專利名稱：紫檀乙醇提取物用作內皮依賴血管舒張劑的制備方法及應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用作直接血管舒張劑的檀香紫檀乙醇提取物，及該提 取物在治療高血壓等心血管疾病的藥品或保健品中的應用。
背景技術：
血管內皮除了因介于血液和血管平滑肌之間起生理屏障作用外，還具 有活躍的代謝內分泌功能，以維持血管內環境的平衡。內皮依賴性血管舒張
(Endothelium-dependentVasodilation， EDD)是血管內皮重要功能之一， 其功能失調，對動脈粥樣石更化(Atherosclerosis, AS)尤其是心血管疾病的 早期形成、發展及并發癥起著主導作用.
血管舒張有兩種方式EDD:①指內皮細胞在化學物質如乙酰膽堿，緩激 肽等或生理刺激(如反應性充血)的作用下釋放EDRF而引起血管舒張，它依 賴于結構完整和功能正常的內皮細胞，正常的EDD功能可維持血管張力，抑 制血小板聚集，抑制單核細胞和嗜中性細胞粘附，抑制血管SMC增殖；②非 依賴性血管舒張(或稱平滑肌依賴性血管舒張)指外源性N0前體物如硝酸 甘油、硝普鈉等藥物不依賴于血管內皮，直接釋放的N0作用于血管SMC所 引起的血管舒張。兩種方式既獨立，又統一，共同完成血管的舒張功能。現 已證實，EDRF就是NO,它源于精氨酸代謝， 一氧化氮合酶(NOSynthase , N0S) 的活性直接影響N0的合成與釋放，而ET-1是內皮細胞生成的最強的縮血管 因子，其生理作用與N0相反。如內皮損傷，對藥物及生理刺激反應性降低， 致NO合成分泌減少，血管舒張異常和減弱，表現為血管痙攣或收縮增強。 現有的研究表明以下藥物可能改善血管內皮功能或EDD功能。 1、 HCG-C0A還原酶抑制劑他汀類降脂藥的改善機制除了與降低膽固醇、減少超氧陰離子生成，減少NO失活有關外，還與其增強刺激狀態和基
礎狀態下內皮對NO的擴血管反應有關，即與其還具有獨特的非降脂作用，
如改善內皮功能、穩定粥樣斑塊、減少血小板聚集或抗血栓、抗炎或抗氧 化。
2、 血管緊張素轉化酶抑制機劑(ACEI) 腎素-血管緊張素系統(RAS) 的激活，通過使血中增高和緩激肽分解加速兩條途徑使內皮功能減退，ACE I 通過拮抗因RAS激活對內皮的損傷，其本身還可抑制緩激肽分解。
3、 抗氧化劑抗氧化劑能抵消超氧陰離子的氧化作用從而保護內皮功 能。目前已公認的抗氧化劑有維生素C、 E、生育酚等。
服大劑量維生素C (2g)對高脂餐后顯著受損的EDD功能有保護作用。
4、 內皮素受體拮抗劑內皮素受體、拮抗劑是基于內皮損傷時存在的 內源性血管收縮機制運用而生的，在SMC發現有ET-A和ET-B兩種受體亞型 能介導內皮素的加壓作用，血管內皮也有ET-B受體并能通過釋放NO和PGI 介導EDD。
5 、左旋精氨酸作為NO的前體可在體內與NOS作用轉化為NO而發揮 生理效應；
而現階段把檀香紫檀乙醇提取物用做內皮依賴的血管舒張劑，還未見 報道。
紫檀的植物學名稱是檀香紫檀，為豆科紫檀屬。拉丁名為Pterocarpus santalinus L. F, 商品名為red sanders, red sandal-wood。
其木材能夠使機體收縮，增補及發汗.糊狀的木材是作為冷敷治療發 炎和頭痛.據說這是助于治療抑郁和皮膚病.熬出的藥是作為收斂劑強心 劑慢性痢疾樹皮粉稀飯，是用于治療腹瀉.飲用紫檀水每天兩次用于治療糖尿病.當地也稱為rakthachandan .其他同類屬的木材和樹皮，嚢狀紫 檀P. marsupium是人所共知的降糖活性.
