鈉離子通道阻斷劑類化合物清除生物體體內毒素的新用途的制作方法

專利名稱：：鈉離子通道阻斷劑類化合物清除生物體體內毒素的新用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及鈉離子通道阻斷劑類化合物及其藥用鹽和酯在清除生物體內有害毒素的藥品應用領域
背景技術：
：本發明所述的鈉離子通道阻斷劑化合物及其藥用鹽或酯是指1、以河豚毒素(tetrodotoxin)為代表的天然水生生物提取或者人工合成的氨基全氫化喹唑啉類小分子化學成分。其分子結構式河豚毒素平面結構(I)河豚毒素立體結構(II)式中R^=R2=R4=R5=OH，R3=CH2OH;河脈毒素(tetrodotoxin)R產R3=R4=R5=OH，R2=CH2OH;河豚毒素分子式CuHn^Os，分子量319.27。2、以石房蛤毒素(saxitoxin)為代表的從天然水生生物提取或者人工合成的雙胍基氫化嘌呤環類化合物。其分子結構式1^=尺2=113=114=11石房蛤毒素(STX)R產OH,R2=R3=R4=H新石房蛤毒素(N-STX)R4=0H,R2=R4=HR3=0SO3赤藻毒素(POP)河豚毒素(Tetrodotoxin，簡稱TTX)類化合物和石房蛤(saxitoxin，簡稱STX)類化合物最早是從水生物中提取分離和人工合成，有關提取和人工合成早有文獻報道[1]，河豚毒素和石房蛤毒素的化學結構研究詳見CN2007101439995和文獻W。本發明中所指的鈉離子通道阻斷劑的生物活性極強，據報道^平均體重50Kg的成人，肌肉注射300ng-50(^g即可使人至死。現在已證實河豚毒素和石房蛤毒素是一種治療效果顯著，用藥安全的藥品，目前在中國SFDA申報新藥的有，鎮痛藥；戒毒藥，排毒藥等均正進行臨床試驗。預計在未來幾年內，以河豚毒素和石房蛤毒素為代表的鈉離子通道阻斷劑類藥品一定會為人類的健康，為人類治療癌癥的疼痛、戒除藥物依賴性和清除生物體內毒素等方面提供最好的藥品。河豚毒素和石房蛤毒素的藥用廣泛，主要體現在，1、鎮痛(對神經、肌肉、關節、運動創作、火傷、跌打損傷、挫傷等均有顯著的效果)，2、對晚期癌癥的鎮痛，TTX的藥理學和藥效學研究證實，TTX的鎮痛效果是杜冷丁的1650倍，是嗎啡的3200倍，在臨床上用于治療晚期癌癥的鎮痛，當多數患者用杜冷丁、嗎啡等麻醉鎮痛藥品不起作用時，此時合用TTX可以顯著的提高杜冷丁、嗎啡等鎮痛藥的效果，顯著減輕癌癥患者的疼痛，而且鎮痛時間可以長達7-15天之久，這是目前已有的鎮痛和麻醉藥品都不能達到的效果。3、戒毒，在戒除藥物對人體產生的依賴性萬面，據本發明人所進行的3000多例臨床試驗結果，其有效率達到了98%，這也是目前戒毒藥品中最好的藥品。而且其效果和方法在US,A61K31/505,5846975，Dec.8,1998和EP，07950909A1.02.01.1997，中國專利951905562中公開，4、排除養殖動物和水生生物體內瘦肉精的新用途，CN2006101580511.7，5、氨基全氫化喹唑啉成分在治療抗生素對人體耐藥性的新用途，CN200610168171.0。現有的技術中，還未見有關于本發明中所指的l、氨基全氫化喹唑啉類化合物和雙胍基氫化嘌呤環類化合物及其衍生物的鹽和酯應用于治療和排除人體內各種有害成分(毒素)的研究。在CN200610168171.0中，發明人申請了使用氨基全氫化喹唑啉類化合物和雙胍基氫化嘌呤環類化合物提高抗生素效價的新用途。本發明是繼續對氨基全氫化喹唑啉類化合物的深入研究和新的發現。科學研究認為人類平均壽命可以超過百歲[3],而現代人平均壽命在60-80歲，究其原因人類平均壽命這么短多數不是人體機體自然衰老死亡而是人體機體因病變死亡。人患病過早衰老或過早死亡，其中一個重要原因是人體受外界影響而導致自身免疫力下降后，才容易讓致病毒菌侵害人體的健康。因此要提高人類的壽命，首先重要的是提高人體自身的自身免疫力。如何提高人體的免疫力，目前有很多方法。本發明的技術特征是，使用氨基全氫化喹唑啉類化合物和雙胍基氫化嘌呤環類化合物可以快速將人體內積蓄的各種有害健康的成分(毒素)排泄掉。通過本發明的藥物或者保健品給人體排毒后，人體自身的免疫力自然就會提高。使用本發明的氨基氫化喹唑啉類化合物和雙胍基氫化嘌呤環類化合物，可以根據人體的不同需要進行一次或者多次排毒，用本發明的化合物給人體排毒，不會對人體的健康產生任何危害。本發明的河豚毒素藥品和石房蛤毒素藥品或保健品給人體排毒后的顯著效果是提高人的睡眠質量，恢復機的活力，平衡人體的新陳代謝，抑制健康細胞的衰老。現實生活中，人們食用的蔬菜，禽肉，水產品，糧食等都受到不同程度的環境污染(如農藥，化肥，生長激素等)，這些被污染的有害物質被人類食用后，久而久之就會積聚在人體內，積蓄在人體內的有害成分，達到一定數量時就會變成對人體有害的生物毒素，這些生物毒素危害之一就是顯著降低人體自身免疫力，就會誘發人體各種疾病的爆發和各種基因的突變。本發明人發現使用氨基全氫化喹唑啉類化合物和雙胍基氫化嘌呤環類化合物可以快速有效的將人體內含有的這類生物毒素類從人體體內排泄出去，從而實現凈化人體血液，提高人體免疫功能的作用。
發明內容本發明的技術特征是使用氨基全氫化喹唑啉類化合物和雙胍基氫化嘌呤環類化合物及其可藥用鹽或酯'，包括河豚毒素(tetrodotoxin,簡稱TTX)和石房蛤(saxitoxin，簡稱STX)，將其配制成一種或多種組合物的醫藥用制劑或者是保健品。可根據現有技術制成各種劑型，其中包括在藥物學上合法使用的載體、賦形劑或添加劑，制成注射劑，包括皮下、肌肉或靜脈注射用制劑和口服制劑(舌下含片)、油制劑、皮膚貼敷、植入泵滲透、肛門栓劑、噴霧劑。其中制劑含氨基全氫化喹唑啉(河豚毒素)和雙胍基氫化嘌呤環(石房蛤毒素)純度為85-100%,最優選為90-98%。其制劑為標示量的80-120%。最優選為9(M10°/。。使用氨基全氫化喹唑啉類和雙胍基氫化嘌呤環類化合物的用藥劑量,以人體或生物體為單位O.OO1-50ng/次。最優選為0.01—1(Vg/次。使用氨基全氫化喹唑啉類和雙胍基氫化嘌呤環類化合物的用藥時間為l-7天，使用次數為每天l-3次。本發明中所述的一、氨基全氫化喹唑啉類化合物是以河豚毒素為主的化合物及其衍生物或者合成(修飾)化學成分的鹽和酯；二、雙胍基氫化嘌呤環類化合物是以石房蛤毒素為主的化合物及其衍生物或者合成(修飾)化學成分的鹽和酯。本發明中所述的氨基全氫化喹唑啉類化合物及其衍生物或者合成(修飾)化學成分的鹽和酯其化學結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>河豚毒素平面結構(I)河豚毒素立體結構(II)式中RfR2=R4=R5=OH，R3=CH2OH;河豚毒素(tetrodotoxin)R產R^ILrR5-OH，R2=CH2OH;河豚毒素分子式為CHI7N308，分子量319.27，其化學結構式的鑒定見專利CN2007101439995。本發明制備氨基全氫化喹唑啉類衍生物及其藥學上可接受的鹽或酯組合物的技術特征，以河豚毒素為母體結構的天然提取物或者人工合成的產物，其中Ri選自:氫；鹵素；CrC5烷氧基；d-C5鹵代烷氧基；〔:3-<26環烷氧基；CVC6環烷基；C2-q鏈烯基；C2-Cs鏈炔基；C5-Ch)芳基部分和ClQ烷基部分的芳垸基或Cs-do芳基；氨基；C!.C6烷氨基；酰基；dA烷酰基；R3=R4=R5=OH，R2=CH2OH。當R尸H,或OH時，R2選自CH2OH;C,-Cs烷羥基；鹵素；d-Cs垸氧基；d-C5鹵代垸氧基；CrC6環烷氧基；CVC6環烷基；Q-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；CVd。芳基部分和Ci.Q垸基部分的芳烷基或C5-do芳基；氨基；clc6垸氨基；酰基；clc6垸酰基；Q.C6烷醛基；R3=R4=R5=OH。當R尸H，或OH;;RfCH20H時，R3選自氫；羥基；CVCs垸羥基；鹵素；d-Cs烷氧基；Q-C5鹵代垸氧基；C3-C6環垸氧基；03《6環垸基；C2-C'6鏈烯基；<:2-<:6鏈炔基；C5-C10芳基部分和d.C6烷基部分的芳烷基或C5-Qo芳基；氨基；^-06烷氨基；酰基；d.Q烷酰基；R4=R5=OH。當R尸H，或OH時，R2=CH2OH;R3=OH時；R4選自氫；羥基；C廣Cs垸羥基；鹵素；C!-C5垸氧基；d-Cs卣代烷氧基；C3-C6環烷氧基；Q-C6環烷基；(:2-(36鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C,c芳基部分和C,.C6烷基部分的芳垸基或C5-C,。