不反光或反光減少的人工晶狀體及其制造方法

專利名稱：不反光或反光減少的人工晶狀體及其制造方法
技術領域：
本發明涉及聚合物化學、材料科學和眼科學領域。更具體地，本發明 涉及一種在植入患者眼內時表現出反光減少或不反光的人工晶狀體及其 制備方法。
背景技術：
以下只是為了讀者的利益而提供的背景技術，其無意于也不應當被 視為本發明的現有技術。
可通過外科手術植入患者眼內的人工晶狀體經歷了顯著的革新歷 史，每種人工晶狀體都是以其之前的人工晶狀體所察覺到的缺點為基礎
的。例如，1950年由Harold Ridley提出的植入虹膜和晶狀體之間的后 房中的第 一種剛性聚甲基丙烯酸曱酯(PMMA)晶狀體導致了 一些相對 嚴重的并發癥，例如由于其尺寸和重量引起的晶狀體偏心或移位 (delocalization)以及頻繁出現的葡萄膜炎。在1953年，在引入Ridley 晶狀體之后短短幾年，前房(角膜和虹膜之間的空間)可植入晶狀體進
入了市場。這些人工晶狀體通過閉合環保持在前房中適當位置處，顧名 思義，閉合環包括線狀非光學聚合物材料體，其兩端適當地連接至晶狀 體，由此形成環。早期的閉合環與人工晶狀體自身一樣是剛性的。令人 遺憾的是，這些人工晶狀體由于在前嚢中不穩定，導致與Ridley晶狀 體一樣易于出現并發癥，其中大泡性角膜病變、嚢樣黃斑水肺和青光眼 是所觀察到的常見并發癥。為了解決不穩定性的問題，開發了依靠虹膜 乳狀突起部分進行解剖學固定的前房晶狀體。 一些人工晶狀體設計為需 要縫合至虹膜， 一些則設計為夾在虹膜上。然而，發現在瞳孔意外擴大 時這會導致晶狀體脫位(luxation )。在約1970年，再次對前房晶狀體 進行了重新構造，這次使用柔性的閉合環結構。然而，角膜損傷仍然是 一個問題，并且由于與植入相關的角膜損傷引起的角膜移植并非不常 見。人工晶狀體的進一步革新是柔性開環前房晶狀體。顧名思義，"開 環"是指只在一點處適當附著至晶狀體的非光學外周附器，該環的另一端在眼睛表面周圍自由移動并順應眼睛表面。這解決了與人工晶狀體相 關的大部分角膜問題，但是仍然出現諸如黃斑嚢樣水腫的其它并發癥。
在約1975年，引入了后房晶狀體。如前所述，后房是虹膜后面和 眼睛天然晶狀體前面的空間。雖然該晶狀體的光學部分與之前的人工晶 狀體一樣是由PMMA制成的，但是它的襻(haptic)，即如閉合環和開 環構造所例示的用于將晶狀體保持在原位的晶狀體外周的非光學部分， 經常由諸如聚酰胺或聚丙烯的材料制成。雖然這些晶狀體提供了諸如角 膜問題較少、視網膜脫離較少和葡萄膜炎-青光眼-眼前房出血(UGH) 綜合癥較少的眾多優點，但是它們仍然需要相對大的切口 (長約6mm) 來進行植入。在用于通過非常小的眼內切口移除由白內障引起的晶狀體 混濁的超聲乳化(phacoemulsion )技術出現的推動下，開發了可折疊 人工晶狀體。這些人工晶狀體可以折疊以適合穿過用于移除天然晶狀體 的相同切口，即小至2.5~3.0 mm的切口， 并且隨后在進人眼內后展開 至工作尺寸。目前使用的一種主要類型的可折疊人工晶狀體是如Alcon Acrysof 晶狀體所例示的所謂疏水性丙烯酸類晶狀體。這些人工晶狀體 雖然在眼科學上相對較新，但似乎避免了之前的人工晶狀體的許多并發 癥(如果不是大部分的話)。
然而，疏水性丙烯酸類晶狀體存在一個問題。當植入患者眼內時， 該晶狀體隨時間易于在其結構中形成稱為"反光"的小而亮的反射區。 雖然反光的實際原因尚不明確，但一個理論是盡管這些晶狀體名義上 是疏水的，但是隨著時間的推移， 一些水能夠進入包含聚合物基質的晶 狀體內的空泡中，由此改變這些點處的晶狀體折射率，這種變化表現為 反射點或"反光"。雖然對于反光在臨床水平上的影響還有一些爭議， 但是仍然擔心在更糟的情況下可能出現視敏度損失，這可能需要切除晶 狀體。即使程度較低，反光也可能給已經植入疏水性人工晶狀體的患者 造成眩目和其它困擾。
