專利名稱：作為鈣通道阻斷劑的芳基砜衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用于治療與鈣通道功能相關的病癥，且特別是與N和T-型鈣通道活性相關的病癥的化合物。更特別地，本發明涉及包括可用于治療例如心血管疾病、癲癇、癌癥和疼痛的病癥的環烷基芳基砜衍生物的化合物。
背景技術：
鈣通道介導各種正常的生理學功能并且也涉及許多人類疾病。鈣-介導的人類疾病的實例包括但不限于先天性偏頭痛、小腦共濟失調、絞痛、癲癇、高血壓、局部缺血、及某些心律失常(見，例如，Janis 等，Ion Calcium Channes Their Properties, Functions,Regulation and Clinical Relevance (1991) CRC Press, London) 型，或低電壓-激活的通道描述一大類分子，其在負電位短暫激活并對靜電位的變化高度敏感，因而與各種醫學病癥有夫。例如，在缺乏基因表達3. I亞單位(Cav 3. I)的小鼠中，觀察到對失神癲癇發作的阻抗(resistance to absence seizures) (Kim等，Mol Cell Neurosci 18(2) :235-245,2001)。其它的研究也提示3. 2亞單位(Cav 3. 2)涉及癲癇的發生(Su等,J Neurosci 22 3645-3655,2002)。因此迫切需要新的鈣通道，例如，N或T-型鈣通道的變構調節劑。調節劑可影響例如，Cav3. 2通道的動力學和/或電壓潛能。本發明提供在這些N和T-型鈣通道上起作用并可用于治療與這些鈣通道相關的各種病癥，例如疼痛和癲癇的化合物。本發明也提供包含這些化合物的藥用組合物和單獨使用它們或與其它藥物聯合使用的方法。發明概述本發明涉及可用于治療通過鈣通道活性調節的病癥且特別是通過T-型通道活性介導的病癥的化合物。本發明的化合物是環烷基芳基砜衍生物，其具有促進化合物的鈣通道阻斷活性的結構特征。在第一個方面，本發明的特征是具有依據下式的結構的化合物，
權利要求
1.ー種具有依據下式的結構的化合物，
2.權利要求I的化合物，其中Ar包括選自以下的取代基鹵代、CN、CF3>OCF3> C00R”、C0NR”2、OR”、SR”、SOR”、S02R”、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C2-C6 雜烷基、C2-C6雜烯基、C2-C6雜炔基；C6-C10芳基、雜芳基(5-12個環成員)、0-(C6-C10)芳基、O-雜芳基(5-12個環成員)、C6-C10芳基-C1-C6烷基或雜芳基(5_12個環成員)-烷基(1-6C)，和其中各R”獨立地為H或選自以下的任選取代的基團C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜烷基、C2-C6雜烯基或C2-C6雜炔基。
3.權利要求I或2的化合物，其中Y包括選自以下的取代基通代、CN、CF3、0CF3、C00R”、C0NR”2、OR”、SR”、SOR”、S02R”、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C2-C6 雜烷基、C2-C6雜烯基、C2-C6雜炔基；C6-C10芳基、雜芳基(5-12個環成員)、0-(C6-C10)芳基、O-雜芳基(5-12個環成員)、C6-C10芳基-C1-C6烷基、雜芳基(5_12個環成員)-烷基(1-6C)、= O、=NOR”、NO2、NR” 2、NR” (CO) R” 或 NR” SO2R”，和其中各R”獨立地為H或選自以下的任選取代的基團C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜烷基，C2-C6雜烯基、C2-C6雜炔基。
4.權利要求1-3的任ー項的化合物，其中在X上的所述任選的取代基獨立地選自鹵代、甲基、こ基、丙基，和0R’，和各R’獨立地為H、甲基、こ基或丙基。
5.權利要求1-4的任ー項的化合物，其中Ar是被F、CF3或OCF3取代的苯基。
6.權利要求1-5的任ー項的化合物，其中當X是任選取代的環己基或任選取代的哌啶基吋，ArSO2 (L1)nX-和-L2之一位于Cl，而另ー個位于C4或N4，或者當X是任選取代的環丁基時，ArSO2 (L1)nX-和-L2之一位于Cl,而另一個位于C3。
7.權利要求1-6的任ー項的化合物，其中當X是環己基時，所述環己基為未取代的或被甲基取代。
8.權利要求1-7的任ー項的化合物，其中Y是苯基、雜芳基或C1-C6烷基，其包含選自以下的取代基:CF3、F、Cl、0CF3、S02Me 和 SO2 (iPr)。
9.權利要求1-6的任ー項的化合物，其中L2是-NHC0-、-NCH3CO-或-NHS02-。
10.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據下式的結構，
11.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據下式的結構，其中