芳基；氨基；d.Ce烷氨基；酰基；d.C6烷酰基；R產OH。當R尸H，或OH時，R2=CH2OH;R3=R4=OH;Rs選自氫；羥基；C廣Cs烷羥基；囪素；d-Cs垸氧基；d-Cs鹵代烷氧基；C3-C6環烷氧基；C3-C6環烷基；CVC6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-d。芳基部分和d.C6烷基部分的芳垸基或C5-d。芳基；氨基；d.C6烷氨基；酰基；d.C6烷酰基；可用于實施本發明所述組合物的新用途優選河豚毒素的主要衍生物及其藥學上可接受的鹽有R產H，R3=R4=R5=OH，R2=CH2OH;(去氧河豚毒素)Ri=OCH3，R3=R4=R5=OH;R2=CH2OH;(甲氧河豚毒素)R產OCH2CH3,R3=R4=R5OH;R2=CH2OH;(乙氧河豚毒素)R產NH"R3=R4=R5OH;R2=CH2OH;(氨基河豚毒素)本發明制備組合物技術特征的河豚毒素(I)在弱酸水溶液或鹽溶液中，是以酯和半縮醛基的互變異構體或對映體形式存在(II)，o(II)(II)式中R產R尸R4-R產OH，R3=CH2OH;異碳5-酯基或者半縮醛基異構體R尸RfR4-R產OH,R2=CH2OH;碳5-酯基或者半縮醛基異構體本發明制備組合物途技術特征的河豚毒素(I)在弱酸性和鹽溶液條件下，易轉化為C-4互變異構體或對映體(III)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(m)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(m)式中RfR^RHRsOH,R2=CH2OH;4-表河豚毒素RfRfR^R^OH,R3==CH2OH;異4-表河豚毒素以C-4表河豚毒素為代表的一類天然提取或者人工合成化合物及其藥學上可接受的鹽，其中Ri選自氫；鹵素；CH^烷氧基；d-Cs鹵代垸氧基；<:3-(:6環烷氧基；(:3-<:6環垸基；c2-c6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-CK)芳基部分和d.C6烷基部分的芳垸基或C5-do芳基；氨基；d.C6烷氨基；酰基；Ci.C6烷酰基；R3=R4=R5=OH，R2=CH2OH。當R尸H,或OH時，R2選自CH2OH;C廣C5烷羥基；鹵素;d-Cs烷氧基；C!-C5卣代烷氧基；CrC6環垸氧基；C3-C6環垸基；C2-C6鏈烯基；<:2《6鏈炔基；C5-C1()芳基部分和aC6烷基部分的芳烷基或C5-Cuj芳基；氨基；d-C6烷氨基；酰基；d.Q烷酰基；d.C6烷醛基，R3=R4=R5=OH。當R產H，或OH;;RfCH20H時，Rs選自氫；羥基；d-Q烷羥基；卣素；CrC5烷氧基；C!-Cs鹵代烷氧基；C3-C6環垸氧基；<33-<:6環烷基；<:2-<:6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和CLC6烷基部分的芳烷基或C5-Cn)芳基；氨基；d.C6烷氨基；酰基；d.C6烷酰基;R4=R5=OH。當R尸H，或OH時，R2=CH2OH;R3=OH時；R4選自氫；羥基；C!-Cs烷羥基；卣素；C廣Q垸氧基；d-Q鹵代烷氧基；QrC6環烷氧基；C,3-C6環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-Cu)芳基部分和d.C6垸基部分的芳垸基或C5-Cn)芳基;氨基;d.C6垸氨基；酰基；C"C6垸酰基；R5=OH。當R產H,或OH時，R2=CH2OH;R3=OH時；R4=OH;115選自氫；羥基；CrCs烷羥基；鹵素；d-C5垸氧基；d-Cs鹵代垸氧基；C3-C6環垸氧基；<:3-<:6環烷基；0<:6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；Crdo芳基部分和d.C6垸基部分的芳烷基或C5-do芳基；氨基；d.C6烷氨基；酰基；C"C6垸酰基；本發明制備組合物技術特征的河豚毒素(I)在室溫，酸性和鹽溶液條件下，易變成脫水(脫羥基)河豚毒素(IV)及它們的對映異構體，0-(IV)(IV)式中:R2=R4=R5-OH，R3=R4=R5=OH，Ri=R4=R5=OH，R產R^R5=OH，R尸R產R5=OH，R尸R產R5=OH，R尸R2-ILrOH，R產R產R4=OH,R3=CH2OH;R2=CH2OH;R3=CH2OH;R2=CH2OH;R3=CH2OH;R2=CH2OH;R3=CH2OH;R2=CH2OH;R產H碳4-脫水異河豚毒素R尸H碳4-脫水河豚毒素R2=H碳6-異脫水河豚毒素R3=H碳6-脫水河豚毒素R4=H碳8-異脫水河豚毒素JU=H碳8-脫水河豚毒素R5=H碳9-異脫水河豚毒素R5=H碳9-脫水河豚毒素本發明制備組合物的河豚毒素(I)在室溫，強酸性和鹽溶液條件下，(I)易變成雙脫水(脫羥基)河豚毒素醚(V或VI或VII)或它們的對映異構體，式中R2=R4=R5=OH，RfO^碳4，碳ll-脫水成醚異河豚毒素R3-R4=R5=OH，RfCH20Ri碳4，碳ll-脫水成醚河豚毒素(VI)(VI)式中R3=R5=OH，R2=CH2OHR4K^Rj碳4，碳8-脫水成醚河豚毒素(vn)(vn)式中R3=R4=OH，R2=CH2OH，RsO-Ri碳4，碳9-脫水成醚河豚毒素式中優選4，9-脫水河豚毒素，4，9脫水6-表河豚毒素在室溫，強堿性條件下，(I)容易轉變成河豚毒素酸(VDI)類衍生物及其酯，13(W)(Vffl)式中R!=R3=R4=R5=OH，R2=CH2OH;R=H河豚酸RfRffLrRs-OH,R3=CH2OH;R=H異河豚酸以河豚毒素酸類為代表的天然提取或者人工合成化合物，其中R,選自氫；鹵素；C,-Cs垸氧基；C廣Cs鹵代烷氧基；<:3《6環烷氧基C3-Cs環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-dc芳基部分和d-C6烷基部分的芳烷基或Cs-Cu)芳基；氨基；d—C6垸氨基；酰基；C,.C6烷酰基；R2=R4=R5=OH，R3=CH2OH;R=C廣Q垸基或芳環。當R產H，或OH時，R2選自CH2OH;C廣C5烷羥基；齒素；d-Cs烷氧基；CrC5鹵代烷氧基；C3-C6環烷氧基；Q-C6環垸基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C1Q芳基部分和d.C6垸基部分的芳烷基或C5-Cn)芳基；氨基；d-C6烷氨基；酰基；d.Q垸酰基；d.C6烷醛基；R3=R4=R5=OH，R=CrC8垸基，垸氨基，d-C5烷羥基；鹵素或芳環。當R產H，或OH;;R^CH20H時，R3選自氫；羥基；C廣C5烷羥基；鹵素；d-CV烷氧基；CrQ鹵代烷氧基；C3-Q環垸氧基；C3-C6環垸基C2-C6鏈烯基CVC6鏈炔基；c5-c10芳基部分和C^CV烷基部分的芳烷基或C5-do芳基；氨基；Ct.C6垸氨基；酰基；C,—C6烷酰基；R4=R5=OH;!^Q-C8烷基，烷氨基，d-C5烷羥基；鹵素或芳環。當R尸H，或OH時，R2=CH2OH;R3:=OH時；R4選自氫；羥基；C廣Cs烷羥基；鹵素；d-Cs烷氧基；C,-Cs鹵代烷氧基；C3-C6環烷氧基CVC6環烷基；<:2-<:6鏈烯基；CVC6鏈炔基；CVdc芳基部分和d.C6垸基部分的芳烷基或C5-Cu)芳基；氨基；d—C6垸氨基；酰基；ClC6院酷基；R5=OH;!^d-Q垸基，垸氨基，CrC5烷羥基；鹵素或芳環。當R產H，或OH時，R2=CH2OH;R3=OH時；R4=OH;115選自氫；羥基；C廣Cs烷羥基；鹵素；CrCs烷氧基；d-C5鹵代垸氧基；(23-(:6環垸氧基；<:3-<:6環垸基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-d。芳基部分和d-C6烷基部分的芳烷基或C5-CH)芳基；氨基；d-C6垸氨基；酰基；"C6垸酰基；R-d-C8垸基，垸氨基，d-Cs烷羥基；鹵素或芳環。當R4=R3=R4=R5=H，或OH時，R2=CH2OH，R選自；Q-C5烷羥基；鹵素；C!-CV烷氧基；CrCs鹵代烷氧基；C3-C6環烷氧基；CrC6環烷基；C2-Q鏈烯基；(:2《6鏈炔基；C5-C10芳基部分和d.C6垸基部分的芳垸基或C5-Cu)芳基；氨基；d.C6烷氨基；酰基；d-C6烷酰基；R5=OH;R-CrCs烷基，烷氨基，Q-Cs垸羥基；鹵素或芳環。