專利名稱：：復方降壓制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種復方降壓制劑，具體涉及一種包含血管緊張素ni型受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑和利尿劑的復方降壓制劑。
背景技術：
：高血壓是一種多因素疾病，往往需要一種以上降壓藥物才能降壓達標。在臨床上，為了達到理想的降壓目的，70%以上的患者需要聯用兩種或兩種以上的降壓藥物(高血壓最佳治療研究(H0TStudy)Lancet1998;351:1775-1762;抗高血壓和降脂預防心肌梗死研究(ALLHATStudy)2002,JAMA288，2981-97)。通過聯合用藥，藥物之間可產生相加或協同作用，可以明顯提高降壓效果，兩種以上抗高血壓藥物的合理聯合使用，還可以互相抵消各自的不利作用。血管緊張素IIl型受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑是目前應用于臨床的一線降壓藥物，具有機理明確，降壓效果確實的優點，這幾種藥物在臨床上經常聯合使用以達到血壓的理想控制。但目前應用于臨床的多是由兩種降壓藥物組成的復方制劑，如血管緊張素II1型受體體拮抗劑與利尿劑氫氯噻嗪的復方制劑。若需要在此基礎上再聯合使用鈣離子拮抗劑，則需要同時服用多個藥物，很多情況下還需要一天之內多次服用。對患者而言，這種復雜的服藥方式增加了易產生差錯的幾率，從而間接地影響藥物療效，難以達到血壓的有效控制。因此若能提供一種服用方便、療效確實的由上述不同機理的藥物組成的復方降壓制劑，既可以簡化服用方式，又能更好地控制血壓，對于需多個藥物控制血壓的患者而言，將是非常有益的。但在藥物開發中，兩種以上藥物組成復方存在著多方面技術問題，如活性成分之間物理化學性質的配伍禁忌，藥理作用的疊加或消除而增加副作用或降低了療效。在制劑上也存在諸多技術問題，如制劑體積過大，穩定性不佳，制劑的崩解、溶出等性質不能滿足要求等。本發明即針對上述技術問題，選擇適當的血管緊張素IIl型受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑組成復方，利用其不同的作用機理使藥物之間具有協同加和作用，從而達到理想的血壓控制；同時，克服制劑開發中的技術難題，提供一種服用次數少、質量穩定、服用方便的制劑形式供臨床使用。
發明內容本發明的目的是提供一種包含兩種以上藥物的新的復方降壓制劑，可用于臨床多種類型的高血壓的降壓治療，具有服用方便，降壓效果確實的優點。本發明進一步的目的是提供一種包含血管緊張素ni型受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑的復方降壓制劑，可用于臨床多種類型的高血壓的降壓治療，具有服用方便，降壓效果確實的優點，尤其適用于單一或兩種藥物難以控制血壓的難治性高血壓的降壓治療。本發明進一步的目的是提供一種由血管緊張素ni型受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑組成的復方制劑，以單位制劑形式存在，一天服用一次。本發明通過以下具體技術方案達到發明目的本發明以機理明確、降壓效果確實，并且在機理上相互補充，起到協同降壓作用的降壓活性成分組成復方，具體包括(1)4-400mg血管緊張素II1型受體拮抗劑；(2)2.5-90mg鈣離子拮抗劑；(3)L25-100mg利尿劑；(4)藥學上可接受的載體材料。所述的血管緊張素II1型受體拮抗劑是目前臨床用于抗高血壓的一線藥物，通過抑制循環系統和組織內血管緊張素II的生成，擴張小動脈，減輕心臟后負荷，起到有效抗高血壓作用。可用于本發明的血管緊張素II1型受體拮抗劑沒有特別的限制，例如可選用氯沙坦鉀(Losartanpotassium)、纈沙坦(Valsartan)、伊貝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦酯(Candesartancilexetil)、替米沙坦(Telmisartan)、甲磺酸依普羅沙坦(Eprosartanmesylate)、奧美沙坦酯(Olmesartanmedoxomil)等。