，飲食減少，生化乏源，則氣血不足，心脾兩虛，郁久化火易傷陰血，累及于腎，陰虛火旺，由此發展可成種種虛損之候。郁證因郁怒、思慮、悲哀、憂愁七情之所傷，導致肝失疏泄，脾失運化，心神失常，臟腑陰陽氣血失調而成。初病因氣滯而挾濕痰、食積、熱郁者，則多屬實證；久病由氣及血，由實轉虛，如久郁傷神，心脾俱虧，陰虛火旺等均屬虛證。因此，早期疏通氣機對于防止病情的發展，發生他病，具有重要意義。本發明提供的藥物組合物中柴胡味苦辛、微寒，入肝、膽、心包三焦經，有疏肝解郁、升舉陽氣的功效，柴胡還能改善腦部血液循環，增強腦神經營養；肝郁脾慮互為因果，本發明組合物中的黃芪、茯苓、酸棗仁加青皮、合歡皮、石菖蒲、郁金、砂仁有健脾養心、安神作用。總體而言，本發明提供的組合物能疏肝健脾、解郁安神。如本文所用，術語"必要組份"指必要的中藥藥材，即含揮發油的中藥和含水溶性成份的中藥。如本文所用，術語"必要組份的提取物"指必要的中藥藥材經常規的中藥提取、濃縮、分離等方法而獲得的物質。如本文所用，術語"含有"或"包括"包括了"包含"、"基本上由……構成"、和"由……構成"。如本文所用，術語"基本上由……構成"指在組合物中，除了含有必要組份之外，還可含有少量的且不影響有效成分的次要成分和/或雜質。例如，可以含有甜味劑以改善口味、抗氧化劑以防止氧化，以及其他本領域常用的添加劑。含揮發油的中藥和含水溶性成份的中藥占藥物組合物總重量的至少30%，較佳地至少60%，更佳地至少70%。如本文所用，術語"水性提取物"指中藥藥材經水或含有機溶劑的水溶液提取的活性成分。所述的含有機溶劑的水溶液中有機溶劑的含量為0—99.9%(v/v)。如本文所用，術語"藥學上可接受的載體"指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術語指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領域普通技術人員所熟矢卩的。在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.，N.J.1991)中可找到關于藥學上可接受的賦形劑的充分討論。在組合物中藥學上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質，如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖物質等。其他非必要成分(例如其他輔助性藥材)，也包括在藥學上可接受的載體的定義中。藥物組合物在本發明的藥物組合物中，含有或基本上由以下作為必要組份的中藥藥材構成(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍；且(a)+(b)的重量占組合物總重量的30-99.9%，較佳地占組合物總重量的60—99%，更佳地占組合物總重量的80-99%。本發明所述的含揮發油的中藥選自香附(OTe/7As7Y^";^/^)、石菖蒲(^cora5"tatai^'/7(pn75"c力o")、有卩金(6Vrci//！73^77〃力'"卩c/evefC.Z^'"g.，Ct/jrcu/z73JcwgaZ.或C〃rc"/n3p/aeoca"JisKa丄)禾口砂、{二(/too/u邁本發明所述的含水溶性成份的中藥選自柴胡(B叩leururachinenseDC.或B叩leurumscorzonerifoliumwilld.)、青皮(CitmsreticulataBlanco)、合歡皮(AlbiziajulibrissinDurazz.)、茯茶(Poriacocos(schw)Wolf〉、黃芪(Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bgevar.mongholicus(Bge)Hsiao或Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.)、酸麥仁(ZiziphusjujubaMill.var.spinosa(Bunge)HuexH.F.chou)禾口白芍(Paeonialactiflcrapall.)。柴胡主要含柴胡皂苷，其次含有植物甾醇。