其中優選的河豚酸及其酯有R尸R3=R4=R5=OH，R2=CH2OH;R^Q-C8烷基或芳環，R產H，R2=R4=R5=OH，R3=CH2OH;!^C廣Q烷基或芳環，R產OCH3，R2=R4=R5OH;R3=CH2OH;R-C廣Q烷基或芳環，R產OCH2CH3，R2=R4=R5OH;R3=CH2OH，RKVQ(烷基或芳環，R產NH2，R2=R4=R5OH;R3=CH2OH;RK]廣C8烷基或芳環本發明中所述雙胍基氫化嘌呤環類化合物及其藥用鹽和酯，是以石房蛤毒素為主的化合物及其衍生物或者是合成(修飾)化學成分。其化學結構式為[4]:河豚酸酯去氧河豚酸酯甲氧河豚酸酯乙氧河豚酸酯氨基河豚酸酯R'=R2=R3=R4=HR=0H,R2=R3=R4=HR尸OH,R2=R4=HR3=0SO3石房蛤毒素(STX)新石房蛤毒素(N-STX)赤藻毒素(POP)鈉離子通道阻斷劑可專一的阻止Na+進入細胞內，阻止神經細胞、肌肉細胞產生興奮活動。科學研究認為，細胞膜對不同物質具有不同的通透性。膜內外的離子濃度不同，膜內主要為K+，膜外主要為Na+。細胞膜內外側通常保持50-100mv的負靜息電位。神經一興奮，電位差就起變化，即產生去極化。這種電位變化增加了Na+對細胞膜的通透性，Na+—流入神經細胞膜內，膜電位就起變化，K+接著就流出。這樣一系列的變化，使與膜表面相鄰的部分之間造成了局部回路，造成的局部回路導致相鄰部位去極化，由于去極化，再次造成細胞膜興奮，增加Na+內流，此種形式，向鄰近部位一一傳遞。傳遞的速度為0.1-100米/秒。興奮一旦消失，流入的Na+又回到細胞膜外側，K+流入膜的內側，產生去極化。這也是細胞膜的信息通道，河豚毒素是控制細胞膜的電位極差變化，阻止Na離子的流通，使其與Na相關的信息受阻。在機體中Na離子通道被阻斷后，機體的神經系統、心血管系統、機體代謝功能都會產生重要變化。但是本發明的鈉離子通道阻斷劑及其可接受的鹽或酯類在生物體內如何清除殘留毒素這一類機理還未能清析闡述，我們仍然在繼續研究，但是這并不限制本發明的實際用途及其使用效果。本發明制備的氨基全氫化喹唑啉類化合物和雙胍基氫化嘌呤環類化合物及及其衍生物和它藥學上可接受的鹽，包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、次氯酸、硫酸、亞硫酸、硫代硫酸、磷酸、氫磷酸、二氫磷酸、碳酸、次碳酸、硝酸、亞硝酸和有機酸鹽，包括醋酸、草酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、半琥珀酸、水楊酸、甲磺酸、垸基苯磺酸，馬尿酸等形成的鹽類或酯類，可根據現有制藥技術使用藥物學上的載體、賦形劑或其他添加劑，制成各種劑型，如將其制成皮下、肌肉、穴位或靜脈注射劑，口服制劑(舌下含片)、油制劑、皮膚貼敷、滲透、泵滲透、肛門栓劑、噴霧劑。優選注射劑、油制劑和皮膚貼劑。制劑含河豚毒素和石房蛤毒素純度為80-100%，最優選為90-98%。其制劑含河豚毒素和雙胍基氫化嘌呤環類化合物及為標示量的80-120%。最優選為90-110%。使用氨基全氫化喹唑啉類化合物和雙胍基氫化嘌呤環類化合物及的用藥劑量為人體或生物體每單位體重用藥為0.001—504g/次，l-3次/天。最優選為，0.01—30(ig/次。本發明中所述的氨基全氫化喹唑啉類化合物和雙胍基氫化嘌呤環類化合物及在清除人體體內毒素的組合物，所指的毒素(有害人體健康的成分)為一、各種抗生素殘留物，包括l、胺類，主要有①青霉素類，②頭孢菌素類，2、氨基苷(甙)類，3、四環素類，4、氯霉素類，5、大環內酯類，6、林可霉素類，7、抗細菌抗生素類，8、抗真菌抗生素類，9、抗腫瘤抗生素類，10、具有免疫抑制作用的抗生素類，11、喹諾酮類，12、抗結核類，13、抗生素與酶抑制劑聯合藥物。二、各種農藥殘留物，包括DDT滴滴涕、五氯硝基苯、敵敵畏、敵百蟲、乙酰甲胺磷、二溴磷、擬除蟲菊酯類、氨基甲酸類、氧化樂果、毒死蜱。三、各種外源性激素類殘留物，包括避孕藥、甾體類激素、非甾體激素、腎上腺素類a或13激動劑。四、各種有害人體的有機化學物質，包括蘇丹紅、堿性嫩黃、甲醛。本發明的顯著技術進步特征是1、將鈉離子通道阻斷劑氨基全氫化喹唑啉類化合物(以河豚毒素結構為代表的一類天然或者人工合成化學成分)和雙胍基氫化嘌呤環類化合物及其衍生物的鹽和酯的組合物，用于清除人體體內有害物質是本發明人經過大量實驗發現的最具有實用價值的新用途，通過本技術的應用它可以非常顯著的保護人類的健康和安全并顯著提高人體的免疫力，延長人類的預期壽命。2、用本發明的鈉離子通道阻斷劑類的化合物及其衍生物清除人體內的各種有害成分(毒素)，其藥代動力學研究證明本發明中使用的氨基全氫化喹唑啉類化合物(河豚毒素及其衍生物)不會殘留在人體內，這類組合物在給人體排毒后的3-5天后自身也會從人體體內自然排泄出，從而保證了本發明維護人體健康安全性和有效性的實用價值。3、用本發明的鈉離子通道阻斷劑類化合物及其衍生物的鹽和酯清除人體體內的各種毒素，用藥安全，排毒迅速，效果顯著。無論是對鈉離子通道敏感型(TTX—S)人體，還是不敏感型(TTX—R)人體都有顯著排毒作用和提高機體免疫力效果。4、用本發明的鈉離子通道阻斷劑類化合物及其衍生物鹽和酯用于人體排毒，是本發明人的首創研究，它證實生物毒素在保證人類健康長壽方面有著重要的使用價值。實施方案、注射用河豚毒素的配制方法:1、河豚毒素及其鹽A、河豚毒素5.0pgB、河豚毒素10細枸櫞酸及鈉鹽緩沖液2.1:2.9pg水楊酸及鹽乳糖25.0嗎乳糖50細注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0mlC、河豚毒素lO.(VgD、河豚毒素15細酒石酸及鹽磷酸及鹽0.15pg乳糖50.0ng蔗糖50.0嗎注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0ml2、4-表河豚毒素及其鹽E、4-表河豚毒素5細F、4-表河豚毒素io細枸櫞酸及鹽2.1:瑪g醋酸及鹽0.15嗎麥芽糖25.0ng蔗糖50.0|ug注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0mlG、4-表河豚毒素鹽酸及鹽注射用水脫水河豚毒素及其鹽a、脫水河豚毒素枸櫞酸及鹽乳糖甘露醇注射用水:、脫水河豚毒素乳糖甘露醇注射用水4、河豚酸及其酯e、河豚毒素酸磷酸鈉枸櫞酸鈉乳糖注射用水5、氨基河豚毒素及其酯g、鹽酸酸0.14嗎25.0嗎1.0-2.0mlO廊g25.0pg"7.5mg1.0-2.0ml5.0jig0.14fig25細7.5mg1.0-2.0mlIO.O嗎1.5嗎O.Ol嗎50.0pg1.0-2.0ml5你g0.14嗎25細25.0mg1.0-2.0mlH、4-表河豚毒素硝酸及鹽注射用水10.0pg50.0|ig1.0-2.0mld、h、脫水河豚毒素10.0|ig蘋果酸乳糖50地甘露醇7.5mg注射用水0-2.0ml脫水河豚毒素10細酒石酸0.15^ig乳糖50.0pg甘露醇了.5mg注射用水0-2.Omlf、河豚毒素酸酯15.0嗎枸櫞酸鈉蔗糖50.0|ig甘露醇15.0mg注射用水1.0-2.0ml,乙氨基河豚毒素10.0|Llg硫酸0.15ng蔗糖50.0嗎甘露醇20.0mg注射用水1.0-2.0ml甘露醇注射用水二、河豚毒素鹽的制備例l、取河豚毒素(TTX)，含量(95-99%)10mg,用檸檬酸150ng,用檸檬酸鈉調制成PH-5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計算，制成1000支注射液，用HPLC檢測，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫用衛生標準或者獸用標準，即可使用，簡稱河豚毒素鹽A。例2、取脫氧河豚毒素，含量(85-98%)lmg，用草酸150(ag，用草酸鈉調制成PH-5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計算，制成1000支注射液，用PLC檢領lj，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫用衛生標準或者獸用標準，即可使用，簡稱河豚毒素B。例3、取河豚毒素酸，含量(85-95%)lmg，用蘋果酸150ng，配制成PH-5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計算，制成1000支注射液，用PLC檢測，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫用衛生標準或者獸用標準，即可使用，簡稱河豚毒素C。