專利名稱：：一種治療婦科疾病的外用復方制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及治療婦科疾病的外用復方制劑及制備方法，特別是治療陰道炎、宮頸糜爛等婦科疾病的外用復方制劑及制備方法。
背景技術：
：陰道炎、宮頸糜爛、子宮頸炎等女性生殖器官疾病是一類婦科多發病，病因多由于細菌感染所致。引起女性生殖器官炎癥的細菌主要有鏈球菌、葡萄球菌和大腸桿菌等，由滴蟲引起的陰道炎癥也十分常見。上述疾病會不同程度的給患者造成身體痛苦和生活上的極大不便。這類疾病如得不到及時治療或治療不當會使病情逐步加重，有些甚至可導致惡性病變。現有治療上述病癥的產品中，存在中藥療效慢，西藥副作用大等不足。
發明內容本發明的目的在于提供一種質量穩定、安全、療效確切、使用方便的治療婦科疾病的外用復方制劑。本發明的另一目的是提供該治療婦科疾病的外用復方制劑的制備方法。本發明的解決方案是基于中西醫結合治療的原理，以中藥之長補西藥之不足，發揮中西藥共同作用，減少毒副反應，以西醫治法補中藥之不足，取長補短，從而提高藥物療效。本發明的治療婦科疾病的外用復方制劑由常規的輔料及包含下述重量份的原料藥制成苦參堿25-100重量份，鹽酸小檗堿25-100重量份,蛇床子乙醇提取物5-30重量份，枯礬100-300重量份和人參莖葉急苦25-100重量份。制備本發明外用復方制劑的原料藥優選重量份的范圍是苦參堿30-80重量份，鹽酸小檗石威30-80重量份，蛇床子乙醇^是取物8-15重量份，枯礬15G-250重量份和人參莖葉皂苦30-80重量份。制備本發明外用復方制劑的原料藥最佳重量份是:苦參堿50重量份，鹽酸小檗堿50重量份，蛇床子乙醇提取物10重量份，枯礬200重量份和人參莖葉皂苷50重量份。以上原料組成是按重量份計算的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以克為單位，重量可以增大或者減小，^旦各組成之間的重量配比的比例不變。所述常用輔料包括聚山梨酯-80、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烴氧酯、甘油、卡波姆MO、三乙醇胺、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉、乳糖、酒石酸、碳酸氫鈉、聚乙烯醇、苯曱酸鈉、微晶纖維素、低取代-羥丙基甲基纖維素等等。上述原料組分可與一定比例的常用藥用輔料相配，按照本領域常規方法可制成包含栓劑、凝膠劑、片劑(陰道片/泡騰片)、膜劑、洗劑中的一種。上述婦科疾病外用復方制劑的制備方法，包括如下步驟1)蛇床子乙醇提取物的制備取蛇床子藥材用乙醇提取，濾液濾過，合并濾液，濾液濃縮后制得浸膏備用或將浸膏干燥制得干膏備用；2)按下述重量份稱取原料苦參堿25-100重量份，鹽酸小檗堿25-100重量份，蛇床子乙醇提取物5-30重量份，枯礬100-300重量份和人參莖葉皂苷25-100重量份；3)按本領域常規方法加入上述原料藥及輔料制成用于婦科疾病的外用復方制劑。步驟2)中稱取的原料優選苦參堿30-80重量份，鹽酸小檗堿30-80重量份，蛇床子乙醇提取物8-15重量份，枯礬150-250重量份和人參莖葉皂苷3G-8G重量份。步驟2)中稱取的原料的最佳值為苦參石威50重量份，鹽酸小檗i威50重量份，蛇床子乙醇提取物10重量份，枯礬200重量份和人參莖葉皂苦5G重量份。上述本發明的治療婦科疾病的外用復方制劑的常用劑型制備方法如下1)栓劑的制備將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬和人參莖葉皂苷分別粉碎成100-200目的粉末，與上述重量份的蛇床子醇提浸膏混合均勻。另取栓劑基質加熱溶化，溶解，加入上述原料組分，攪拌混合均勻，倒入模具中，制成栓劑。2)凝膠劑的制備將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子干膏和人參莖葉皂苷分別粉碎成細粉，將凝膠劑基質分散于水中，加入上述原料組分,攪拌至均勻，制成凝膠劑。