青皮主要含黃酮類化合物，如橙皮苷、新橙皮苷等，合歡皮主要含皂苷，鞣質等，茯苓主要含多糖類，三砲類脂肪酸類成分，黃芪主要含皂苷類、多糖類、黃酮類等成分，酸棗仁主要含三萜皂苷，如酸棗仁皂苷A、B、Bl，白芍主要含芍藥苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷，羥莖芍藥苷等。本發明的另一藥物組合物中，中藥藥材還可包括枳殼(Ci^7AsL)。枳殼主要含黃酮類化合物，如橙皮苷、新橙皮苷等。除了按必要組份(藥材)的配比來限定本發明的組合物之外，還可用中藥提取物來限定本發明的組合物。在本發明組合物中，含有以下中藥藥材的水性提取物柴胡、青皮、枳殼、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁或白芍；含有以下中藥藥材的揮發油及水提取物香附、石菖蒲、郁金或砂仁。余量的物質是藥學上可接受的載體，例如淀粉、麥芽糊精等。所述的水性提取物優選含乙醇40—95%(v/v)的水溶液提取的活性成分；更佳地是含乙醇60—85%(v/v)的水溶液提取的活性成分。本發明人建立了一套檢測該制劑中中藥材中活性成分的高效液相(HPLC)或薄層色譜(TLC)測定方法來監控制劑中的活性成分，使制劑有好的治療效果。其中芍藥苷的含量為0.1—1.0%，橙皮苷的含量為0.1—1.0%，黃芪甲苷的含量為0.01-1，ct一香附酮的含量為0.01-2。在本發明組合物中，按重量計，四種必要藥材的合適配比是(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍；且(a)+(b)的重量占組合物總重量的30-99.9%，較佳地60—99%，更佳地80-99%。余量的物質是藥學上可接受的載體，例如淀粉、麥芽糊精等。本發明的藥物組合物，可以通過常規方法制成任何常規的制劑形式，優選的是湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊制劑、口服液等。藥物組合物的制備方法
技術領域：
：本發明人發現，本發明提供的藥物組合物中，香附、石菖蒲、郁金、砂仁主要含有揮發性有效成分，因此，對這四味藥物中的揮發油，采用水蒸氣蒸餾法進行提取。柴胡主要含柴胡皂苷，其次含有植物甾醇。枳殼、青皮主要含黃酮類化合物，如橙皮苷、新橙皮苷等，合歡皮主要含皂苷，鞣質等，茯苓主要含多糖類，三萜類脂肪酸類成分，黃芪類主要含皂苷類、多糖類、黃酮類等成分，酸棗仁主要含三萜皂苷，如酸棗仁皂苷A、B、Bl，白芍主要含芍藥苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷，羥莖芍藥苷等。它們所含的主要成分均溶于水或乙醇，特別是含水乙醇，有效成分含量高，雜質少；另外含水乙醇既可提取水溶性苷類成分，同時又可提取醇溶性苷元類成分。所述的含水乙醇的乙醇濃度為40—95%(v/v)，較佳地為50—90%，更佳地為60—85%。本發明的藥物組合物可通過常規方法進行制備，在一個實施例中，包括步驟(1)將必要組份混合，得到混合物，所述的必要組份為(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學上可接受的載體，制得權利要求l所述的藥物組合物；且(a)+(b)的重量占組合物總重量的30-99.9%。在另一優選例中，制備本發明藥物組合物的方法包括步驟(1)取30-200重量份香附、石菖蒲、郁金、砂仁粉碎，加5—15倍水，以水蒸氣蒸餾法提取揮發油，提油3—15小時后，分取揮發油、煎煮液及藥渣；(2)藥渣加水煎煮、濾過，藥液與步驟(1)所得的煎煮液合并濃縮得浸膏備用；(3)將100-400重量份柴胡、枳殼、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍粉碎，用40—95%(v/v)乙醇水溶液回流提取l一5次，提取液濾過，回收乙醇后與步驟(2)所得的浸膏合并；(4)合并后的浸膏干燥、粉碎，加入藥學上可接受的載體，噴入步驟(1)所得的揮發油制得本發明提供的藥物組合物。用途本發明提供的藥物組合物可用于治療抑郁癥。主要組份的給藥量是治療有效量，例如每天約1毫克/千克體重-約60毫克/千克體重，較佳地該劑量是約10毫克/千克體重-約40毫克/千克體重。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能范圍之內的。此外，本發明的藥物組合物還可與其他治療劑一起使用。本發明的主要優點在于1.