例4、取4-表河豚毒素，含量(95-98%)lmg，用甲磺酸150路，配制成PH二5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計算，制成1000支注射液，用PLC檢測，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫用衛生標準或者獸用標準，即可使用，簡稱河豚毒素D。例5、取氨基河豚毒素酸，含量(85-95%)lmg,用酒石酸150pg，配制成PI^5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計算，制成1000支注射液，用PLC檢測，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫用衛生標準或者獸用標準，即可使用，簡稱河豚毒素E。17三、注射用石房蛤毒素的配制方法:1、石房蛤毒素及其鹽A、石房蛤毒素3如gB、石房蛤毒素IO細枸櫞酸及鈉2.1:2.9|Jg水楊酸酸0.15嗎乳糖25.0叫乳糖50.0嗎注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0mlC、石房蛤毒素lO如gD、石房蛤毒素酒石酸磷酸0.15嗎乳糖50.0(xg蔗糖50.0嗎注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0國2.0ml2、新石房蛤毒素及其鹽A、新石房蛤毒素3.0嗎B、新石房蛤毒素IO.O嗎枸櫞酸l々g水楊酸酸0.15嗎乳糖25.0(ig乳糖50.0|ng注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0mlC、新石房蛤毒素lO.(VgD、新石房蛤毒素5.0嗎酒石酸0.15|xg磷酸0.15|ig乳糖50.0嗎蔗糖50細注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0ml3、赤藻毒素及其鹽A、赤藻毒素3細B、赤藻毒素10.0|Llg枸櫞酸l.化g水楊酸酸0.15嗎乳糖25.0|ug乳糖50.(Vg注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0mlC、赤藻毒素訓HgD、赤藻毒素5都g酒石酸磷酸0.15ng乳糖50.0嗎蔗糖50勉注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0ml四、石房蛤毒素鹽的制備例l、取石房蛤毒素，含量(95-99%)10mg，用檸檬酸150ng，配制成PH-5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計算，制成1000支注射液，用HPLC檢測，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫用衛生標準或者獸用標準，即可使用，簡稱石房蛤毒素鹽甲。例2、取新石房蛤毒素，含量(85-98%)lmg，用草酸150(ag，配制成PI^5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計算，制成1000支注射液，用PLC檢測，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫用衛生標準或者獸用標準，即可使用，簡稱新石房蛤毒素乙。例3、取赤藻毒素，含量(85-95%)lmg，用蘋果酸15(Hig，配制成PI^5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計算，制成1000支注射液，用PLC檢測，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫用衛生標準或者獸用標準，即可使用，簡稱赤藻毒素丙。五、檢測河豚毒素和石房蛤毒素儀器和試劑1、儀器和試劑A、Agilent型HPLC儀，帶UV檢測及色譜工作站，Agela(:8柱或<:18柱，離心機，超聲波震蕩提取器。B、試劑庚垸基磺酸鈉、磷酸鹽緩沖液、HCNC、流動相，O.OlmM庚烷基磺酸鈉(PH-5.0磷酸)+P/。HCN溶液，檢測波長，UV-198nm;流速，l.Oml/min;靈敏度，0.05ng/ml。D、標準曲線及最低檢出濃度精密稱定河豚毒素及其石房蛤毒素適量，加流動相溶解并稀釋成含河豚毒素0.3、1.56、3.125、6.25、12.5、25、50和10(Hig/ml的溶液，搖勻。分別取上述溶液20pl注入液相色譜儀，重復三次，取平均值，結果見表l。表ihplc法測定河豚毒素含量與吸收峰面積conc.(ng/ml)0.31.563.〗256.2512.52550100平均峰面積mAU*s(n-3)86.70147.83297.91571.261跳452184.394184.87以濃度與峰面積作線性回歸，其直線方程為Y=42.012X+32.303，R2-0.9997，X為濃度，Y為峰面積(附圖1)，表明河豚毒素在0.3-100pg/ml濃度范圍內，濃度與其峰面積呈良好的線性關系。在本發明實驗條件下，最低檢測濃度為0.03ng/ml。E、方法的準確度加樣回收試驗精密稱取河豚毒素及石房蛤毒素，配為高、中、低三個濃度的樣品，按HPLC含量測定方法測定，根據標準曲線測定含量，計算回收率，結果見表2。結果表明，方法的總平均回收率為99.98%，SD為0.011,HPLC方法的準確度很好。表2加樣回收試驗結果編號加入量(ng)測定量(ng)回收率(o/o)平均回收率(％)總平均回收率(％)土SD171.582799.75741172172.7605172.4587126.5209跳4421跳2667102.0329跳16iO細62124123.4579125.041776.9802499.5628100.840198.9154跳81±0.012499.9城01137876.0252876.5560899.839498.148898.97±0.0085F、方法的精密度精確配制62pg/ml的河豚毒素溶液，按含量測定項下設定的方法連續進樣6次，按標準曲線計算含量，結果見表3。表3方法的精密度試驗結果次數123456峰面積(mAU*s)2680.552633.242668.392671.982670.692790.39含量63.1462.0362.85629462.9165.73平均含量土SD(n-6)62.54±0.91RSD1.44%結果表明，HPLC法含量測定的精密度較好。2、檢測抗生素儀器和試劑A、Waters-515型HPLC儀，帶Uv和電化學檢測及色譜工作站，Q柱或Q8柱，離心機，超聲波震蕩提取器。B、試劑甲醇(色譜純)，環已烷，吡啶，乙醇，氫氧化鈉溶液(0.55mo1/1)，鹽酸溶液(0.05mol/l).磷酸及其緩沖液，醋酸及其緩沖液。所用試劑均為分析純，所用水符合GB。C、(1)分析柱，ZORBAXC-18250nmX250cm;流動相，甲醇，水(65:35)檢測波長，UV-220-263nm;流速，0.65ml/min;靈敏度，0.01ng/ml。(2)分析柱，C-8150nmX2nm;流動相，磷酸緩沖液(65:35)檢測波長，UV-220-283nm;流速，0.5ml/min;靈敏度，0.01ng/ml。D、標準曲線及最低檢出濃度稱取環丙沙星(喹諾酮類抗生素)10mg于100ml量瓶中，用0.lmo1/1鹽酸溶解并定容至刻度，搖勻，為貯備液。取貯備液1.Oml至100ral量瓶中，用鹽酸定容，搖勻，為工作液。從工作液中取1.0ml、2.Oml、4.Oral、6.Oml、8.0ml、10.Oml于10ml量瓶中，用鹽酸稀釋至刻度，搖勻，濃度分別為0.l嗎/ml、0.3嗎/ml、0.5嗎/ml、0.8pg/ml、1.0嗎/ml、1.2叫/ml，1.5嗎/ml，2.0^/ml,分別進樣20pl測定相應的峰面積。以濃度與峰面積作線性回歸，其直線方程為Y=4484531X+0.005579，R2=0.9995，X為濃度，Y為峰面積，表明環丙沙星在0.1~2.0jag/ml濃度范圍內，濃度與其峰面積呈良好的線性關系。在本文實驗條件下,最低檢測濃度為0.01ng/ml。表4HPLC法測定環丙沙星含量與吸收峰面積<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>E、方法的準確度加樣回收試驗采用標準加入法。