3)片劑(陰道片/泡騰片)的制備將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子干膏和人參莖葉皂苷分別粉碎成100-200目的粉末，加入輔料混合均勻，加入黏合劑制軟材，制粒，干燥，加入潤滑劑，壓成陰道片；將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子干膏和人參莖葉皂苷分別粉碎成100-200目的^分末，加入輔料分成兩部分制成酸石威二種顆粒，再將兩部分顆粒混合均勻，加入潤滑劑，壓成泡騰片。4)膜劑的制備將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子干膏和人參莖葉皂苷分別粉碎成100-200目的粉末，另將成膜材料溶于水，加入上述原料組分，再加入其他輔料，加熱脫氣泡，待冷卻后涂膜，干燥即得。5)洗劑的制備將上述重量份的苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子干膏和人參莖葉皂苷分別粉碎成100-150目粉末，加入聚山梨酯-80與水適量，攪拌成均勻的混合液，另取少量苯甲酸鈉，用水溶解，加入上述混合液后加水至需要量，攪拌，至全部溶解，即得。本發明的藥物用于由細菌或毛滴蟲引起的婦科炎癥的治療，各劑型按照常規的使用方法使用，使用劑量按照個體的需要量使用。為表明本發明藥物對由細菌或毛滴蟲感染引起的婦科炎癥的治療作用，本文通過體外抑菌實驗、動物實驗及體外抗滴蟲實驗進行藥效學評價。實驗中所用的本發明的藥物是含有活性成份苦參堿、鹽酸小檗堿、枯礬、蛇床子千膏和人參莖葉皂苷分別粉碎后混合而成的細粉。1.體外抑菌作用采用瓊脂培養基、肉湯培養基培養白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、傷寒沙門菌、痢疾桿菌。實驗時將本項發明藥物細粉用無菌水配制成200mg/m1的溶液，對照藥物使用治糜靈，濃度為600mg/ml，分別用杯碟法進行抑菌實驗。測試結果如下(表l)。表l各種細菌的抑菌圈直徑(隨)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實驗表明本發明藥物有明顯體外抑菌作用，并且具有較廣泛抑菌作用，抑菌作用明顯,對白色念珠菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌抑制作用明顯優于治糜靈。2.對混合細菌感染動物模型的影響采用白色念珠菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌混合感染的大鼠動物模型觀察體內抑菌作用。實驗時取雌性大鼠40只，手術摘除卵巢。術后次曰皮下注射苯甲S吏雌二醇0.2ml/只(0.4mg),每3天注射1次，貫穿整個實驗。術后一周，隨機挑選10只作空白組，其余30只造模，方法如下大鼠用固定器固定，陰il^妄種大腸桿菌(lxl07CFU/ml)、白色念珠菌(lx107CFU/ml)、金黃色葡萄J求菌(1x107CFU/ml)各0.05ml,保留10min。造才莫后第3天，用2ml滅菌生理鹽水灌洗陰道。取灌洗液0.1ml,用選擇性鑒別培養基培養并計數，3種細菌都培養出方可認為模型成立。確認模型成功后將這30只雌性大鼠隨機分成3組，每組10只，其中模型組給賦形劑，另外兩組分別按60mg/kg和30mg/kg兩個藥物劑量給本發明藥物，每天1次，連續7天。空白組和才莫型組給予等重量賦形劑。末次給藥后6h陰道灌洗，取灌洗液用選擇性鑒別培養基分別培養并計數。比較治療前后的菌落數量變化情況(見表2-4)。表2本發明藥物對大腸桿菌的抑菌作用(n=10，i±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>模型組與空白組相比，p<0.05,說明模型組的大腸桿菌感染成功；60mg/kg劑量組和30mg/kg劑量組與才莫型組相比，p<0.05，說明本發明藥物對大腸桿菌的抑菌作用顯著。