提供的藥物組合物對肝、心、脾多靶點作用，實證、虛證兼治，功效明顯；2.對活性成分的提取充分；3.成本低廉。下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數按重量計。實施例l一3制備藥物組合物實施例1實施例2實施例3含揮發油的中藥香附(g)100240400石菖蒲(g)100288400郁金(g)100240400砂仁(g)50144300含水溶性成份的柴胡(g)10028840013<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(1)取香附、石菖蒲、郁金、砂仁粉碎，加io倍量的水，以水蒸氣蒸餾法提取揮發油約6小時，分取揮發油，煎煮液備用；(2)藥渣加8倍量的水煎煮2小時，濾過，藥液與上述煎煮液合并，減壓濃縮至相對密度為1.25—1.35(6CTC)的浸膏，備用；(3)其余柴胡、枳殼、青皮等八味藥材粉碎用70%乙醇回流提取二次，第一次加10倍量乙醇回流提取3小時，第二次加8倍量的乙醇回流提取2小時，合并二次提取液，濾過，回收乙醇后，與上述浸膏合并；(4)減壓干燥，粉碎，加入羧甲基淀粉鈉，乳糖和聚乙烯吡洛烷酮等輔料，制粒，噴入上述揮發油，壓制成1000片，包衣，得實施例1一3的藥物組合物。實施例1的藥物組合物中芍藥苷含量^0.25wtn/。。實施例2的藥物組合物中芍藥苷含量^0.24wty。。實施例3的藥物組合物中芍藥苷含量》0.23wt%。芍藥苷的測定方法照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八垸基硅鍵合硅膠為填充劑；甲醇一水一磷酸(30:70:0.1)為流動相；檢測波長為230nm。理論板數按芍藥苷峰計算應不低于1500。對照品溶液的制備精密稱取芍藥苷對照品適量，加甲醇溶解，制成每lml含50ug的溶液，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取本品10片，除去包衣，研細，取約0.5g精密稱定，置100ml磨口具塞三角瓶中，精密加甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷至室溫，再稱定重量，加甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密吸取續濾液5ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各IOW，注入液相色譜儀，測定，即得。實施例4藥物組合物藥效學試驗材料與方法(1)藥品與試劑實施例2制得的藥物組合物包衣片；鹽酸多巴胺(DA)、5—羥色胺鹽酸鹽(5—HT)購自Sigma公司；5—羥基吲哚乙酸(5—HIAA)、3.4—二羥基苯乙酸(D0PAC)購自瑞士，其它試劑均系分析純。(2)動物SD品系大鼠，體重180—230g，合格證號為陜醫動物證學08—005號，購自西安交通大學醫學院實驗動物中心。(3)給藥與取材大鼠18只，早$兼用，隨機分為3組，每組6只，分別灌胃給予生理鹽水、服實施例2制得的藥物組合物100mg/kg和200mg/kg。每天灌胃給藥一次，連續6天，末次給藥后24h斷頭處死大鼠，取出全腦，冰浴上分離腦、大腦皮層、紋狀體，用液氮固化稱重，置玻璃勻漿器中，快速制成組織勻漿，高速離心，取上清液20Ml，按文獻方法進行檢測(文獻1:張林魁等藥學學報，1987;22(8):591—596，文獻2:袁淑蘭等中國藥理學與毒理學雜志，1990;4(1)4一8)。(4)儀器日本島津LC一10A高效液相色譜儀，美國惠譜頓LC一4B電化學檢測器(TC一5玻璃碳電極和Ag/Agcl參比電極)，色譜柱HIQSilC18(4.6mral.DX250mm).流動相磷酸緩沖液(mmol/L)[辛垸磺酸鈉O.5，EDTA0.27，Na線80和檸檬酸58與甲醇的混合液(93:37)，pH4.3]流速0.9ml/min，電化學檢測工作電壓0.7V，量程0—5nA。