取未檢測出含環丙沙星的血液樣品，定量添加環丙沙星后再進行檢測，將檢測值除以實際添加值，計算回收率。具體操作如下取陰性血液樣品0.20g,精密稱定，置100ml量瓶中，準確加入一定量的對照品工作液，混勻，加入鹽酸溶液約70ml，浸泡過夜，置超聲波搖蕩器上20min，用鹽酸溶液定容至刻度，搖勻，靜置。取上清液離心10min(4000r/min)，準確吸取上清液lO.Oml,置分液漏斗,滴加氫氧化鈉溶液堿化,振搖5min,用環己烷提取二次,每次20ml，合并正己烷層，定容至50ml。從中吸取5.0ml，置水浴蒸干，向殘渣中準確加入甲醇適量，使環丙沙星充分溶解，并使其濃度約為0.2|Jg/ml0.8pg/ml,經0.45p微孔濾膜過濾，注入高壓液相色譜儀測定。測得回收率為97.1%98.8%，結果參見表5。表5樣品平均回收率和精密度士SD(n=5)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>F、方法的精密度分別取對照組未注射環丙沙星等抗生素的畢克狗和大鼠的血各2.0g，精密稱定，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液70ml浸泡過夜，以下按回收率項目方法操作，各測定5次。測定結果是未注射環丙沙星等抗生素的血液全為陰性，注射了環丙沙星等抗生素的血液測定平均結果3.63ug/kg。CV為1.8%。3、研究抗生素品種(1)環丙沙星，標準品，標示量(98.5%)藥檢所購買。(2)妥布霉素，標準品，標示量(98.6%)藥檢所購買。(3)多西環素，標準品，標示量(95.2%)藥檢所購買。(4)乙酰螺旋霉素，標準品，標示量(98.5%)藥檢所購買。(5)利福平，標準品，標示量(98.5%)藥檢所購買。(6)益康唑，標準品，標示量(98.5%)藥檢所購買。(7)阿霉素，標準品，標示量(98.5%)藥檢所購買。(8)阿西洛韋，標準品，標示量(97.5%)藥檢所購買。(9)依諾沙星，標準品，標示量(98.5%)藥檢所購買，(10)吡嗪酰胺，標準品，標示量(98.5%)藥檢所購買。G、實驗結果用注射環丙沙星等抗生素飼養5天后的狗和大鼠用河豚毒素甲、乙分別給狗和大鼠肌注或靜脈注射，平均用量100g的動物注射0.lug的TTX，然后間隔8小時取狗和大鼠血液，測其環丙沙星等抗生素的含量。并用未注射環丙沙星等抗生素的狗和大鼠血液作對照。結果見表6表6使用TTX-A、B、a、e、g、和STX-A、N-stx-A、POP-A平均用量0.lug/kg檢測量卯mP〉0.01<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>六、TTX和STX對農藥殘留物的清除研究1、儀器和試劑A、Agilen型HPLC儀，帶Uv和電化學檢測及色譜工作站，<:18柱，離心機，超聲波震蕩提取器。B、試劑甲醇(色譜純)，環已垸，吡啶，乙醇，氫氧化鈉溶液(0.55mol/l)，鹽酸溶液(0.05mol/l).磷酸及其緩沖液，醋酸及其緩沖液。所用試劑均為分析純，所用水符合GB。C、(1)分析柱，ZORBAXC-180.45umX150咖X250cm;流動相，甲醇，水(65:35)檢測波長，UV-210-350nm;流速，1.Oml/min;靈敏度，0.01ng/ml。(2)分析柱，AgelC-80.45umX150nmX250cm;流動相，磷酸緩沖液(65:35)檢測波長，UV-210-420nm;流速，1.Oml/min;靈敏度，0.01ng/ml。D、標準曲線及最低檢出濃度標準曲線及最低檢出濃度稱取涕涕滴100ml(90免)于100ml量瓶中，定容至刻度,搖勻，為對照品IC備液。取對照品lfc備液l.Oml至100ml量瓶中，用鹽酸定容,搖勻，為對照品工作液。從工作液中取1.0ml、2.0ml、4.Oml、6.0ml、8.0ml、1.6ml于10ml量瓶中，水稀釋至刻度，搖勻，濃度分別為O.l叫/ml、0.2ng/ml、0.4|_ig/ml、0.8(ig/ml、1.2嗎/ml、1.6ng/ml,2.Opg/ml，2.5嗎/ml，分別進樣25pl測定相應的峰面積。當滴滴涕濃度在O.l網/ml2.5嗎/ml范圍時，濃度與相應的峰面積線性關系良好，回歸方程為Y-4589221X+0.004663,相關系數為O.9991。表7HPLC法測定滴滴涕含量與吸收峰面積<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>E、方法的準確度加樣回收試驗采用標準加入法。取未檢測出滴滴涕的血液樣品，定量添加滴滴涕后再進行檢測，將檢測值除以實際添加值，計算回收率。具體操作如下取陰性血液樣品0.20g，精密稱定，置100ml量瓶中，準確加入一定量的對照品工作液，混勻，加入鹽酸溶液約70ml，浸泡過夜，置超聲波搖蕩器上20min，用鹽酸溶液定容至刻度，搖勻，靜置。取上清液離心10min(4000r/min)，準確吸取上清液lO.Oml，置分液漏斗，滴加氫氧化鈉溶液堿化,振搖5min,用氯仿提取二次,每次20ml，合并氯仿層，定容至50ml。從中吸取5.0ml,置水浴蒸干，向殘渣中準確加入甲醇適量，使滴滴涕充分溶解，并使其濃度約為0.5lJg/ml1.5iJg/ml，經0.45|J微孔濾膜過濾，注入高壓液相色譜儀測定。測得回收率為90.2.1%95.8%，結果參見表8。表8樣品加標平均回收率和精密度0=4.5)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>E、方法的精密度分別取對照組未使用農藥的大鼠血各2.0g，精密稱定，置100ml量瓶中，加氯仿溶液70ml浸泡過夜，以下按回收率項目方法操作，各測定5次。測定結果是未使用農藥的大鼠血液全為陰性，使用了農藥的大鼠血液測定平均結果2.50ug/kg。CV為2.1X。2、實驗方法用DDT(滴滴涕)、五氯硝基苯，敵敵畏、敵百蟲、乙酰甲胺磷、二溴磷、擬除蟲菊酯，氨基甲酸，氧化樂果，毒死蜱等的飼料(詞料kg/農藥().5-lmg)飼養7天后的小鼠開始腹腔注射河豚毒素和石房蛤毒素并設未使用河豚毒素和石房蛤毒素為對照組，平均用量20g的動物注射O.Olug的TTX和STX，5天后取小鼠血液，測上述農藥的殘留量。并設未使用TTX和STX為對照組。3、實驗結果從表9，可以看出，在一定濃度下TTX和STX對各種常見農藥有顯著的清除效果。表9使用TTX-A、B、a、e、g、和STX-A、N-stx-A、POP-A平均用量0.lug/20g檢測量ppmP〉0.01<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>續表9使用TTX-A、B、a、e、g、和STX-A、N-stx-A、POP-A平均用量01ug/20g檢測量卯mP〉0.01<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>七、對外源性激素類殘留藥物的研究1、儀器和試劑A、Agilen型HPLC儀，帶Uv和電化學檢測及色譜工作站，C,s柱，離心機，超聲波震蕩提取器。B、試劑甲醇(色譜純)，環已烷，吡啶，乙醇，氫氧化鈉溶液(0.55mol/l)，鹽酸溶液(0.05mol/l).磷酸及其緩沖液，醋酸及其緩沖液。所用試劑均為分析純，所用水符合GB。C、(1)分析柱，ZORBAXC-180.45umX150nmX250cm;流動相，甲醇，水(65:35)檢測波長，UV-210-350咖；流速，1.0ml/min;靈敏度，0.01ng/ml。(2)分析柱，AgelC-80.45utnX150ratiX250cm;流動相，磷酸緩沖液(65:35)檢測波長，UV-210-420nm;流速，L0ml/min;靈敏度，0.01ng/ml。表10樣品加標平均回收率和精密度(11=4.0)標準加入量測定值回收率分析物Og/g)(yg/g)(%)RSD(%)0.120,13995.31.22類固醇0.250.25191,21.990.500.50291.21.950.150.13593,01.93睪丸酮0.320.27090.51.910.580.54091.41.970.160.14593.52.15雌二醇0.310,28589,91.950.570.57291.21.882、實驗方法用類固醇(苯丙酸諾龍nandrolong、氯三苯乙烯clenbuterol、雙氫睪酮dihydrotestosterone、乙烯雌醇ethylestrenol、美t佳酮methandienone、甲-睪酮methyltestosterone、睪酮testosterone、齊帕特羅zilpaterol、促紅細胞生成素Erythropoietin(EPO)、阿屈非尼adrafmil的詞料(1-2mg/天)飼養7天后的小鼠開始腹腔注射河豚毒素和石房蛤毒素并設未使用河豚毒素和石房蛤毒素為對照組，平均用量20g的動物注射0.01ug的TTX和STX，5天后取小鼠血液，測上述激素的殘留量。