專利名稱：雷公藤總萜緩釋滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明屬制藥技術領域，涉及一種具有祛風除濕，舒筋活洛，消腫止痛作用，用于治療 寒濕侵襲，瘀血阻絡引起的關節腫痛，屈伸不利，畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無力，或寒熱 交錯等癥；類風濕性關節炎見有上述癥侯者的藥物組合物，特別涉及以雷公藤提取物為原料， 制備而成的一種雷公藤總萜緩釋滴丸制劑。
背景技術：
根據國家藥品標準WS-10715(ZD-0715)-2002中給出的配方和制備方法制備而成的雷公 藤總萜片，是一種具有祛風除濕，舒筋活洛，具有消腫止痛作用，用于治療寒濕侵襲，瘀血 阻絡引起的關節腫痛，屈伸不利，畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無力，或寒熱交錯等癥；類風 濕性關節炎見上述癥狀者的口服中藥制劑，經臨床驗證，質量穩定，療效確切，是臨床和家 庭用于治療以上病癥的常用藥物制劑。以下是該藥品標準所載的部分內容處方雷公藤提取物(以雷公藤內酯醇計)20mg、淀粉75g、糊精75g、蔗糖4g、微粉 硅膠0.75g;制法取雷公藤提取物，與糊精、淀粉、微粉硅膠充分混勻后，加40%糖漿，制成顆粒， 干燥，壓片，包薄膜衣，即得。所附說明書中對于本品作如下說明 藥品名稱雷公藤總萜片； 主要成分雷公藤提取物；性狀本品為薄膜衣片，除去薄膜衣顯棕色；功能主治祛風除濕，舒筋活洛，消腫止痛。用于寒濕侵襲，瘀血阻絡引起的關節腫痛， 屈伸不利，畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無力，或寒熱交錯等癥；類風濕性關節炎見有上述癥 侯者；用法用量口服， 一次2片， 一日3次。對于具有上述癥候的患者來說，更需要一種具有奏效時間長，奏效迅速的藥物，由于制 備技術等原因，而現在大多數藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶 散時限長、溶出度低、吸收較差、血藥濃度不穩定，釋藥不充分，患者服藥次數多，肝腸首 過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染， 一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污 染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提 高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
發明內容
本發明的目的，在于補充現有用于治療寒濕侵襲，瘀血阻絡引起的關節腫痛，屈伸不利， 畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無力，或寒熱交錯等癥；類風濕性關節炎見上述癥狀者的口服藥 物制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，快速顯效，釋藥時間長，服藥次數少，毒副作 用更小，且藥物含量高，服用劑量小，服用劑量準確，服用方便，價格低廉，并便于外出攜 帶的藥物組合物口服制劑雷公藤總萜緩釋滴丸。
本發明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸，經大量試驗篩選確定，以中藥成方雷公藤總萜片 的制備工藝為基礎，經過對部分工藝進行調整，并配合滴丸制備工藝制備而成。采用以下技 術方案進行制備，即可得到本發明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸
1. 原料雷公藤提取物；
2. 基質——親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成；
2.1親水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纖維素上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；
2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可藥用載體 中的一種或兩種以上的混合物；
3. 組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸由20-40%雷
公藤提取物和60-80%的基質，基質包括40-60%親水性骨架材料和20-30%疏水性骨架材料。
4. 制備方法按照上述組分構成，準確稱取雷公藤提取物與親水性骨架材料和疏水性 骨架材料，預先將親水性骨架材料和疏水性骨架材料置于加熱容器內邊攪拌邊加熱使熔融， 然后在攪拌的同時分次加入雷公藤提取物，直至得到含有雷公藤提取物和基質的熔融液和/ 或乳濁液和/或混懸液備用；
5. 采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴 丸機)，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在5(TC 80'C，冷 凝液的溫度冷卻，并保持冷凝液上部溫度為50'C 2(rC，底部溫度為1(TC (TC的狀態；
6. 待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝液的溫度分別穩定達到上述狀態時，將含有雷公藤提 取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝液中收縮 成形，即得。
注冷凝液可以是液體石蠟、二甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。 [附 一種雷公藤提取物的制備方法]取雷公藤根及根莖，切成3 5mm厚的飲片，用85%乙醇(5、 4、 4倍量)回流提取3 次，每次4小時，提取液減壓回收乙醇，至稠膏狀(相對密度1.25 1.30， 60°C)， 60。C以下 干燥，干浸膏粉碎，并用90號石油醚脫酯，減壓除去溶劑，6(TC以下干燥，即得。
這里給出的是根據較為常用的一種中藥干粉的制備方法，再對其工藝步驟調整而成。類 似的方法很多，實際實施時并不限于此一種方法。 有益效果
根據國家藥品標準WS-10715(ZD-0715)-2002中給出的配方和制備方法制備而成的雷公 藤總萜片，是一種具有祛風除濕，舒筋活洛，消腫止痛作用，用于治療寒濕侵襲，瘀血阻絡 引起的關節腫痛，屈伸不利，畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無力，或寒熱交錯等癥；類風濕性 關節炎見上述癥狀者的口服中藥制劑，經臨床驗證，質量穩定，療效確切，是臨床和家庭用 于治療以上病癥的常用藥物制劑。
由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在 著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、血藥濃度不穩定，釋藥不充分，患者服藥次數多，肝 腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產 生較大的粉塵污染， 一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污 染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提 高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
本發明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸與雷公藤總萜片相比具有以下有益效果
1. 本發明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸，利用親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基 質，與含有雷公藤提取物活性成分的干粉一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶 狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質有親水性骨架材料，對藥物具有潤濕作用， 能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度， 發揮高效、速效等作用。又因基質有疏水性骨架材料，使藥物具有緩釋釋藥作用，達到長效 功能。