因此，需要一種完全不會反光或形成反光的實質性減少趨勢的丙烯 酸類可折疊人工晶狀體。本發明提供了這種晶狀體。

發明內容
因此，在一個方面中，本發明涉及一種人工晶狀體，該人工晶狀體
5包含具有約1 wt。/。到約12 wt。/。平衡水含量的光學聚合物或聚合物共混 物和足量的等滲鹽水，以使所述聚合物或聚合物共混物在一旦形成為晶 狀體后在體溫或高于體溫、即在約37'C或高于約37。C的溫度下達到其 平衡水含量。
在本發明的一個方面中，所述人工晶狀體是可折疊人工晶狀體。
在本發明的一個方面中，所述聚合物或聚合物共混物的平衡水含量 為約2 wt。/。到約8 wt%。
在本發明的一個方面中，所述聚合物或聚合物共混物的平衡水含量 為約3 wt。/。到約6wt%。
在本發明的一個方面中，所述聚合物是丙烯酸聚(乙二醇)苯基醚酯、 苯乙烯、甲基丙烯酸2-羥乙酯和二甲基丙烯酸乙二醇酯的共聚物。
在本發明的一個方面中，所述聚合物包含約40 wt。/o的丙烯酸聚(乙 二醇)苯基醚酯、約26wt。/。的苯乙烯、約30 wt。/。的甲基丙烯酸2-羥乙酯 和約4 wto/o的二甲基丙烯酸乙二醇酯。
在本發明的一個方面中，所述等滲鹽水選自平衡鹽溶液、血庫鹽水 和磷酸鹽緩沖鹽水。
本發明的一個方面是一種減少或消除人工晶狀體中的反光的方法， 該方法包括提供包含在約37'C下具有約1 wt。/。到約12 wt。/。平衡水含量 的聚合物或聚合物共混物的人工晶狀體，使所述人工晶狀體與等滲鹽水 溶液在約20'C到約90'C的溫度下接觸約1小時到約36小時的時間，對 所述人工晶狀體滅菌并同時保持其平衡水含量，以及將所述人工晶狀體 植入需要它的患者眼內，或者將所述人工晶狀體存放在無菌等滲鹽水中 備用。
本發明的一個方面是上述方法， 所述時間為約4小時到約30小時。
本發明的一個方面是上述方法， 所述時間為約5小時到約24小時。
其中所述溫度為約30。C到約80°C， 其中所述溫度為約40'C到約70°C，
6本發明的 一個方面是上述方法，其中所述人工晶狀體是可折疊人工 晶狀體。
本發明的一個方面是上述方法，其中在溶劑萃取之后和滅菌之前的 制造期間使所述人工晶狀體與所述等滲鹽水溶液接觸。
本發明的一個方面是上述方法，其中在制造期間或在制造之后，利 用無菌等滲鹽水溶液使所述人工晶狀體在滅菌后與所述等滲鹽水溶液 接觸。
本發明的一個方面是上述方法，其中當晶狀體在制造之后與等滲鹽 水接觸時，在與等滲鹽水溶液接觸之前已經將所述晶狀體干燥。
本發明的一個方面是上述方法， 溶液接觸之前已經進行商業包裝。
本發明的一個方面是上述方法，
平衡水含量為約2 wt"/。到約8 wt%。
本發明的一個方面是上述方法， 平衡水含量為約3 wt。/。到約6 wt%。
其中所述人工晶狀體在與等滲鹽水 其中所述聚合物或聚合物共混物的 其中所述聚合物或聚合物共混物的
本發明的一個方面是上述方法，其中所述聚合物是包含丙烯酸聚(乙 二醇)苯基醚酯、苯乙烯、甲基丙烯酸2-羥乙酯和二曱基丙烯酸乙二醇酯的 共聚物。
本發明的一個方面是上述方法，其中所述聚合物包含約40 Wt。/n的
丙烯酸聚(乙二醇)苯基醚酯、約26wt。/。的苯乙烯、約30wt。/o的甲基丙烯 酸2-羥乙酯和約4 wt。/。的二曱基丙烯酸乙二醇酯。