并設未使用TTX和Sn為對照組。3、實驗結果從表ll，可以看出，在一定濃度下TTX和STX對各種常見農藥有顯著的清除效果。表ll使用TTX-A、B、a、e、g、禾卩STX-A、N-stx-A、POP-A平均用量01ug/20g檢測量ppmP〉0.01<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>八、TTX和STX清除有害化學成分的研究1、檢測蘇丹紅、堿性嫩黃、萊克多巴胺(ractopamine)儀器和試劑A、Agilen型HPLC儀，帶Uv和電化學檢測及色譜工作站，(218柱，離心機，超聲波震蕩提取器。B、試劑甲醇(色譜純)，環已烷，吡啶，乙醇，氫氧化鈉溶液(0.55molA)，鹽酸溶液(0.05mol/l).磷酸及其緩沖液，醋酸及其緩沖液。所用試劑均為分析純，所用水符合GB。C、(1)分析柱'ZORBAXC-180.45咖X150nmX250cm:流動相，甲醇，水(65:35)檢測波長，UV-210-350nm;流速，1.Oml/min;靈敏度，0.01ng/ml。(2)分析柱，AgelC-80.45umX150nmX250cm;流動相，磷酸緩沖液(65:35)檢測波長，UV-210-420nm;流速，1.Oml/min;靈敏度，0.01rig/ml。D、標準曲線及最低檢出濃度稱取蘇丹紅2.Omg于100ml量瓶中，用0.lmo1/1酒精溶解并定容至刻度，搖勻，為IC備液。取貯備液1.Oml至100ml量瓶中，用酒精定容,搖勻，為工作液。從工作液中取1.0ml、2.Oml、4.Oml、6.0ml、8.Oml、10.Oml于10ml量瓶中，用酒精稀釋至刻度，搖勻，濃度分別為0.l嗎/ml、0.2ng/ml、0.4iig/ral、0.8叫/ml、1.0ng/ml、L2ng/ml，1.4pg/ml，1.8嗎/ml，分別進樣10^1測定相應的峰面積。以濃度與峰面積作線性回歸，其直線方程為Y=5100361X+0.004432，R2=0.9997，X為濃度，Y為峰面積，表明蘇丹紅在0.1-1.8pg/ral濃度范圍內，濃度與其峰面積呈良好的線性關系。表12HPLC法測睪酮含量與吸收峰面積<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>2、實驗方法用蘇丹紅、堿性嫩黃、萊克多巴胺、甲醛、飼料(2-5mg/天)飼養7天后的小鼠開始腹腔注射河豚毒素和石房蛤毒素并設未使用河豚毒素和石房蛤毒素為對照組，平均用量20g的動物注射O.Olug的TTX和STX，5天后取小鼠血液，測上述激素的殘留量。并設未使用TTX和STX為對照組。3、實驗結果從表13，可以看出，在一定濃度下TTX和STX對各種常見農藥有顯著的清除效果。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>1、排毐研艽將本發明的鈉離子通道阻斷劑給人服用后5-7天內將人體內的各種毒素(抗生素殘留物、農藥殘留物、外來激素殘留物快速排除體外)。A、患者選則本組105例患者均為社區病人,其中男性73例，女性32例；年齡60歲以上29例，3059歲63例，29歲以下13例。對照組100例，其中男性69例，女性31例，符合下列診斷標準①正在服用抗生素②正在服用皮質激素，癥狀有腹痛、便秘、大便干結或者是皮膚軟組織發炎等癥,間歇發作l-2年以上，纖維腸鏡檢查可見不同程度的"局部粘膜粗糙、充血、水腫、部分患者還可見潰瘍。試驗完成情況達到規定病例數(IOI例；對照組89例)。病例數符合統計分析要求。B、診斷標準服用抗生素在10天以上，細菌檢測有明顯耐陰溝腸桿菌的藥敏性試驗者，耐鮑曼不動桿菌藥敏性試驗者，幽門螺桿菌的耐藥性檢測為陽性者和對肺炎克雷伯菌(KPN)的耐藥性檢測為陽性者。C、療效判定標準在服用本發明的TTX和STX制劑5-7天后測藥物敏感性和使用抗生素的用藥量減少量至l/2;1/3;1/4。為效果顯著，有效和顯效。E、治療方法用藥，給治療組每人每天2次5-15Hg河豚毒素或石房蛤毒素制劑(針劑或油劑)每天晚飯前服用。對照組用安慰劑加抗生素，采用雙盲隨機法。F、試驗結果兩組病例的均衡性檢驗服藥5-10天后，臨床癥狀消失，腸鏡等檢査示腸黏膜恢復正常，通便無臭味，臨床癥狀減輕，大便常規檢査好轉，腸鏡檢査較前有明顯好轉，無效:治療前后臨床癥狀、大便常規化驗、腸鏡等檢査均無明顯改善。見表14。表14兩組患者療效比較例組別例數效果顯顯效有效無效總有效CMHP著試驗組101432825595.135.10.00對照組891514184252.9兩組總有效率比較，P<0.001試驗組和對照組差異有非常顯著性意義,試驗組療效優于對照組2、改善睡眠質量研究本發明的鈉離子通道阻斷劑，通過排除人體內的有害毒素后，有顯著的調節人體機能，提高人睡眠質量的效果。失眠癥是一種以失眠為主的睡眠質量不高的病癥，其他癥狀均繼發于失眠，包括難以入睡,睡眠淺,夢,早醒,醒后不易入睡,醒后不適感,白天困倦,嚴重者可加重或誘發心悸、眩暈、頭痛等病癥。A、失眠者選則200例受試者入選本試驗,其中試驗組100例，脫選IO例，合格率90%，對照組100例，脫選ll例，合格率89.0%,男65例,女35例，年齡2075歲，平均(43.62±9.85)歲，病程3個月10年,平均(3.68土1.65)年。試驗完成情況達到規定病例數。病例數符合統計分析要求。B、診斷標準失眠癥診斷標準:參照《中國精神疾病分類與診斷標準》(CCMD232R)，①以睡眠障礙為幾乎惟一的癥狀，其他癥狀均繼發于失眠，如難以入睡、睡眠不深、易醒、多夢、早醒、醒后難以入睡及醒后不適、頭暈、乏力、困倦等，②上述障礙每周至少發生3-5次，并持續l-3個月以上，③伴發有精神活動效率下降，影響正常工作,④不是任何一種軀體病或精神障礙的伴發癥。輕度:睡眠時常覺醒或睡眠不穩,晨醒過早,但不影響工作;中度:睡眠不足4小時,但能堅持工作;重度徹夜不眠，難以堅持正常工作。C、療效判定標準痊愈:睡眠時間恢復正常，或夜間睡眠時間在6h以上應眠深沉，醒后精祌充沛。顯效:睡眠明顯好轉，睡眠時間增加3h以上,睡眠深度增加。有效:癥狀減輕，睡眠時間較前增加不足3h。無效治療后失眠無明顯改善或加重。D、可比性分析試驗組中男65例,女35例;對照組中男52例,女48例，經x2檢驗，P>0105，兩組性別可比。試驗組平均年齡(39146±12169)歲,對照組平均年齡39190±13140)歲，經t檢驗，PX)105，兩組年齡可比。兩組病情:試驗組輕度者49例,中度者23例,重度者28例;對照組輕度者48例,中度者23例，重度者29例，經)c2檢驗,P〉0105,兩組病情可比。E、治療方法觀察方法(l)睡眠時間、睡眠覺醒程度及覺醒后的精神狀態采用PSQI計分,由專人負責詢問病情、計分,根據患者癥狀按輕、中、重分別計O、1、2、3分。記錄時間:在治療前及治療后1周、2周各記錄1次，臨床痊愈者停止治療7天后再追蹤記錄1次，每組療程均為5天。用藥，給治療組每人每天5-15^河豚毒素或石房蛤毒素制劑(針劑或油劑)每天晚飯前服用。對照組用安慰劑，采用雙盲隨機法。F、試驗結果兩組病例的均衡性檢驗用x2檢驗、秩和檢驗;臨床療效分析:治療前后自身對照的計量資料采用配對樣本的t檢驗;兩組療效的比較用秩和檢驗、t檢驗、CMH檢驗;統計學分析用SAS統計軟件包進行。有關檢驗給出檢驗統計量及其對應P值，認為P值小于0105為所檢驗的差異有統計學意義。治療組有效率明顯高于對照組，見表15。表15兩組失眠癥患者療效比較例組別例數臨床全愈顯效有效無效總有效CMHP試驗組10025322769335.10.00對照組100010186131兩組總有效率比較，P〈0.001試驗組和對照組差異有非常顯著性意義,試驗組療效優于對照組。河豚毒素及石房蛤毒素濃度與其峰面積的線性關系圖K河豚毒素濃度與其峰面積的線性關系。