這些沙坦類還具有良好的神經內分泌效應，諸如減輕心肌病理性纖維化和血管平滑肌增生，改善心臟和血管的病理性重構，逆轉心室肥厚，改善胰島素敏感性，抗心肌缺血、改善血管內皮細胞功能、阻止血管動脈粥樣硬化的形成和發展、防止粥樣硬化斑塊破裂、保護心腎功能以及保護靶器官和血管等有利作用。所述的鈣離子拮抗劑可以阻滯鈣離子進入細胞內，有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，擴張小動脈，減輕心臟后負荷，降低增高了的血壓。此外，尼群地平、氨氯地平或硝苯地平等二氫吡啶類鈣離子拮抗劑還具有良好的心臟血管效應，諸如逆轉心室肥厚，改善心臟舒張期松弛功能，保護腎功能，輕微利尿，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動脈粥樣硬化等作用。用于本發明的鈣離子拮抗劑沒有特別的限制，代表性的例如尼群地平(Nitrendipine),氨氯地平(Amlodipine)、硝苯地平(Nifedipine)、非洛地平(Felodipine)、拉西地平(Lacidipine)、尼卡地平(Nicardipine)等。所述的利尿劑是高血壓治療的基礎藥物，本復方中利尿劑可選用氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide^口引魅帕胺(Indapamide)等。本發明復方制劑中選用的活性成分之間具有協同增強作用。具體來說，利尿劑對腎素-血管緊張素系統的激活作用可以被血管緊張素II1受體拮劑所具有的抑制血管緊張素生成的作用所抵消。血管緊張素II受體拮抗劑的滯鉀作用可以抵消小劑量利尿劑可能引起的低鉀血癥，從而有利于減少副作用，增加安全性。利尿劑與鈣離子拮抗劑聯合使用，利尿劑干擾糖代謝的副作用可以被鈣拮抗劑的改善胰島素敏感性作用所低消。本發明復方降壓制劑可選用的活性成分的含量范圍為氯沙坦的含量為25-100mg，坎地沙坦的含量為4-32mg，纈沙坦的含量為40-320mg，厄貝沙坦的含量為75-300mg，替米沙坦的含量為20-80mg，奧美沙坦的含量為5-40rag,依普羅沙坦的含量為300-400mg。尼群地平含量為5-40mg，氨氯地平含量為2.5-10mg，硝苯地平含量為10-90mg、非洛地平含量為2.5-10mg、拉西地平含量為2-6mg、尼卡地平含量為20-60mg。同樣，上述這些活性成分若采用鹽或酯形式，其在制劑中的含量進行相應換算。氫氯噻嗪含量為12.5-100mg，吲噠帕胺1.25-2.5mg。在上述范圍內，涉及的活性成分的含量優選為氯沙坦鉀的含量為25，50,100mg，坎地沙坦的含量為4，8,16,32mg，纈沙坦的含量為40,80，160，320mg，厄貝沙坦的含量為75，150，300mg，替米沙坦的含量為20,40.80mg，奧美沙坦的含量為5,20，40mg，依普羅沙坦的含量為300，400mg。尼群地平含量為5，10，20，30,40呢，氨氯地平含量為2.5,5,10mg，硝苯地平含量為10,20,30,50,60，90mg、非洛地平含量為2.5,5,10mg、拉西地平含量為2,4,6mg、尼卡地平含量為20,40,60mg。同樣，上述這些活性成分若采用鹽或酯形式。氫氯噻嗪含量為12.5，25,50，100mg，吲噠帕胺1.25,2.5mg。本發明復方降壓制劑，可在三類藥物提及的活性成分中，各擇一進行任意的組合；這些化合物的藥學上可接受的鹽、S旨、溶劑化物或立體化學異構體，或這樣的鹽的溶劑化物均可適用于本發明目的。這些活性成分可可采用鹽或酯或溶劑化物的形式，其在制劑中的含量應進行相應換算。本發明的一個優選例為，本發明復方降壓制劑含有(1)氯沙坦25，50,100mg;(2)氨氯地平，含量為2.5,5，10mg;(3)氫氯噻嗪，含量為12.5,25,50，100mg;(4)藥學上可接受的載體。