12.權利要求10或11的化合物，其中兩個P是O。
13.權利要求10或11的化合物，其中兩個P是I。
14.權利要求10-13的任ー項的化合物，其中q是O。
15.權利要求10-13的任ー項的化合物，其中q是I。
16.權利要求10-15的任ー項的化合物，其中各R’獨立地為H或CH3。
17.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構
18.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構
19.權利要求18的化合物，其中t是O和s是O,或t是O和s是I。
20.權利要求18的化合物，其中t是I和s是O,或t是I和s是I。
21.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據下式的結構，其中
22.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據下式的結構，其中
23.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據下式的結構，
24.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據下式的結構，
25.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據下式的結構，
26.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構
27.權利要求26的化合物，其中t是O和s是0，或t是O和s是I。
28.權利要求26的化合物，其中t是I和s是O,或t是I和s是I。
29.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構
30.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據下式的結構，其中
31.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據下式的結構，其中
32.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據下式的結構，其中
33.權利要求30-32的任ー項的化合物，其中t是O和s是O或t是O和s是I。
34.權利要求30-32的任ー項的化合物，其中t是I和s是O或t是I和s是I。
35.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構
36.權利要求10-35的任ー項的化合物，其中Ra是H、F或CH3。
37.權利要求36的化合物，其中Ra是F或CH3。
38.權利要求36的化合物，其中Ra是H。
39.權利要求10-38的任ー項的化合物，其中Rb是H、OH或CH3。
40.權利要求10-38的任ー項的化合物，其中Ra和Rb兩者均為H。
41.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構其中
42.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構 其中
43.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構其中
44.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構
45.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構
46.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有依據以下的結構
47.權利要求10-46的任ー項的化合物，其中Y是任選取代的Cl-ClO烷基或任選取代的C2-C10雜烷基。
48.權利要求47的化合物，其中Y是任選取代的C1-C5烷基或任選取代的C2-C6雜烷基。
49.權利要求10-46的任ー項的化合物，其中Y是任選取代的C6-C10芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的C3-C10環烷基或任選取代的雜環基(5-12個環成員)。
50.權利要求49的化合物，其中Y是任選取代的四氫吡喃基、任選取代的1，4_嗎啉代、任選取代的環丁基，任選取代的環戊基，任選取代的環己基，任選取代的苯基，任選取代的嘧啶基，任選取代的吡啶基，任選取代的吡唑基，任選取代的噁唑基，任選取代的異噁唑基，任選取代的苯并咪唑基，任選取代的三唑基，任選取代的噻唑基，任選取代的異噻唑基，任選取代的呋喃基，任選取代的噻吩基，任選取代的咪唑基，任選取代的咪唑并[1，2-a]吡啶，任選取代的1，6_萘啶，任選取代的2，3_ ニ氫吲哚基，任選取代的苯ニ甲酰亞氨基或任選取代的氧代-異吲哚基。