結果實施例2制得的藥物組合物100mg/kg和200mg/kg對大鼠下丘腦3，4一羥基苯乙酸(D0PAC)和5—羥吲哚醋酸(5—HIAA)含量具有明顯升高作用，而對5羥色胺(5—HT)/5-HIAA比值有顯著降低作用；對大腦皮層，100rag/kg實施例2制得的藥物組合物能明顯降低多巴胺(DA)/D0PAC比值，2000mg/kg能降低5—HT/5—HIAA比值；對紋狀體，200mg/kg實施例2制得的藥物組合物明顯降低DA含量；兩劑量組D0PAC含量都顯著提高，而DA/D0PAC比值降低，一般認為遞質與其主要代謝產物的比值(T/M)降低意味遞質的更新率增加，或者說神經元活性增加。結果表明，實施例2制得的藥物組合物對大鼠腦內5—HT祌經元及DA神經元有激活作用。實施例5—6藥物組合物藥效學實驗用實施例1和3制得的藥物組合物包衣片代替實施例4中的藥品進行相同的試驗，結果與實施例4相同，表明實施例l和3制得的藥物組合物包衣片對大鼠腦內5—HT神經元及DA神經元有激活作用。實施例7制備工藝優化1.揮發油的提取試驗稱取香附240g、石菖蒲288g、郁金240g、砂仁144g置圓底燒瓶中，加10倍量水，浸泡2小時后，連接揮發油提取器，加熱提取揮發油，其各個時段提油量見表1。表1提取時間對提油量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表2加水量對提油量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>提取率(％)83.6100100表l、2中可以看出，加IO倍量的水提取約6小時后揮發油已提盡，因此提油時間可控制在6小吋左右，加水量為10倍量。另取上述揮發油藥材各三份，平行測定，測得其揮發油見表3。表3三次重復試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>從表3看出，藥材加IO倍量的水，提取6個小時可基本將油提盡，三組試驗平均出油量約為6.7ml，占藥材總量的0.73%。2.其余八味藥材提取方法篩選2.1水提取方法試驗稱取柴胡288g，枳殼288g，青皮288g，合歡皮360g，茯苓480g，黃芪480g，酸棗仁720g，白芍240g，粉碎成粗粉。加8倍量水，煎煮二次，每次2小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20—1.25(6(TC〉時，減壓干燥'粉碎，得浸膏粉，稱重，以浸膏粉得率，橙皮苷及芍藥苷的含量作為考察指標。2.2醇提取試驗稱取柴胡288g，枳殼288g，青皮288g，合歡皮360g，茯苓480g，黃芪480g，酸棗仁720g，白芍240g，粉碎成粗粉。加8倍量70%乙醇，回流二次'每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.20—1.25(6(TC)時，減壓干燥，粉碎，得浸膏粉，稱重，以浸膏粉得率，橙皮苷及芍藥苷的含量作為考察指標。2.3指標成分含量測定(一)橙皮苷的含量測定(1)色譜條件色譜柱Phe,enexODSC,8柱(4.6X150mm,5iiiu)流動相乙腈一水一磷酸(20:80:0.2);檢測波長283nm，檢測靈敏度0.01AUFS;流速lml/min，進樣量10nl。(2)對照溶液的制備精密稱取橙皮苷對照品適量，加無水乙醇制成每lml含80ug的溶液，作為對照品溶液。(3)供試品溶液的制備精密稱取水提取試驗項下的浸膏粉及醇提取試驗項下的浸膏粉各O.7g,分別置100rol磨口具塞三角瓶中，精密加甲醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷至室溫，再稱定重量，加甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，作為供試品溶液。(4)線性關系精密吸取對照品溶液2.5、5.0、10.0、15.0、20.0y1進樣，測得峰面積，進行回歸分析，得回歸方程A=1262996.25XC+250.41，r=l,000。結果表明，橙皮苷在0.216wg—1.728ug范圍內，峰面積與濃度呈良好的線性關系。(5)回收率試驗精密稱取已知含量的樣品0.2g，精密加入一定量的橙皮苷對照品，混勻，按(3)項下的方法操作，上述色譜條件測定，結果平均回收率為97.27%,RSD為O.29%(n二6)。(6)含量測定法分別精密吸取對照溶液與供試品溶液各10y1，注入液相色譜儀，測定，即得。(二)芍藥苷的含量測定(1)色譜條件色譜柱PhenomenexODS(318柱(4.6X150mm，5um);流動相甲醇一水一磷酸(30:70:0.1);檢測波長230nm，檢測靈敏度0.01AUFS;進樣量10Ul。