另一個優選例為，本發明復方降壓制劑含有(1)坎地沙坦4，8,16,32mg;(2)氨氯地平，含量為2.5，5，10mg;(3)氫氯噻嗪，含量為12.5，25,50，100mg;(4)藥學上可接受的載體。另一個優選例為，本發明復方降壓制劑含有(1)奧美沙坦的含量為5，20，40mg;(2)氨氯地平，含量為2.5，5,10mg;(3)氫氯噻嗪，含量為12.5,25,50,lOOmg;(4)藥學上可接受的載體。本發明復方降壓制劑使用較低劑量的藥物，達到理想的血壓控制，優選的組合例如(1)坎地沙坦或其鹽或酯或其混合物與氨氯地平的重量比為1:0.08-1:2.5，與氫氯噻嗪的1:0.39-1:12.5。(2)坎地沙坦或其鹽或酯或其混合物與氨氯地平的重量比為1:0.16-1:1.25，與氫氯噻嗪的1:0.78-1:6.25。本發明復方降壓制劑的劑型可以為任意劑型，優選為口服固體劑型，更優選為片劑或膠囊形式；本發明復方降壓制劑可以是緩釋型，也可以是非緩釋型，也可以是多單元制劑，如半衰期短的活性成分作為緩釋部分，半衰期長的活性成分作為速釋部分。本發明的復方降壓制劑的劑型的制備方法沒有特別的限制，如可用本領域常規通用的制法制成單一片劑、多層片劑、膠囊、顆粒劑、微丸等各種劑型。本發明復方降壓制劑的一個優選例為采用片劑形式，活性成分與賦形劑相混合，以粉末直接壓片法制備為片劑。所述的賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等。或也可先混合部分賦形劑和活性成分，加入潤濕劑以濕法制粒的方法制備為顆粒，充分干燥以后加入余下的賦形劑壓制為片劑。所述的潤濕劑可選自水和/或醇、淀粉漿、聚維酮的乙醇溶液。本發明復方降壓制劑的一個優選例為采用膠囊形式，活性成分與賦形劑相混合，灌裝膠囊。所述的賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等。或也可先混合部分賦形劑和活性成分，加入潤濕劑以濕法制粒的方法制備為顆粒，充分干燥以后加入余下的賦形劑裝入膠囊。所述的潤濕劑可選自水和/或醇、淀粉漿、聚維酮的乙醇溶液。本發明復方降壓制劑的一個優選例為采用顆粒劑形式，活性成分與賦形劑相混合，所述的賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、矯嗅劑等，加入潤濕劑制備為顆粒，充分干燥，得到顆粒劑。所述的潤濕劑可選自水和/或醇、淀粉漿、聚維酮的乙醇溶液。本發明的制劑適用于各種高血壓，如老年高血壓、收縮期高血壓以及合并水腫、肥胖、糖尿病、糖耐量異常、血胰島素抵抗、微量蛋白尿、輕度腎功能損害、左心室肥厚或肥厚型心肌病、舒張期或/和收縮期心功能不全(慢性心力衰竭)、動脈粥樣硬化、動脈瘤、某些心律失常或其他器質性心臟病等高血壓患者。本發明的復方制劑也可以以減少劑量方式適用于經積極改變不良生活方式等非藥物措施6個月以上仍未能滿意地控制血壓至理想值的高血壓患者。本發明復方制劑尤其適用于兩種以上藥物聯合使用仍不能控制血壓的難治性高血壓。本發明復方制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋方式每日或隔F1服用一次。優選的方式是每天服藥一次，從而簡化用藥，顯著提高病人服藥的順應性。每日服用兩次時，一般每天應用的劑量應低于各個單藥的每天的一般常用劑量。本發明具有明顯的有益效果(1)本發明復方降壓制劑利用了藥物之間的協同作用，在使用較少藥劑的情況下提高了降壓效果，減少了副作用。(2)本發明復方制劑服用方便，且服用次數少，有效地解決了高血壓治療中頻繁給藥的問題。(3)本發明制劑制備方法簡單，制得的制劑穩定，具有優良的性價比。下面結合具體實施方式對本發明作進一步的說明。實施方式以例舉的目的給出，并不構成對本發明的限制。具體實施例方式實施例1-14為本發明復方降壓制劑組成的優選例。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例15-16<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法按上表稱取主藥及賦形劑，總重量約1000g;主藥與賦形劑粉碎過80目篩，充分混合，壓片。