本發明的一個方面是上述方法，其中所述等滲鹽水選自平衡鹽溶 液、血庫鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水。
具體實施例方式
本文使用的"人工晶狀體"是指可以植入患者眼睛的聚合物有晶體 (phakic )或無晶體(aphakic )(在本領域中也稱為假晶狀體 (pseudophakic))視力校正裝置。有晶體人工晶狀體(phakiclens)用于校正屈光異常，例如近視(近視眼)、遠視(遠視眼)和散光(由不規則 形狀的角膜或一些情況下由于不規則形狀的天然晶狀體引起的視網膜上 光聚焦不良導致的視覺模糊)。當植入有晶體的人工晶狀體時，天然晶狀
體保留在原位，而在;ttA^假晶狀體的人工晶狀體(pseud叩hakic lens)之 前移除晶狀體。無晶體或假晶狀體的人工晶狀體在因病(最常見的是白內 障，即天然晶狀體混濁)移除天然晶狀體之后插入眼內。各種類型的人工 晶狀體可以植入虹膜前方的前房中或植入虹膜后方與天然晶狀體前方的
后房中或天然晶狀體在移除之前所處的區域中。雖然人工晶狀體可以是 "硬的"，即相對無柔性的，或者是"軟的"，即相對有柔性但不可折疊的， 但是對于本發明的目的而言，目前優選的晶狀體是可折疊的丙烯酸類聚合
物晶狀體。可折疊晶狀體是具有足夠柔性的晶狀體，其可以折疊成更小的 構造以允許其穿過比硬晶狀體或軟晶狀體所需小得多的切口^眼內。也 就是說，硬晶狀體或軟晶狀體可能需要6mm或更大的切口，而可折疊晶 狀體通常只需要3 mm或甚至更小的切口 。
本文使用的術語"大致"、"實質上"、"基本上"、"約"、"稍微"或任 意其它表示近似的術語都是指與列舉的數字相差土 5%，除非另有明確的說 明。
如本文所使用的，用等滲鹽水溶液"接觸"晶狀體優選是指將晶狀體 浸入該溶液中，盡管也可以僅通過將晶狀體漂浮在等滲鹽7JC溶液上來獲得 相同的結果。本文使用的"患者"是指任何患有視敏度相關病癥的有視力 的物種。具體地，患者是哺乳動物，最具體的是人。如本文使用的，當患 者的天然晶狀體由于晶狀體渾濁化而只是部分透光或完全不透光、或者透 光但不將光正確地聚焦在視網膜上時，患者"需要"人工晶狀體。這可能 是由于自然狀況即年老所引起的，或者可能是作為其它疾病例如(但不限 于)糖尿病的癥狀出現的。
本文使用的"聚合物"是指通過單一單體聚合制備的均聚物或者通過 兩種或更多種不同單體聚合制備的共聚物。共聚物可以是無規、交替、有 序嵌段、無規嵌段或接枝共聚物。然而，為了可用于本發明的方法中，聚 合物或共聚物必須在約體溫即約37。C下具有約1 wt。/。到12 wt%、優選約 2wt"/o到約8wt。/。、目前最優選約3wt。/。到約6wt。/o的平衡水含量。該聚 合物一般被人工晶狀體領域普通技術人員稱為"疏水性聚合物"，即使它 們能夠吸收和保持顯著量的水。本文使用的"光學聚合物"是指適合于植入患者眼內并且能夠解決眼 晶狀體的眼病癥例如(但不限于)近視、遠視、散光和白內障的聚合物。 一般地，該聚合物是生物相容的，即在^時不會引起任何炎性、免疫原 性或毒性病癥，將形成清晰、透明、無色(除非為了特定應用而有意著色)
的薄膜狀膜，并且具有大于約1.4、優選大于約1.5、目前最優選大于約1.55 的折射率。
目前優選的用于人工晶狀體和本發明方法的聚合物的 一個例子是丙烯 酸聚(乙二醇)苯基醚酯、苯乙烯、甲基丙烯酸2-羥乙酯和二甲基丙烯酸乙 二醇酯(作為交聯劑)的共聚物。在本發明的一個實施方案中，所述單體 在最終聚合物中的含量分別為約40 wt%、約26 wt%、約30 wt。/。和約4 wt%。該聚合物在約371C (體溫)下具有約4%的平衡水含量。