(2)對照品溶液的制備精密稱取芍藥苷對照品適量，加甲醇溶解，制成每lml含60ug的溶液，作為對照品溶液。(3)供試品溶液的制備精密稱取水提取試驗項下的浸膏粉及醇提取試驗項下的浸膏粉各0.6g，分別置100ml磨口具塞三角瓶中，精密加甲醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷至室溫，再稱定重量，加甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密吸取續濾液5ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。(4)線性關系精密吸取對照品溶液2、4、6、8、10、Uul進樣，測得峰面積，進行回歸分析，得回歸方程A=1322846.75XC-2201.86，r=l.000，結果表明，芍藥苷在0.108ug—0.648yg范圍內，峰面積與濃度呈良好的線性關系。(5)回收率試驗精密稱取已知含量的樣品0.2g，精密加入一定量的芍藥苷對照品，混勻，按供試品溶液制備方法操作，上述色譜條件測定，結果平均回收率為98.98%，RSD為1.34%(n:6)。(6)含量測定法分別精密吸取對照溶液與供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測定，即得。按上述測定方法，測定以水及70%乙醇為溶媒提取所得浸膏粉中芍藥苷和橙皮苷含量，結果見表4。表4兩種提取方法的實驗結果提取方法浸膏粉得率(％)橙皮苷含量(％)芍藥苷含量(％)水提取4.190.110,28醇提取7.360.270.35結果表明，水提取法得浸膏粉中橙皮苷的百分含量及芍藥苷的百分含量遠低于醇提取法得浸膏粉中橙皮苷的百分含量及芍藥苷的百分含量，因此，選取醇法作為該處方的提取方法。2.4醇提取法提取工藝條件的優化正交試驗為優化醇提取法的工藝條件，選用正交實驗法，考察不同濃度的乙醇，溶劑倍數，提取時間，提取次數4個因素，每個因素3個水平的實驗方案，見表5。表5因素水平表因素水平A乙醇濃度(％)B提取次數C提取時間(h)D乙醇用量(倍)15011(0.5、0.5)8(6、6)27022(1、0.5)10(8、8)39033(2、1)12(10、10)注提取時間及加醇量中括號內的數值分別為第二、三次提取時間及加醇量。以每次實驗提取的浸膏粉得率及浸膏粉中芍藥苷及橙皮苷的含量為考察指標，選用L9(34)正交實驗表迸行實驗，結果見表6，并對實驗結果進行方差分析，結果見表7。表6正交試驗表及結果[U(34)]19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>從表6中可知，以干膏藥粉得率為考察指標，A因素極差最大，其次為B因素'C因素及D因素，從K值分析A々A2〉A3，B2〉B3〉B,，C》d〉C2，D少DJD,。以芍藥苷百分含量為考察指標，A因素極差最大，其次是B因素、C因素及D因素，從K值分析A2〉A3〉A"B2瓜〉Bt，C:!〉C2〉C,，D2〉D,=D3。以橙皮苷百分含量為考察指標，A因素極差最大，其次是B、C因素及D因素，從K值分析A2〉A3〉A,，B2〉B3〉B,，C3〉C2〉d，D2〉D3〉D,。表7方差分析結果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>F0.10(2.2)二9.00F0.05(2.2)=19.00從方差分析結果可以看出，A因素有顯著性差異，B、C、D之因素影響差異不顯著，結合表6可知，以干膏粉得率為考察指標，最佳工藝應為A,B2CJ)2，但有效成分的相對含量A2比A,高(即有效成分與干膏量之比)，所以結合療效及服用量，A因素選A2，以芍藥苷百分含量及橙皮苷百分含量為考察指標，最佳工藝為A2B2C3D2。綜上所述，本制劑最佳選擇工藝為A2B2C3D2(以70%乙醇回流提取二次，第一次加10倍量乙醇，提取3小時；第二次加8倍量乙醇，提取2小時，合并提取液，回收乙醇)。2.5最佳工藝驗證試驗按提取工藝優化實驗結果，選擇本制劑的制備工藝為香附、石菖蒲、郁金、砂仁四味藥材提取揮發油，柴胡、枳殼、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁、白芍八味藥材用70%乙醇提取二次，第一次加10倍量乙醇回流3小時，第二次加8倍的乙醇回流2小時。