明朝李時珍《本草綱目》本部第三十四巻說"紫檀-咸，微寒，無毒， 能和營氣消腫毒。可用此鋸末煎水涂沫患處；且有舒經活血、促進血液循 環及降壓功效。
但是現階段將檀香紫檀乙醇提取物用作血管擴張劑治療高血壓的藥 物或保健品，還未見報道。
發明內容
1. 本發明證實了紫檀提取物對有內皮的動物胸主動脈環血管的擴張作用， 對治療心血管疾病有著重大的臨床意義。
2. 本發明能通過下述方法得到分別以6倍、5倍和3倍的70%乙醇回流 提取三次，每次時間分別為2. 5h、 2h和1.5h,減壓濃縮，冷卻干燥， 得紫檀提取物。
3. 本發明提供了紫檀提取物可使有內皮血管擴張的有效給藥量。
4. 本發明中的紫檀提取物可與藥學上可接受的賦形劑、載體、緩沖劑和/ 或穩定劑相混合制成制劑。包括口服劑型，有片劑、膠嚢、口服液、顆 粒劑等，和注射劑型，有注射劑和注射用粉針劑等。
5. 本發明提供了紫檀提取物可使有內皮血管擴張的給藥途徑，可以是口 月艮、注射或其它途徑。
6. 本發明中的紫檀為檀香紫檀、印度紫檀、嚢狀紫檀或安哥拉紫檀。
7. 本發明提供了紫檀提取物制備的藥品或保健品在治療高血壓、冠心病、 腦中風和心肌梗塞中的應用
具體實施方式
實施例l:濃度為0. 0025g/ml紫檀的乙醇提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺 素的血管收縮作用
試-瞼方法
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水 溶液氧化，然后與下列合成物混合①氯化鈉(119);②氯化鉀(4. 7); ③磷酸二氯鉀(1.2) ; 硫酸鎂(1.2); 碳酸氫鈉(25 ); 氯化鈣 (1. 6 );⑦葡萄糖(11 ),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長 4毫米)，去掉內皮，用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面，成功地去掉內 皮可通過下述方法確認大動脈環和苯腎上腺素(l)iM)相遇時缺少對乙酰膽 堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積 的拉伸。在經過至少1. 5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最 佳的預加負荷)的平衡后，動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔 內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀乙醇提取物的累積 反應濃度的松弛曲線就產生了 ，紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴 和內皮非依賴。 試驗結果
0. 0025g/ml紫檀的乙醇提取物，對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、 完整的大動脈環的舒張血管作用，相當于1 |oM弗司可林的松弛的效應的 4%。
實施例2:濃度為0. 004g/ml紫檀的乙醇提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素 的血管收縮作用
試驗方法
6老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水
溶液氧化，然后與下列合成物混合①氯化鈉(119);②氯化鉀(4. 7); ③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2); 碳酸氫鈉(25 ); 氯化鈣 (1. 6 );⑦葡萄糖(11 )，保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長 4毫米)，去掉內皮，用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面，成功地去掉內 皮可通過下述方法確認大動脈環和苯腎上^^素(lj^M)相遇時缺少對乙酰膽 堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積 的拉伸。在經過至少1. 5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最 佳的預加負荷)的平衡后，動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔 內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀乙醇提取物的累積 反應濃度的松弛曲線就產生了 ，紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴 和內皮非依賴。 試驗結果
0. 004g/ml紫檀的乙醇^是取物，對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、 完整的大動脈環的舒張血管作用，相當于l joM弗司可林的松弛的效應的90/。。 實施例3:濃度為0. 006g/ml紫檀的乙醇提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素 的血管收縮作用
i式馬t方法
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水 溶液氧化，然后與下列合成物混合①氯化鈉(119);②氯化鉀(4. 7); ③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2); 碳酸氫鈉(25 ); 氯化鈣 (1. 6 );⑦葡萄糖(11 )，保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長4毫米)，去掉內皮，用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面，成功地去掉內
皮可通過下述方法確認大動脈環和苯腎上腺素(1^iM)相遇時缺少對乙酰膽 堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積 的拉伸。在經過至少1.5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最 佳的預加負荷)的平衡后，動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔 內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀乙醇提取物的累積 反應濃度的松弛曲線就產生了 ，紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴 和內皮非依賴。 試驗結果
0. 006g/ml紫檀的乙醇提取物，對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、 完整的大動脈環的舒張血管作用，相當于l ioM弗司可林的松弛的效應的 16%。
實施例4:濃度為0. 012g/ml紫檀的乙醇提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素 的血管收縮作用
i式馬全方法
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水 溶液氧化，然后與下列合成物混合①氯化鈉(119);②氯化鉀(4. 7); ③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2); 碳酸氫鈉(25 ); 氯化4丐 (1. 6 );⑦葡萄糖(11 )，保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長 4毫米)，去掉內皮，用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面，成功地去掉內 皮可通過下述方法確認大動脈環和苯腎上腺素(1^M)相遇時缺少對乙酰膽 堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積的拉伸。在經過至少1. 5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最 佳的預加負荷)的平衡后，動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔 內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀乙醇提取物的累積 反應濃度的松弛曲線就產生了 ，紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴 和內皮非依賴。 試驗結果