本文使用的"平衡水含量"是指聚合物、共聚物或者聚合物和/或共聚 物的共混物在指定溫度下可以吸收的等滲鹽7jC溶液的量，表示為利用/>式 EWC (%) - 1O0 x (Mh- Md)/Md計算的重量百分比(wt% ),其中Md是干聚合 物的重量，Mh是7jC合聚合物的重量。為了本發明的目的，平衡7jC含量是聚 合物在約體溫、即約37'C下可含有的水量。為了使本發明的聚合物獲得期 望的平衡7jC含量，將聚合物與等滲鹽水在約20'C到約90。C下接觸約1到約 36小時，優選在約30'C到約80'C下接觸約4到約30小時，目前最優選在 約40'C到約70'C下接觸約5到約24小時。
本文使用的"等滲鹽水"是指溶解在水中的鹽，通常為氯化鈉，鹽的 量與體液中的鹽量基4^目同。對于眼內的使用，該量為水中約0.8~0.9% w/v (每單位體積的重量)的氯化鈉。在公制體系中，w/v與w/w相同，這 是因為單位體積的水(即1立方厘米)重1克。可以通過添加硼酸和硼酸
內的pH。目前優選的用于人工晶狀體和本發明方法的等滲鹽水溶液是磷 酸鹽緩沖溶液，例如，但不限于Dulbecco磷酸鹽緩沖溶液；平衡鹽溶液， 例如，也不限于Hank平衡鹽溶液和Earle平衡鹽溶液；以及血庫鹽水， 緩沖至血液pH (7.0 ~ 7.2 )的約0.85 ~ 0.9%的氯化鈉溶液。包含各種添加 物質的許多其它生理(即，等滲)鹽水制備物是本領域已知的；已知或已 證明可用于眼內的它們中的任一種都可以用作本發明的等滲溶液，并且所 有這類生理鹽水溶液都在本發明的范圍內。
本發明的人工晶狀體可以作為用于制造晶狀體的制造方法中的一個步
緩沖鹽水，PBS)將等滲鹽7JC緩沖至匹配眼驟來生產。例如，但不受限制，制造方法可以包括以下步驟聚合物合成、 聚合物片澆鑄、鈕扣切割(button cutting),光學車床切割、光學研磨、 襻連接、拋光、溶劑萃取、滅菌和包裝。晶狀體水合至平衡水含量的步 驟是目前最優選的，盡管不一定必須在溶劑萃取和滅菌之間實施。水合 到平衡水含量是通過將晶狀體置于等滲鹽水中并以約1小時到約36小 時加熱到約20。C到約90。C，優選以約4小時到約30小時加熱到約30°C 到約80。C，最優選以約5小時到約24小時加熱到約40。C到約70。C而實 現的。
作為本發明的一個實施方案，可以通過利用無菌等滲鹽7JC溶液和上述 務降，在滅菌之后和剛剛在包裝之前使晶狀體7JC合。
同樣作為本發明的一個實施方案，也可以僅在使用之前使本發明的人 工晶狀體水合。也就是說，將通常以干燥狀態包裝的商用型人工晶狀體在
無菌狀態下從其無菌包裝中取出，并在插入患者眼內之前置于無菌等滲鹽 水中和經歷上述條件。如果晶狀體是濕包裝的，即已經處于無菌等滲溶液 中，則可以在植入患者眼中之前以所指示的時間將整個容器加熱至所需溫 度以獲得平衡水含量。
本文使用的"商用包裝"的人工晶狀體是指已被干燥并置于無菌包裝 內儲存備用的晶狀體。干燥無菌包裝可以是本領域內目前已知的或者可以 在今后變得已知的任意干燥無菌包裝。
權利要求
1. 一種人工晶狀體，包含具有約1wt％到約12wt％平衡水含量的光學聚合物或聚合物共混物；和足量的等滲鹽水，以使所述聚合物或聚合物共混物在一旦形成為晶狀體后在約37℃或高于約37℃的溫度下達到其平衡水含量。
2. 根據權利要求l所述的人工晶狀體，其中所述晶狀體是可折疊人工 晶狀體。
3. 根據權利要求l所述的人工晶狀體，其中所述聚合物或聚合物共混 物的所述平衡水含量為約2 wt。/。到約8 wt%。