按上述制備工藝進行最佳工藝的驗證，結果見表8。表8最佳工藝驗證結果表<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>結果表明，上述提取工藝最佳。實施例8動物的急性毒性試驗通過小鼠灌胃給藥(實施例2制得的藥物組合物)，給藥后半小時部分小鼠出現微的靜臥少動現象，次日恢復正常，未見其它明顯的中毒癥狀，每曰最大給藥量為20g/kg/日(折合生藥為256g/kg/日)，相當于成人日用量400倍。實施例8—10動物的急性毒性試驗通過小鼠灌胃給藥(實施例1、3制得的藥物組合物)，也未見明顯的中毒癥狀。實施例11動物的長期毒性試驗參照衛生部藥政局頒布的《中藥新藥研究指南》有關"大白鼠長期毒性試驗"的要求，根據本發明藥物組合物臨床療程1個月，進行了大白鼠周期3個月長期毒性的試驗。給藥劑量為5、2.5、1.25g/kg/日(折合原藥材64、32、16g/kg/日)。大、中、小劑量組織相當于臨床人擬用量的100、50、25倍。分別給藥(實施例2制得的藥物組合物)3個月后各組處理一半動物(10只)，另1/2(IO只)留作恢復期試驗。顯示給大鼠連續灌胃3個月，該藥三個劑量組對給藥期和恢復期大鼠一般狀部無明顯影響。給藥組動物的體重與對照組無明顯差異，動物尿液常規和心電圖均無異常改變；在血液常規、血液生化學檢查中，副性器官及其他項目無明顯變化；主要臟器系數、組織病理檢查未發現與給藥有關的組織病理改變，未發現毒性反應。恢復期未見延遲性反應。結果表明，大鼠長毒安全劑量為5g/kg/日，折合原藥材64g/kg/日，相當于臨床人擬用劑量的100倍。實施例12—13動物的長期毒性試驗按實施例11的方法給予實施例1、3制得的藥物組合物，得到相似的結果給大鼠連續灌胃3個月，三個劑量組對給藥期和恢復期大鼠一般狀部無明顯影響。給藥組動物的體重與對照組無明顯差異，動物尿液常規和心電圖均無異常改變；在血液常規、血液生化學檢查中，副性器官及其他項目無明顯變化；主要臟器系數、組織病理檢査未發現與給藥有關的組織病理改變，未發現毒性反應。恢復期未見延遲性反應。實施例14穩定性試驗(一)試驗儀器和藥品1、試驗儀器高效液相色譜儀(美國TSP公司，檢測器UV100;輸液泵P-100;ANASTAR工作站)，色譜柱(Phenomenex0DSC18柱(4.6X150mra，5um)UV-1100紫外可見分光光譜計(中國北京瑞利分析公司)AE240雙量程電子分析天平(瑞士METTLERTOLEDO)GNP型隔水式恒溫培養箱(上海精宏實驗設備有限公司)三用紫外線儀UV—8(BEIJINGXINGCHENG)智能崩解儀ZB—IB型(天津大學精密儀器廠)層析缸及做微生物限度檢查所需的相應儀器2、藥品實施例2制得的藥物組合物(二)實驗條件1、加速試驗:將藥品置溫度40°C±2°C，相對濕度75%±5%條件下放置6個月，分別于第1個月，第2個月，第3個月，第6個月末取樣進行檢測。2、長期試驗將藥品置溫度25°C±2°C，相對濕度60%±10%的條件下放置，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣進行檢測。(三)檢測方法參見實施例7中測定橙皮苷和芍藥苷的方法。(四)檢測結果結果見表9一10。表9加速試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>(1)取香附、石菖蒲、郁金、砂仁粉碎，加10倍量的水，以水蒸氣蒸餾法提取揮發油約6小時，分取揮發油，煎煮液備用；(2)藥渣加8倍量的水煎煮2小時，濾過，藥液與上述煎煮液合并，減壓濃縮至相對密度為1.25—1.35(6(TC)的浸膏，備用；(3)其余柴胡、青皮等八味藥材粉碎用70%乙醇回流提取二次，第一次加IO倍量乙醇回流提取3小時，第二次加8倍量的乙醇回流提取2小時，合并二次提取液，濾過，回收乙醇后，與上述浸膏合并；(4)減壓干燥，粉碎，加入羧甲基淀粉鈉，乳糖和聚乙烯吡洛垸酮等輔料，制粒，噴入上述揮發油，壓制成1000片，包衣，得實施例17的藥物組合物。實施例18將實施例17制得的藥物組合物分別按實施例4的方法進行藥效學試驗，結果表明有一定的作用，但沒有實施例l一3所制得的藥物組合物效果顯著。