與雷公藤總萜片的給藥方式相比，存在著本質區別。利用固體分散技術制備的緩釋滴丸， 可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收， 直接進入循環系統。由于藥物活性成分不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免 了首過效應，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而從而使得本發明所涉及的雷公藤總結緩釋滴丸 具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
2. 本發明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收， 不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3. 本發明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸把含有藥物活性成分的干粉與熔融的基質相混 合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
綜上所述，使本發明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸具有三效(速效、髙效、長效)、三小(服 用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用 方便)的優點。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例，就本發明所述雷公藤總萜緩釋滴丸的制備方法作進一步說明。 第—組.-
以總重量100g計，稱取基質PEG6000 20！^， PEG1500 40%，硬脂酸10%，十八烷醇10%,原料雷 公藤提取物20%;按上述制備方法制備。
所得產品，2小時累積釋放百分率為39 52%, 6小時累積釋放百分率為59 83%， 10小時累積釋放 百分率為抑~93%,硬度較好，圓整度較好。
第二組
以總重量100g計，稱取基質PEG600020M, PEG4000 40%，硬脂酸10%，單硬脂酸甘油酯7%，原 料雷公藤提取物23%:按上述制備方法制備。
所得產品，2小時累積釋放百分率為48%~61%， 6小時累積釋放百分率為58~79%， 10小時累積釋 放百分率為79 93%,硬度較好，圓整度較好。
第三組
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 10%， PEG1500 40%, PEG6000 10%,硬脂酸10%,單硬脂 酸甘油酯5%,原料雷公藤提取物25%;按上述制備方法制備。
所得產品，2小時累積釋放百分率為50%~63%， 6小時累積釋放百分率為65~80%， IO小時累積釋 放百分率為82~96%，硬度較好，圓整度較好。
第四組
以總重量I00g計，稱取基質PEG400030X, PEG6000 15V。.微晶纖維素5%,硬脂酸15%，巴西棕 桐酸5%,原料雷公藤提取物30%;按上述制備方法制備。
所得產品，211累積釋放百分率為40% 53%, 611累積釋放百分率為56~77%, 10h累積釋放百分率 為79~93%,,硬度較好，圓整度較好。
第五組
以總重量100g計，稱取基質PEG400020M， PEG1500 15%,聚乙烯吡咯烷酮5%，單硬脂酸甘油酯 10%,十八烷醇3%，巴西棕桐酸7。/。'，原料雷公藤提取物40%:按上述制備方法制備。
所得產品，211累積釋放百分率為38%~63%， 6h累積釋放百分率為61 84M, 10h累積釋放百分率 為73 91%,硬度較好，圓整度S^。
第六組
以總重量100g計，稱取基質PEG1500 30%, PEG4000 10%，微晶纖維素5%,單硬脂酸甘油酯13 %，巴西棕桐酸7%,原料雷公藤提取物35%:按上述制備方法制備。
所得產品，211累積釋放百分率為40%~68°/。， 6h累積釋放百分率為73 84%， 10h累積釋放百分率 為83 97%，硬度較好，圓整度較好。
權利要求
1. 一種用于治療風濕類疾病的雷公藤總萜緩釋滴丸，以雷公藤提取物為中藥原料，與親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質的可藥用載體按一定組分構成一起制備而成，其中1.1.基質——親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成；1.1.1親水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.1.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.2組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸由20-40％雷公藤提取物和60-80％的基質，基質包括40-60％親水性骨架材料和20-30％疏水性骨架材料。
2. 如權利要求1所述的雷公藤總萜緩釋滴丸，其特征在于所述雷公藤提取物通過以下方 法獲得取雷公藤根及根莖，切成3 5mm厚的飲片，用85%乙醇，分別為5、 4、 4倍量， 回流提取3次，每次4小時，提取液60。C減壓回收乙醇至相對密度1.25 1.30的稠膏狀，60 。C以下干燥，干浸膏粉碎，并用90號石油醚脫酯，減壓除去溶劑，6(TC以下干燥，即得。
3. 根據權利要求1所述雷公藤總萜緩釋滴丸的制備方法，其特征在于由以下過程構成 3.1根據權利要求1.2所述組分構成，準確稱取雷公藤提取物與親水性骨架材料和疏水性骨架材料，預先將親水性骨架材料和疏水性骨架材料置于加熱容器內邊攪拌邊加熱使熔融， 然后在攪拌的同時分次加入雷公藤提取物，直至得到含有雷公藤提取物和基質的熔融液和/ 或乳濁液和/或混懸液備用；3.2采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴 丸機)，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在5(TC 80'C，冷 凝液的溫度冷卻，并保持冷凝液上部溫度為5(TC 2(rC，底部溫度為10'C -4""C的狀態；3.3待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝液的溫度分別穩定達到上述狀態時，將含有雷公藤提 取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝液中收縮 成形，即得。
4. 如權利要求3所述雷公藤總萜緩釋滴丸的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑是甲 基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發明涉及一種具有祛風除濕，舒筋活洛，消腫止痛作用，用于治療風濕類疾病的藥物組合物。本發明的目的，在于補充現有用于治療寒濕侵襲，瘀血阻絡引起的關節腫痛，屈伸不利，畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無力，或寒熱交錯等癥；類風濕性關節炎見上述癥狀者的口服藥物制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，快速顯效，釋藥時間長，服藥次數少，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，服用劑量準確，服用方便，價格低廉，并便于外出攜帶的藥物組合物口服制劑雷公藤總萜緩釋滴丸。該滴丸以雷公藤提取物為原料，與親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質，按一定組分構成一起制備而成。
文檔編號A61K9/22GK101269108SQ20081011177
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司