51.權利要求50的化合物，其中Y是任選取代的苯基，任選取代的嘧啶基或任選取代的吡啶基。
52.權利要求47-51的任ー項的化合物，其中Y被F、Cl、CF3,-SO2Me或-SO2iPr取代，和任選被鹵素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、鹵代苯基或-SO2 (Cl-C4烷基)取代。
53.權利要求47-51的任ー項的化合物，其中Y未取代的或被NH2、鹵代、任選取代的苯基、任選取代的芐基或任選取代的吡啶基取代。
54.權利要求10-53的任ー項的化合物，其中Ra和Rb彼此為順式。
55.權利要求10-53的任ー項的化合物，其中Ra和Rb彼此為反式。
56.權利要求10-53的任ー項的化合物，其中被Ra取代的碳具有S構型。
57.權利要求10-53的任ー項的化合物，其中被Ra取代的碳具有R構型。
58.權利要求56或57的任ー項的化合物，其中被Rb取代的碳具有S構型。
59.權利要求56或57的任ー項的化合物，其中被Rb取代的碳具有R構型。
60.權利要求10-59的任ー項的化合物，其中Re是CF3。
61.權利要求10-59的任ー項的化合物，其中Re是0CF3。
62.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有表I中化合物1-780的任一化合物的結構，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，或其立體異構體，或其軛合物。
63.權利要求62的化合物，其中所述化合物是或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前
64.ー種藥用組合物，其包含權利要求1-63的任ー項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，或其立體異構體，或其軛合物，及藥學上可接受的載體或賦形劑。
65.權利要求64的藥用組合物，其中所述藥用組合物按單位劑型配制。
66.權利要求65的藥用組合物，其中所述單位劑型是片劑、膠囊形糖衣片、膠囊、錠剤、薄膜片、條、gel cap或糖楽;劑。
67.一種治療由鈣通道活性調節的病癥的方法，所述方法包括給予需要這樣的治療的患者有效量的權利要求1-63的任ー項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，或其立體異構體，或其軛合物，或權利要求64-66的任一項的藥用組合物。
68.權利要求67的方法，其中所述鈣通道是T-型鈣通道。
69.權利要求68的方法，其中所述鈣通道是Cav3. I、Cav 3. 2或Cav 3. 3通道。
70.權利要求67的方法，其中所述鈣通道是N-型鈣通道。
71.權利要求70的方法，其中所述鈣通道是Cav2. 2通道。
72.權利要求67的方法，其中所述病癥是疼痛、癲癇癥，帕金森氏病、抑郁癥、精神病或耳鳴。
73.權利要求72的方法，其中所述精神病是精神分裂癥。
74.權利要求72的方法，其中所述病癥是疼痛或癲癇癥。
75.權利要求74的方法，其中所述疼痛是炎性疼痛或神經性疼痛。
76.權利要求74的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。
77.權利要求76的方法，其中所述慢性疼痛是外周神經性疼痛；中樞神經性疼痛、肌與骨骼疼痛、頭痛、內臟疼痛、或混合性疼痛。
78.權利要求77的方法，其中所述外周神經性疼痛是皰疹后神經痛、糖尿病性神經性疼痛、神經性癌癥疼痛、失敗的背部-手術綜合征、三叉神經痛或幻肢痛；所述中樞神經性疼痛是多發性硬化相關疼痛、帕金森氏病相關疼痛、中風后疼痛、創傷后脊柱損傷性疼痛或癡呆癥疼痛；所述肌與骨骼疼痛是骨關節炎疼痛和纖維肌痛綜合征；炎性疼痛如類風濕性關節炎或子宮內膜異位；所述頭痛是偏頭痛、叢集性頭痛、緊張性頭痛綜合征、面部疼痛、或由其它疾病引起的頭痛；所述內臟疼痛是間質性膀胱炎、腸易激惹綜合征或慢性腰痛綜合征；或所述混合性疼痛是下背痛、頸和肩疼痛、燒ロ綜合征，或復雜局部疼痛綜合征。
79.權利要求77的方法，其中所述頭痛是偏頭痛。
80.權利要求74的方法，其中所述疼痛是急性疼痛。
81.權利要求80的方法，其中所述急性疼痛是感受傷害性疼痛或手術后疼痛。
82.權利要求81的方法，其中所述急性疼痛是手術后疼痛。
83.權利要求74的方法，其中所述病癥是癲癇癥。
全文摘要
本發明公開了改善以不需要的鈣通道活性，特別是不需要的N-型和/或T-型鈣通道活性為特征的病癥的方法和化合物。特別地，公開了一系列由式(I)示例的含有芳基砜衍生物的化合物。
文檔編號C07C317/14GK102762534SQ201080052573
公開日2012年10月31日 申請日期2010年9月17日 優先權日2009年9月18日
發明者E·西蒙森, H·帕霍赫什, M·格林伍德, N·沙哈爾, R·加勒莫, R·霍蘭, Y·周, Y·朱 申請人:扎里卡斯藥品有限公司