在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。權利要求1.一種藥物組合物，其特征在于，它含有選自下組的必要組份或其提取物(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍；且(a)+(b)的重量占組合物總重量的30-99.9%，以及余量的藥學上可接受的載體。2.如權利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，所述的含水溶性成份的中藥還包括枳殼。3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，它含有選自下組的必要組份或其提取物10—40重量份柴胡；10—40重量份香附；10—40重量份枳殼-,0—40重量份青皮；10—50重量份合歡皮；10—40重量份石菖蒲；10—40重量份郁金；20—60重量份茯苓；20—60重量份黃芪；5—30重量份砂仁；30—100重量份酸棗仁；10—40重量份白芍。4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，以下藥材提取物為水性提取物柴胡、青皮、枳殼、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁或白芍；以下藥材提取物為揮發油及水提取物香附、石菖蒲、郁金或砂仁。5.如權利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，在所述的組合物中，芍藥苷的含量為O.l—1.0wt%。6.如權利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的劑型為片劑、湯劑、顆粒劑、膠囊制劑、口服液。7.—種飲食補充劑，其特征在于，它含有選自下組的必要組份或其提取物(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍；且(a)+(b)的重量占組合物總重量的30-99.9%，以及余量的藥學上可接受的載體。8.—種如權利要求l所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，它包括步驟(1)將必要組份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要組份為(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學上可接受的載體，制得權利要求l所述的藥物組合物；且(a)+(b)的重量占組合物總重量的30-99.9%。9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，它包括步驟(1)將必要組份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要組份包括io—40重量份柴胡，10—40重量份香附，10—40重量份枳殼，10—40重量份青皮，10—50重量份合歡皮，10—40重量份石菖蒲，10—40重量份郁金，20—60重量份茯苓，20—60重量份黃芪，5—30重量份砂仁，30—100重量份酸棗仁，0—40重量份白芍；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學上可接受的載體，制得權利要求l所述的藥物組合物。10.—種混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍，其特征在于，用于制備治療抑郁癥的藥物。全文摘要本發明公開了一種藥物組合物，它含有以下必要組份(a)30-200重量份含揮發油的中藥，所述的含揮發油的中藥包括香附、石菖蒲、郁金和砂仁；(b)100-400重量份含水溶性成份的中藥，所述的含水溶性成份的中藥包括柴胡、青皮、合歡皮、茯苓、黃芪、酸棗仁和白芍。所述的藥物組合物具有疏肝健脾、解郁安神的功效，可有效地抗抑郁，并且價格低廉、易于較大范圍地使用。文檔編號A61K9/08GK101310758SQ200710041130公開日2008年11月26日申請日期2007年5月24日優先權日2007年5月24日發明者郭太平,韓鸛龍申請人:上海欣生源藥業有限公司