表3本發明藥物對白色念珠菌的抑菌作用(n=10,歹土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>模型組與空白組相比，p<0.05，說明模型組的白色念珠菌感染成功；60mg/kg劑量組和30mg/kg劑量組與模型組相比，p<0.05，說明本發明藥物對白色念珠菌的抑菌作用顯著。表4本發明藥物對金黃色葡萄球菌的作用(n=10,i±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>模型組與空白組相比，p<0.05，說明模型組的金黃色葡萄球菌感染成功；60mg/kg劑量組和30mg/kg劑量組與才莫型組相比，p<0.05,說明本發明藥物對金黃色葡萄菌的抑菌作用顯著。以上結果表明本品可明顯抑制大鼠陰道內細菌感染，說明本發明藥物有明顯體內抑菌作用。3.對小鼠促傷口愈合作用小白鼠40只，乙醚吸入麻醉，脫去背部體毛，生理鹽水洗凈，干燥后用75%酒精消毒，切除直徑約為0.75cm的圓形全層皮膚，建立同樣面積和深度的皮膚模型。次日稱體重，隨機分成4組，分別為模型組、創灼膏組和本發明藥物的高、低劑量組，共4組。測量傷口面積，涂藥時模型組給予凡士林O.lg，陽性藥組給予創灼膏0.lg,本發明藥物的高、低劑量組分別給予0.lg。兩小時給藥一次，連續給藥15天，測量傷口面積。計算創面愈合百分率，其計算公式為創面愈合百分率=(用藥前的面積-用藥后的面積)/用藥前面積x畫。實驗結果見表5。表5本發明藥物對小鼠傷口愈合作用的影響(i±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>低劑量組10186.65±25.4738.96±26.33**79.35創灼膏組、高劑量組和低劑量組與模型組比較，p<0.01;實驗表明本發明藥物對小鼠皮膚黏膜損傷有明顯促愈合作用，與模型組比較差異明顯，而且其愈合作用明顯優于創灼膏。4.體外抗滴蟲實一瞼從滴蟲性陰道炎患者陰道分泌物中分離陰道滴蟲，采用試管培養法觀察抗滴蟲作用，本發明藥物2h殺死率為100%,明顯優于對照組婦炎平的殺死率。具體實施方式實施例1蛇床子乙醇提取物的制備取蛇床子藥材，石皮碎，分別加入70°/。的乙醇IO倍量、8倍量、6倍量加熱回流提取3次，每次1小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對密度1.15~1.25(60~80°C)的浸膏，再干燥成干膏備用；或取蛇床子藥材，破碎，分別加入70%的乙醇IO倍量、8倍量、6倍量加熱回流提取3次，每次1小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對密度1.15~1.25(60~80°C)的浸膏，備用。實施例2栓劑的制備稱苦參堿50g、鹽酸小檗堿50g、枯礬200g和人參莖葉皂香50g。分別粉碎并過150目篩，混合均勻。另蛇床子提取物13g與聚山梨酯-8013g混合均勻。取聚乙二醇15001850g,硬脂酸聚烴氧(40)酯850g,甘油30g加熱融化，將已混合好的藥粉及蛇床子提取物加入基質中乳化90分鐘至藥液混合均勻，倒入松^t中，制成栓劑，即得。實施例3凝膠劑的制備稱苦參堿50g、鹽酸小檗堿50g、枯礬200g、蛇床子干膏10g和人參莖葉皂苷50g，分別賴、晬并過100目篩。取甘油lOOg、卡波姆94075g,充分乳化使潤濕并加蒸餾水適量。另取鹽酸小檗堿、蛇床子干膏加聚山梨酯-8010g,三乙醇胺15g，乙醇100ml，適量蒸餾水使溶解，加入到上述基質中，邊加邊攪使成凝膠狀；再加入苦參堿、枯礬和人參莖葉皂苷，加蒸餾水至2500g,研勻，即得。實施例4片劑(陰道片/泡騰片)的制備稱苦參堿25g、鹽酸小檗堿25g、枯礬100g、蛇床子干膏5g和人參莖葉皂苷25g，分別粉碎并過150目篩。微晶纖維素100g,羧甲基淀粉鈉15g和低取代-雍丙基曱基纖維素100g混合均勻，以5%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液為黏合劑，制粒，6(TC干燥，加入硬脂酸鎂2g、羧曱基淀粉鈉15g混合均勻，壓成陰道片。