硬度及片重差異符合藥典規定。以2005年版中國藥典二部附錄XC溶出度測定法第一法裝置測定溶出度，45分鐘時的溶出度分別為<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法按上表稱取主藥及賦形劑，碎過80目篩；將主藥與微晶纖維素P12:淀粉(1:1)充分混合，加入l/2量的交聯聚乙烯吡咯烷酮，處方23以水作為潤濕劑，處方24以70%乙醇為潤濕劑，分別制粒，在55-60。C干燥12小時，加入其余賦形劑，壓片。硬度及片重差異符合藥典規定。以2005年版中國藥典二部附錄XC溶出度測定法第一法裝置測定溶出度，45分鐘時的溶出度分別為測定指標溶出度處方23處方24坎地沙坦酯84%81%氫氯噻嗪81%85%氨氯地平95%92%權利要求1、一種復方降壓制劑，其特征在于，它含有(1)血管緊張素II1型受體拮抗劑，所述血管緊張素II1型受體拮抗劑選自氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦或其藥學上可接受的鹽或酯或其混合物；(2)鈣離子拮抗劑，所述鈣離子拮抗劑選自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平或其藥學上可接受的鹽或酯或其混合物；(3)利尿劑，所述利尿劑選自氫氯噻嗪或吲噠帕胺；(4)藥學上可接受的載體材料。2、如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述血管緊張素IIl型受體拮抗劑的含量為4-400mg，所述鈣離子拮抗劑的含量為2.5-90mg，所述利尿劑的含量為1.25-100mg。3、如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述血管緊張素IIl型受體拮抗劑選自坎地沙坦或其鹽或酯或其混合物。4、如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述鈣離子拮抗劑選自氨氯地平或其鹽或酯或其混合物。5、如權利要求l所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述利尿劑選自氫氯噻嗪。6、如權利要求l所述的復方降壓制劑，其特征在于，其組成為(1)血管緊張素IIl型受體拮抗劑坎地沙坦或其鹽或酯或其混合物，含量為4，8，16或32mg;(2)鈣離子拮抗劑氨氯地平或其鹽或酯或其混合物；含量為2.5,5或10mg;(3)利尿劑氫氯噻嗪，含量為12.5,25或50mg;(4)藥學上可接受的載體。7、如權利要求6所述復方降壓制劑，其特征在于，其組成為坎地沙坦或其鹽或酯或其混合物與氨氯地平的重量比為1:0.08-1:2.5，與氫氯噻嗪的1:0.39-1:12.5。8、如權利要求6所述復方降壓制劑，其特征在于，其組成為坎地沙坦或其鹽或酯或其混合物與氨氯地平的重量比為1:0.16-1:1.25，與氫氯噻嗪的1:0.78-1:6.25。9、如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述的制劑的劑型為片劑或膠囊、緩釋型或非緩釋型。全文摘要本發明提供一種復方降壓制劑，含有協同有效量的(1)血管緊張素受體拮抗劑、(2)鈣離子拮抗劑、(3)利尿劑，和(4)藥學上接受的載體。本發明復方降壓制劑所含有的活性成分具有協同加和作用，從而提高降壓效果，減少副作用，同時提供這種復方降壓制劑的單位制劑形式，改善了患者服藥的順應性。本發明復方降壓制劑可用于臨床上各種類型高血壓的治療，尤其適用于單一或兩種降壓藥物不能理想控制的難治性高血壓的治療。文檔編號A61K45/00GK101450211SQ20071009441公開日2009年6月10日申請日期2007年12月7日優先權日2007年12月7日發明者盧耀茹,王小榮,王成偉,翟晨淏,郭建輝,陸勤華申請人:上海艾力斯醫藥科技有限公司