參考文獻1AndrewHi咖anandJDuBois，J,AM.CHEM.SOC.2003,125,11510—11512Songjj，MiaoQW.ToxicologyofMarineOrganism(海洋生物毒素學)[M].Beijing:BeijingScience&TechnologyPress,1996.3JAndersonM，WhiteAW，BadenDG.Factorssignificanttomarinedinoflagellateculture.KellerMD，GuillardRRL,ToxicDinoflagellates[M].NewYork,Elsevier,1985.113一114BatesHA，RaportH.Achemicalassayforsatitoxin,theparalyticshellfishpoisonFoodChem,1975,23(2):237—239.toxins[J].JAOAClnt，1995,78(4):528—532.6LaycockMV，ThihauhP，AyerSW,e/al.Isolationandpurificationproceduresforthepreparationofparalyticshellfishpoisoningtoxinstandards[j],NaturalToxin，1994，2(2〉-175—183.權利要求1、具有通式(I)和(II)的鈉離子通道阻斷劑類化合物及其衍生物或其在藥學上可使用的鹽和酯類化合物在清除人體和生物體體內毒素的新用途。(I)固體狀態下其中，R1＝R2＝R4＝R5＝OH，R3＝CH2OH；(河豚毒素)，R1＝R3＝R4＝R5＝OH，R2＝CH2OH；R1＝H，R2＝R4＝R5＝OH，R3＝CH2OH；(去氧河豚毒素)，R1＝OCH3，R2＝R4＝R5OH；R3＝CH3OH；(甲氧河豚毒素)，R1＝OCH2CH3，R2＝R4＝R5OH；R3＝CH2OH；(乙氧河豚毒素)，R1＝NH2，R2＝R4＝R5OH；R3＝CH2OH；(氨基河豚毒素)，R1選自氫；鹵素；C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；C3-C6環烷氧基；C3-C6環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；氨基；C1-C6烷氨基；酰基；C1-C6烷酰基；R3＝R4＝R5＝OH，R2＝CH2OH。當R1＝H，或OH時，R2選自CH2OH；C1-C5烷羥基；鹵素；C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；C3-C6環烷氧基；C3-C6環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；氨基；C1-C6烷氨基；酰基；C1-C6烷酰基；R3＝R4＝R5＝OH。當R1＝H，或OH；；R2＝CH2OH時，R3選自氫；羥基；C1-C5烷羥基；鹵素；C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；C3-C6環烷氧基；C3-C6環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；氨基；C1-C6烷氨基；酰基；C1-C6烷酰基；R4＝R5＝OH。當R1＝H，或OH時，R2＝CH2OH；R3＝OH時；R4選自氫；羥基；C1-C5烷羥基；鹵素；C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；C3-C6環烷氧基；C3-C6環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；氨基；C1-C6烷氨基；酰基；C1-C6烷酰基；R5＝OH。當R1＝H，或OH時，R2＝CH2OH；R3＝OH時；R4＝OH；R5選自氫；羥基；C1-C5烷羥基；鹵素；C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；C3-C6環烷氧基；C3-C6環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；氨基；C1-C6烷氨基；酰基；C1-C6烷酰基。(II)式中R1＝R2＝R3＝R4＝H石房蛤毒素(STX)，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H新石房蛤毒素(N-STX)，R1＝OH，R2＝R4＝HR3＝OSO3赤藻毒素(POP)。2、權利要求l所述的應用，其特征在于所述的鈉離子通道阻斷劑類化合物及其衍生物或其在藥學上可使用的鹽和酯為具有通式(III)的化合物。(III)(m)液體狀態-其中RFRfRfR^OH,R3=CH2OH;R產R4二R5二0H,R2《H2OHsRfH,R2=R4=R5=OH，R3=CH20H;(河豚毒素內酯)，(去氧河豚毒素內酯)，R^OCH3，URsOH:R3=CH20H;R產0CH2CH3，R2=RfR5OH:R3=CH2OH;Rf朋2，R2=R4=R50H;RfCftOH;(甲氧河豚毒素內酯)，(乙氧河豚毒素內酯)，(氨基河豚毒素內酯)。3、權利要求l所述的應用，其特征在于所述的鈉離子通道阻斷劑類化合物及其衍生物或其在藥學上可使用的鹽和酯為具有通式(IV)的化合物。以C-4表河豚毒素為代表的一類天然提取或者人工合成化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，R,選自氫；鹵素；d-(V烷氧基；d-Cs鹵代烷氧基；C3-Ce環烷氧基；C3-C6環烷基;C2-C6鏈烯基;OC6鏈炔基;C5-d。芳基部分和d-C6烷基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；C,-Ce垸氨基；酰基；d-C6烷酰基；R3=R4=R5=0H，R2=CH2OH。當RH，或0H時，l2選自:師H;CrG烷羥基;卣素;C,-(V烷氧基;C「C5鹵代垸氧基；C3-C6環烷氧基；CfC6環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C1()芳基部分和C卜(V烷基部分的芳烷基或C5-C,。芳基；氨基；C,-Q烷氨基；酰基；d-Ce烷酰基；R3=R4=R5=0H。當RfH，或0H;;R2:CH20H時，fc選自:氫；羥基；d-G烷羥基;鹵素；C「C5烷氧基；C,-C5鹵代烷氧基；C3-C6環垸氧基；C3-C6環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-G鏈炔基；Cs-C,。芳基部分和C,-G垸基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；d-cb烷氨基；酰基；CVQ垸酰基；R4=R5=OH。當R^H,或OH時，R2=CH20H;R^0H時；比選自氫；羥基；C「C5烷羥基；鹵素；d-Cs烷氧基；d-C5鹵代烷氧基；C3-Ce環垸氧基；0(]6環垸基；C廠Ce鏈烯基；C2-Ce鏈炔基；d(,芳基部分和C,-C6垸基部分的芳垸基或C5-d。芳基；氨基；d-C6垸氨基；酰基；d-Ce垸酰基；R5=0H。當R產H，或0H時，R2=CH20H;R3=0H時；R4=0H;Rs選自氫；羥基；d-Cs烷羥基；鹵素；C「C5烷氧基；C,-C5鹵代烷氧基;C3-C6環烷氧基;C「Ce環烷基；C廠C6鏈烯基；C2-Ce鏈炔基；C5-Cl()芳基部分和d-C6垸基部分的芳垸基或C5-d芳基；氨基；C,-C6烷氨基；酰基；CVC6垸酰基。(IV)其中R!=R2=R4=R5=0H，R3=CH20H;(4-表河豚毒素)，RfRfRfR^OH,R2=CH20H;RfH,R2=R4=R5=0H,RfCH20H;R尸線，R2=Ri=R5OH;R3=C;R產OCH2CH3，R2=R.fR50H;R3=CH20H;R產朋2，R2=R4=R50H:R3=CH2OH;(4-表去氧河豚毒素)，(4-表甲氧河豚毒素)，(4-表乙氧河豚毒素)，(4-表氨基河豚毒素)，其中:4、權利要求l所述的應用，其特征在于所述的鈉離子通道阻斷劑類化合物及其衍生物或其在藥學上可使用的鹽和酯為具有通式(V)的化合物。(v)其中R,=H,R2=R4=R5=0H，R3=CH20H;(去氧河豚毒素)R,=H，R3=R4=R5=0H，R2=C,;以去氧河豚毒素為代表的一類天然提取或者人工合成化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，其中R,選自氫；鹵素；d-Cs烷氧基；d-Cs鹵代烷氧基；C3-Ce環烷氧基；C3-C6環烷基;C2-C6鏈烯基;C2-C6鏈炔基;Cs-d。