0. 012g/ml紫檀的乙醇提取物，對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、 完整的大動脈環的舒張血管作用，相當于l pM弗司可林的松弛的效應的
20%。
實施例5:濃度為0. 016g/ml紫檀的乙醇提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素 的血管收縮作用
試-驗方法
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水 溶液氧化，然后與下列合成物混合①氯化鈉(119);②氯化鉀(4. 7); ③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1. 2 ) ; 碳酸氫鈉(25 ); 氯化鈣 (1.6);⑦葡萄糖(11),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長 4毫米)，去掉內皮，用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面，成功地去掉內 皮可通過下述方法確認大動脈環和苯腎上腺素(1一)相遇時缺少對乙酰膽 堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積 的拉伸。在經過至少1.5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最 佳的預加負荷)的平tf后，動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔 內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀乙醇提取物的累積 反應濃度的松弛曲線就產生了 ，紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴 和內皮非依賴。
試驗結果
0. 016g/ml紫檀的乙醇提取物，對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、 完整的大動脈環的舒張血管作用，相當于l ^M弗司可林的^H也的效應的 25%。
實施例6:濃度為0. 021g/ml紫檀的乙醇提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素 的血管收縮作用
試驗方法
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水 溶液氧化，然后與下列合成物混合①氯化鈉(119);②氯化鉀(4. 7); ③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1. 2 );⑤碳酸氫鈉(25 ); 氯化4丐 (1.6);⑦葡萄糖(11),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長 4毫米)，去掉內皮，用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面，成功地去掉內 皮可通過下述方法確認大動脈環和苯腎上腺素(1一)相遇時缺少對乙酰膽 堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積 的拉伸。在經過至少1. 5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最 佳的預加負荷)的平衡后，動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔 內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀乙醇提取物的累積 反應濃度的松弛曲線就產生了 ，紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴 和內皮非依賴。試驗結果
0. 021g/ml紫檀的乙醇提取物，對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、 完整的大動脈環的舒張血管作用，相當于l -弗司可林的松弛的效應的
31%。
實施例7:濃度為0. 031g/ml紫檀的乙醇提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素 的血管收縮作用
試-險方法
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水 溶液氧化，然后與下列合成物混合①氯化鈉(119);②氯化鉀(4. 7); ③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2); 碳酸氫鈉(25 ); 氯化鈣 (1. 6 );⑦葡萄糖(11 ),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長 4毫米)，去掉內皮，用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面，成功地去掉內 皮可通過下述方法確認大動脈環和苯腎上腺素(l(iM)相遇時缺少對乙酰膽 堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積 的拉伸。在經過至少1. 5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最 佳的預加負荷)的平tf后，動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔 內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀乙醇提取物的累積 反應濃度的松弛曲線就產生了 ，紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴 和內皮非依賴。 試驗結果
0. 031g/ml紫檀的乙醇提取物，對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、 完整的大動脈環的舒張血管作用，相當于1jliM弗司可林的松弛的效應的39%。
權利要求
1. 一種內皮依賴的血管舒張劑，其特征在于所述的藥物采用紫檀或其同屬物與藥學可接受的賦形劑、載體、緩沖劑和/或穩定劑
2. 如權利1所述的一種內皮依賴的血管舒張劑，其特征在于所述的同屬 物為豆科紫檀屬的所有植物種類，如檀香紫檀、印度紫檀、嚢狀紫檀、 安哥拉紫檀等。
3. 如權利要求1所述的一種內皮依賴的血管舒張劑的藥物或保健品，其特 征在于，提取紫檀所用的溶劑為乙醇。
4. 如權利要求1所述的一種內皮依賴的血管舒張劑，其特征在于所述的 藥物的劑型采用藥劑學上認可的任何一種劑型。
5. 如權利要求1-4任一權力要求所述的一種內皮依賴的血管舒張劑在治 療心腦血管疾病中的應用。
6. 如權利要求5所述的一種內皮依賴的血管舒張劑在治療心腦血管疾病中 的應用，其特征在于可以是在治療高血壓中的應用。
7. 如權利要求5所述的一種內皮依賴的血管舒張劑在治療心腦血管疾病中 的應用，其特征在于可以是在治療冠心病中的應用。
8. 如權利要求5所述的一種內皮依賴的血管舒張劑在治療心腦血管疾病中 的應用，其特征在于可以是在預防和治療中風中的應用。
9. 如權利要求5所述的一種內皮依賴的血管舒張劑在治療心腦血管疾病中 的應用，其特征在于可以是在預防和治療心肌梗塞中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種內皮依賴的血管舒張劑的檀香紫檀乙醇提取物，及其該提取物在用作非內皮依賴的血管舒張劑的藥品或保健品中的應用。其制備方法為，將提取紫檀樹粉末，分別以6倍、5倍和3倍的70％乙醇回流提取三次，每次的時間為2.5h、2h和1.5h，減壓濃縮，冷卻干燥，得紫檀提取物。將得到的紫檀提取物加入適當的輔料，制成粉針劑、滴劑、片劑、膠囊、口服液、顆粒劑等藥品或保健品。
文檔編號A61P9/00GK101530450SQ20081008496
公開日2009年9月16日 申請日期2008年3月11日 優先權日2008年3月11日
發明者卞·卡, 弗里德·穆拉德, 勇 趙, 陳麗華, 陳振興 申請人:北京富華安德生物醫藥科技開發有限公司