4. 根據權利要求l所述的人工晶狀體，其中所述聚合物或聚合物共混 物的所述平衡水含量為約3 wt。/。到約6 wt%。
5. 根據權利要求l所述的人工晶狀體，其中所述光學聚合物或聚合物 共混物是丙烯酸聚(乙二醇)苯基醚酯、苯乙烯、曱基丙烯酸2-羥乙酯和二 甲基丙烯酸乙二醇酯的共聚物。
6. 根據權利要求5所述的人工晶狀體，其中所述共聚物包含約40 wt% 的丙烯酸聚(乙二醇)苯基醚酯、約26wtY。的苯乙烯、約30wt。/。的甲基 丙烯酸2-羥乙酯和約4 wt。/o的二甲基丙烯酸乙二醇酯。
7. 根據權利要求l所述的人工晶狀體，其中所述等滲鹽水選自平衡鹽 溶液、血庫鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水。
8. —種減少或消除人工晶狀體中的反光的方法，包括 提供包含在約37'C下具有約1 wt。/。到約12 wt。/。平衡水含量的聚合物或聚合物共混物的人工晶狀體；使所述人工晶狀體與等滲鹽水溶液在約20C到約卯1C的溫度下接觸約1小時到約36小時的時間；對所述人工晶狀體滅菌，同時使其保持其平衡水含量；和 將所述人工晶狀體植入需要它的患者眼內，或者將所述人工晶狀體存放在無菌等滲鹽水中至需要植入需要它的患者眼內時。
9. 根據權利要求8所述的方法，其中所述等滲鹽水溶液的溫度為約 3(TC到約80'C,并且所述接觸時間為約4小時到約30小時。
10. 根據權利要求8所述的方法，其中所述等滲鹽水溶液的溫度為約40'C到約70。C，并且所述接觸時間為約5小時到約24小時。
11. 根據權利要求8所述的方法，其中所述人工晶狀體是可折疊的。
12. 根據權利要求8所述的方法，其中所述人工晶狀體在溶劑萃取之后 和滅菌之前的制造期間與所述等滲鹽水溶液接觸。
13. 根據權利要求8所述的方法，其中在制造期間或在制造之后，利用 無菌等滲鹽水溶液使所述人工晶狀體在滅菌后與所述等滲鹽水溶液接
14. 根據權利要求13所述的方法，其中當所述晶狀體在制造之后與等滲 鹽水接觸時，所述晶狀體在與所述等滲鹽水溶液接觸之前已被干燥。
15. 根據權利要求8所述的方法，其中所述人工晶狀體在與所述等滲鹽 水溶液接觸之前已經進行商業包裝。
16. 根據權利要求8所述的方法，其中所述聚合物或聚合物共混物在約 37'C下的平衡水含量為約2 wt。/。到約8 wt%。
17. 根據權利要求8所述的方法，其中所述聚合物或聚合物共混物在約 37-C下的平衡水含量為約3 wt"/。到約6wt%。
18. 根據權利要求8所述的方法，其中所述聚合物或聚合物共混物包含 丙烯酸聚(乙二醇)苯基醚酯、苯乙烯、甲基丙烯酸2-羥乙酯和二曱基丙烯 酸乙二醇酯的共聚物。
19. 根據權利要求18所述的方法，其中所述共聚物包含約40wt。/。的丙 烯酸聚(乙二醇)苯基醚酯、約26wt。/。的苯乙烯、約30wt。/o的曱基丙烯 酸2-羥乙酯和約4 wt。/o的二甲基丙烯酸乙二醇酯。
20. 根據權利要求8所述的方法，其中所述等滲鹽水選自平衡鹽溶液、 血庫鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水。
全文摘要
本發明涉及一種在植入需要它的患者眼內時表現出反光減少或消除的人工晶狀體和制備該晶狀體的方法。
文檔編號A61F2/16GK101484091SQ200780024849
公開日2009年7月15日 申請日期2007年5月11日 優先權日2006年6月1日
發明者哈立德·門塔克, 瑪格麗特·奧爾德雷德 申請人:先進視覺科學有限公司