稱苦參堿25g、鹽酸小檗堿25g、枯礬100g、蛇床子干膏5g和人參莖葉皂苷25g,分別賴、淬并過150目篩。加入乳糖200g和混合均勻，分成兩部分，一部分加酒石酸120g,混合均勻，以5%聚乙蹄吡咯烷酮乙醇溶液，制粒，整粒。另一部分加^^友酸氫鈉100g,混合均勻，以5%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制粒，60。C干燥，整粒。將兩部分顆粒混合均勻，加入硬脂酸4美2g為潤滑劑，壓制泡騰片。實施例五膜劑的制備稱苦參堿50g、鹽酸小檗堿50g、枯礬200g、蛇床子干膏10g和人參莖葉皂苷50g,分別粉碎并過150目篩，混合均勻。另將聚乙烯醇300g溶于1500g水，加熱使之溶化成膠液，補足水分，備用。加入上述細粉與甘油10g、聚山梨酯-8010g,攪拌均勻，加熱脫氣泡，待冷卻后涂膜，干燥，即得。實施例六洗劑的制備稱苦參堿50g、鹽酸小檗石威50g、枯礬200g、蛇床子干膏10g和人參莖葉皂苷50g,分別賴、淬并過120目篩。加入聚山梨酯-8020g與水適量，攪拌均勻成混合液。另取少量苯曱酸鈉，用水溶解，加入上述混合液，加水至1500g,攪拌至全部溶解，即得。權利要求1、一種治療婦科疾病的外用復方制劑，是由常規的輔料及包含下述重量份的原料藥制成的苦參堿25-100重量份，鹽酸小檗堿25-100重量份，蛇床子乙醇提取物5-30重量份，枯礬100-300重量份和人參莖葉皂苷25-100重量份。2、如權利要求1所述的復方制劑，其原料藥的重量份為苦參堿30-80重量份，鹽酸小檗堿30-80重量份，蛇床子乙醇提取物8-15重量份，枯礬150-250重量份和人參莖葉皂苷30-80重量份。3、如權利要求l所述的復方制劑，其原料藥的重量份為苦參堿50重量份，鹽酸小檗堿50重量份，蛇床子乙醇提取物IO重量份，枯礬200重量份和人參莖葉皂苷50重量份。4、如權利要求1-3所述的復方制劑，其特征在于按照本領域常規方法加入所述原料藥及輔料制成的包含栓劑、凝膠劑、片劑、膜劑、洗劑中的一種。5、一種治療婦科疾病的外用復方制劑的制備方法，包括如下步驟1)蛇床子乙醇提取物的制備取蛇床子藥材用乙醇提取，濾液濾過，合并濾液，濾液濃縮后制得浸膏備用或將浸膏干燥制得干膏備用；2)按下述重量份稱取原料苦參堿25-100重量份，鹽酸小檗堿25-100重量份，蛇床子乙醇提取物5-30重量份，枯礬100-300重量份和人參莖葉皂苷25-100重量份；3)按本領域常規方法加入上述原料藥及輔料制成用于婦科疾病的外用復方制劑。6、權利要求5所述的外用復方制劑的制備方法，其中步驟2)中稱取的原料為苦參堿30-80重量份，鹽酸小檗堿30-80重量份，蛇床子乙醇4是取物8-15重量份，枯礬150-250重量^f分和人參莖葉皂苷30-80重量份。7、權利要求5所述的外用復方制劑的制備方法，其中步驟2)中稱取的原料為苦參堿50重量份，鹽酸小檗堿50重量份，蛇床子乙醇提取物10重量份，枯礬2QQ重量份和人參莖葉皂苦50重量份。8、權利要求1-3所述的復方制劑在制備治療婦科疾病藥物中的應用。9、權利要求8所述的應用，其特征在于，所述婦科疾病是由細菌或毛滴蟲感染引起的婦科疾病。全文摘要本發明公開了一種治療婦科疾病的外用復方制劑及其制備方法，是由常規的輔料及包含下述重量份的原料藥制成苦參堿25-100重量份，鹽酸小檗堿25-100重量份，蛇床子乙醇提取物5-30重量份，枯礬100-300重量份和人參莖葉皂苷25-100重量份。按本領域常規方法加入上述原料藥及輔料可制成用于細菌或毛滴蟲感染引起的婦科疾病的包括栓劑、凝膠劑、片劑、膜劑、洗劑中的任一種劑型，該制劑具有質量穩定、安全、療效確切、使用方便的特點。文檔編號A61K36/234GK101152226SQ20071015225公開日2008年4月2日申請日期2007年9月20日優先權日2007年9月20日發明者于艷輝,波姜,紅常,程秀娟,陸高申請人:修正藥業集團股份有限公司