芳基部分和C卜C6烷基部分的芳烷基或Cs-C,。芳基；氨基；C,—C6垸氨基；酰基；C卜Ce烷酰基；R3=R4=R5=0H,R2=CH2OH。當R;H，或0H時，R2選自:CH20H;C「C5垸羥基；鹵素；d-Cs烷氧基；C「C5鹵代烷氧基；C:「C6環烷氧基；C3-a環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-Cl()芳基部分和d-Ce烷基部分的芳烷基或C5-C,e芳基；氨基；C,-C6烷氨基；酰基；d-C6烷酰基；R3=R4=R5=0H。當R^H，或0H;;R產C時，R3選自:氫；羥基；d-Cs烷羥基；鹵素；d-C5烷氧基；C「G鹵代烷氧基；C:i-Ce環烷氧基；〔3-(:6環烷基；(]2-(:鏈烯基；C2-Ce鏈炔基；C5-d。芳基部分和C,-(V烷基部分的芳垸基或Cs-d。芳基；氨基；C卜(V烷氨基；酰基；C卜Ce烷酰基；R4=R5=OH。當R產H,或OH時，R2=CH20H;R3=0H時;J^選自氫；羥基；d-Cs烷羥基；鹵素；d-Cs烷氧基；C,-Cs鹵代垸氧基；C3-C6環烷氧基；(:3《6環烷基；C2-G鏈烯基；C2-Ce鏈炔基；C5-d。芳基部分和C,i;e垸基部分的芳烷基或C5-C,。芳基；氨基；CVCe烷氨基;酰基；C,—Ce烷酰基；R5=OH。當RfH，或OH時，R2=CH20H;R產OH時；R4=OH;Rs選自氫；羥基；d-C5烷羥基；鹵素；d-Cs烷氧基；C「C5鹵代垸氧基；C3-C6環烷氧基；C3-Ce環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-d。芳基部分和d-C6烷基部分的芳垸基或C「d。芳基；氨基；C卜Ce垸氨基；酰基；d-Ce垸酰基。5、權利要求l所述的應用，其特征在于所述的鈉離子通道阻斷劑類化合物及其衍生物或其在藥學上可使用的鹽和酯為具有通式(VI)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)其中式中RfRfR產RfOH,R3=CH20H,R=H;河豚酸RfR3二R4二Rs二0H，R2《H2OH，R=Hs以河豚毒素酸類為代表的天然提取或者人工合成化合物，其中R,選自氫；鹵素；C,-Cs烷氧基；d-Cs鹵代烷氧基；C3-Ce環烷氧基；C3-C6環垸基;C「C6鏈烯基;C2-C6鏈炔基;C「d。芳基部分和d-Ce垸基部分的芳垸基或Cfdo芳基；氨基；(VC6烷氨基；酰基；C,-Ce烷酰基；R2=R4=R5=OH，R3=CH2OH;R=C,-C8烷基或芳環。當R產H，或OH時，R2選自:CH20H;C,-Ce烷羥基;鹵素；d-Cs烷氧基；d-C5鹵代烷氧基；C「C6環烷氧基；C3-C6環垸基；C2-Ce鏈烯基；C2_C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和d-C6烷基部分的芳烷基或C5-C,。芳基；氨基；C,-C6烷氨基；酰基；d-C6垸酰基；R3=R4=R5=OH，R=C8垸基，烷氨基，CrCs烷羥基；卣素或芳環。當R產H，或OH;;R產CH20H時，&選自:氫；羥基；C「Cs烷羥基；卣素；C「C5烷氧基；C,-Cs鹵代烷氧基；C「C6環烷氧基；C3-G環烷基；C2-C6鏈烯基；C2-G鏈炔基；C5-d。芳基部分和C,-Q烷基部分的芳烷基或C5-C,。芳基；氨基；d-(V烷氨基;酰基；d-Ce烷酰基；R4=R5=OH;R=d-Cs垸基，烷氨基，C,-Cs烷羥基；鹵素或芳環。當R,:H,或OH時，R2=CH20H;R3=0H時;R4選自氫;羥基；C,-C5烷羥基;鹵素；d-C5烷氧基；Cr"Cs鹵代垸氧基；C3-C6環烷氧基；(^(:6環烷基；C廠Ce鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-Cw芳基部分和C,IV烷基部分的芳烷基或C5-C,。芳基；氨基;dX6烷氨基;酰基；d-Ce垸酰基；R5=OH;R=C「U烷基，烷氨基，C,-Cs垸羥基；鹵素或芳環。當RfH，或OH時，R2=CH2OH;R產OH時；R4=OH;Rs選自氫；羥基；d-C5烷羥基;鹵素；C「Cs烷氧基；d-Cs鹵代烷氧基；OC6環烷氧基；C3-Ce環烷基；C2-Cs鏈烯基；C2-Ce鏈炔基；C5-d。芳基部分和d-Ce烷基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；C6烷氨基；酰基；Ce烷酰基；R=C「Cs垸基，烷氨基，C「(V烷羥基；鹵素或芳環。當R;R3=R4=R5=H，或OH時，R2=CH20H，R選自;C,-<:5烷羥基；卣素；C「C5垸氧基；C廠C5鹵代烷氧基；CfC6環烷氧基；C廠Ce環烷基；C2-Ce鏈烯基；C2-Q鏈炔基；C5-C,。芳基部分和d-Ce垸基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；d-Ce烷氨基；酰基；d-Ce垸酰基；R5=0H;R=C「C8烷基，烷氨基，C,-C5烷羥基;鹵素或芳環。其中優選的河豚酸及其酯有R,=R3=R4=R5=0H，R2=CH20H;R=d-Cs垸基或芳環，河豚酸酯，R1=H,R2=R4=Rs=OH，R3=CH2OH;R=d-<:8垸基或芳環，去氧河豚酸酯，R產0CH3，R2=R4=R50H;R3=CH2OH;R=d-Cs垸基或芳環，甲氧河豚酸酯，RfOCFtfft,R2=R4=R50H;R3=CH20H，R=d-(:8烷基或芳環，乙氧河豚酸酯，R,=NH2，R2=R4=R5OH;R3=CH20H;R=d-G烷基或芳環氨基河豚酸酯。6、權利要求l，2，3，4，5所述通式(1，II，III，IV，V，VI)的化合物應用，其特征在于所述的鈉離子通道阻斷劑類化合物及其衍生物和它可藥學上可接受的鹽和酯類，快速清除生物體和人體體內殘留的各種有害健康的成分。7、權利要求l，2，3，4，5所述的鈉離子通道阻斷劑類化合物，其特征在于它們與有機酸，包括枸櫞酸，蘋果酸，醋酸，草酸，磺酸，甲磺酸，水楊酸，馬尿酸或無機酸，包括鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸形成的鹽和酯類同樣具有快速清除生物體和人體體內殘留的各種有害健康成分。8、權利要求l,2，3，4，5所述的化合物，其特征在于鈉離子通道阻斷劑類及其有機酸或無機酸的鹽類或酯類純度為85--100%，其制劑含量為標示量的80-120%。9、權利要求6所述的應用，其特征是，給藥方式可根據現有技術制成各種劑型，其中包括在藥物學上使用的載體、賦形劑或添加劑，制成注射劑，皮下、肌肉或靜脈注射用劑和口服制劑、皮膚貼敷、泵滲透、肛門栓劑、噴霧劑、油制劑。10、權利要求1所述的用途，其特征是，生物和人使用鈉離子通道阻斷劑類化合物的用藥劑量，每單位體重用藥為0.001--50化/次，1-3次/天。11、權利要求6所述的鈉離子通道阻斷劑類化合物及其衍生物和它可藥用的鹽或酯類，快速清除生物體和人體體內殘留的有害化學成分是(1)、各種抗生素的殘留物，1、胺類，主要包括①青霉素類，②頭孢菌素類，、2、氨基苷(甙)類，3、四環素類，4、氯霉素類，5、大環內酯類，6、林可霉素類，7、抗細菌抗生素類，8、抗真菌抗生素類，9、抗腫瘤抗生素類，10、具有免疫抑制作用的抗生素類，11、喹諾酮類，12、抗結核類，13、抗生素與酶抑制劑聯合藥物。(2)、各種農藥的殘留物，包括DDT滴滴涕、五氯硝基苯、敵敵畏、敵百蟲、乙酰甲胺磷、二溴磷、擬除蟲菊酯類、氨基甲酸類、氧化樂果、毒死蜱。(3)、各種外源性激素類的殘留物，包括避孕藥，甾體類激素，非甾體激素，腎上腺素類a或J3激動劑。(4)、各種有害人體的有機化學物質，包括蘇丹紅，堿性嫩黃，甲醛。全文摘要本發明涉及到鈉離子通道阻斷劑類化合物及其衍生物和它們藥用鹽、酯在清除人體體內和生物體毒素的新用途，特別是涉及該類化合物在清除人體體內和生物體殘留的各種有害化學成分的新用途。本發明的鈉離子通道阻斷劑主要指1.氨基全氫化喹唑啉類化合物及其可藥用鹽和酯；2.雙胍基氫化嘌呤環類化合物及其藥用鹽和酯。它清除人體體內和生物體的有害成份是(1)各種抗生素的殘留物，(2)各種農藥的殘留物，(3)各種外源性激素類的殘留物，(4)各種有害人體的無機和有機化學物質。文檔編號A61P43/00GK101422463SQ20071016608公開日2009年5月6日申請日期2007年11月2日優先權日2007年11月2日發明者輝楊,邱芳龍申請人:深圳市宏錦天生物科技有限公司