專利名稱：蘭索拉唑緩釋滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療抗消化性潰瘍的藥物蘭索拉唑緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
蘭索拉唑鈉是一種含有C16H14F3N302S的苯并咪吵類化合物，分子量為369.37 ，其 化學名為2 — { [[ 3 —甲基一 4 一 ( 2 、 2 、 2 —三氟乙氧基)一 2 —吡啶基]甲 基)亞磺酰基} 一 1H —苯并咪唑。
蘭索拉唑是日本武田公司開發的繼奧美拉唑之后第2個質子泵抑制劑， 一九九二年首先 在法國上巿，臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison) 綜合征(胃泌素瘤)的治療，療效顯著，對幽門螺桿菌有抑制作用。
蘭索拉唑是 一種有效的酸泵抑制劑，它作用于胃壁細胞的^1+-]<: + -^^酶，使壁細胞的 H'不能轉運到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少，少于8周的臨床試驗結果表明，用該藥 治療 - 卜二指腸潰瘍，4周時的愈合速率和總愈合率均明顯優于安慰劑和菌'尼替丁，也比法莫 替丁的愈合速率快。蘭索拉唑3 0 m g / d治療胃潰和反流性食管炎，8周后的愈合率為8 5%—95%,治療反流性食贊炎的療效優于雷尼替丁.而與奧美拉唑相似；緩解反流癥狀 比雷尼替丁或奧爽拉唑快得多。
《國外醫學藥學分冊》-1993年20巻4期-223-226頁
利用現有技術得到的蘭索拉唑口服制劑，常用的有片劑、膠囊劑。由于制備技術等原因， 片劑和膠囊劑服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度 較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。
由于蘭索拉唑難溶于水，且穩定性也較差，給制劑帶來許多不便；而蘭索拉唑的鈉鹽，則可以溶解于水，化學穩定性也有較大提高。目前，蘭索拉唑鈉制劑為針劑，其存在的問題
是只能注射，不能口服，服用不方便，不便于貯存及運輸，光、濕、熱對藥物產生不良影
響，使藥物穩定性降低，還容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，
患者痛苦也大，制造和醫療成本高，患者經濟負擔重以及使用不方便的缺點，使得其應用也
受到一定限制，因此尚有必要尋找一種既方便使用又能盡快起效，作用時間長的蘭索拉唑的
口服制劑。
發明內容
本發明的目的在于解決上述制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運輸，可口服用藥的蘭索拉唑 緩釋滴丸及其制備方法。特別指出的是蘭索拉唑緩釋滴丸加入了穩定劑維生素E后，防止了 滴丸老化現象的產生，使滴丸更加穩定。
本發明所涉及的蘭索拉唑緩釋滴丸，以蘭索拉唑為原料，與作為基質的可藥用載體一起 制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發明所涉及的蘭索拉唑緩釋滴丸 [制備方法
1. 處方
1.1原料蘭索拉唑
l丄l化學名2 — { [[ 3 —甲基一 4 一 ( 2 、 2 、 2 —三氟乙氧基)一 2 —吡 啶基]甲基〕亞磺酰基} 一 1H —苯并咪唑。
1.1.2漢語拼音名lansuolazuo huanshi diwan
1.2基質包括親水性骨架材料和疏水性骨架材料
1.2.1親水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉
鈉中的兩種或三種混合而成.
1.2.2疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成。
1.3穩定劑維生素E
2. 組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的蘭索拉唑緩釋滴丸由10-30%蘭索 拉唑和40-90%的基質和0.5-3%穩定劑組成，基質包括30-70%親水性骨架材料和10-25%疏水 性骨架材料。
3. 制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內加熱并 攪拌使之溶融，加入相應比例的蘭索拉唑，充分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻后，使用滴丸 機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有上下不同溫度冷凝液的冷凝柱中，成形后 取出，即得。
4. 上述制備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55'C 85'C。
5. 上述制備方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油或液體石蠟或植物油。 8.上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為30'C 45T:，底部的溫度為-4'C 10。C。
蘭索拉唑是一種有效的酸泵抑制劑，它作用于胃壁細胞的11+-1^+-八丁？酶，使壁細胞的 H+不能轉運到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少，少于8周的臨床試驗結果表明，用該藥 治療十二指腸潰瘍，4周時的愈合速率和總愈合率均明顯優于安慰劑和雷尼替丁，也比法莫 替丁的愈合速率快。蘭索拉唑3 Omg / d治療胃潰和反流性食管炎，8周后的愈合率為8 5%—95%，治療反流性食管炎的療效優于雷尼替丁，而與奧美拉唑相似；緩解反流癥狀 比雷尼替丁或奧美拉唑快得多。
目前利用現有技術得到的蘭索拉唑口服制劑，常用的有片劑、膠囊劑。由于制備技術等 原因，片劑和膠囊劑服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、服藥次數多，血藥濃 度不平穩，肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治 療的效果。而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛
苦也大，制造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。
本發明提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便， 毒、副作用少，便于貯存及運輸，可口服用藥的蘭索拉唑緩釋滴丸及其制備方法。特別指出 的是蘭索拉唑緩釋滴丸加入了穩定劑維生素E后，防止了滴丸老化現象的產生，使滴丸更加 穩定。
另外，與片劑、膠囊的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制備的滴丸， 可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收， 直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，可不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地 避免了首過效應，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
1. 本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶 化，并由口腔黏膜吸收，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
2. 本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準確、分散均勻，釋藥緩慢、具有長效作用，以減少 患者的用藥次數，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑量。
3. 制備本制劑-緩釋滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化 程度高、勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利于勞動保護和環保；制備滴丸需 要采用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成 本低于同品種片劑的50%以下。
4. 本制劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。 因此，藥物的穩定性高，不易水解，加入維生素E后，使藥物不易老化，且操作是在液態下 進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
具體實施例方式
實施例1:
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40X, PEG600020%， PEG10000腦，硬脂酸5 %，單硬脂酸甘油酯12%，維生素E3X，原料蘭索拉唑10%;將基質置于加熱容器內加熱 并攪拌使之溶融，加入相應比例的蘭索拉唑，充分攪拌，再加入維生素E攪拌均勻后，使用 滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱 熔融時的溫度為7(TC，冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為-4。C;成形后取出，
所得產品，2小時累積釋放百分率為45%—57%， 6小時累積釋放百分率為52%—74%， IO小時累積釋放百分率為86% 100%，溶散時限合格，圓整度較好。
實施例2:
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30%， PEG6000 20%， PEG10000 18%，硬脂酸 10%，維生素E 2%，原料蘭索拉唑20%;將基質于置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶融， 加入相應比例的蘭索拉唑，充分攪拌，維生素E攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65t:，冷
凝液上部的溫度為35'C，底部的溫度為-rc;成形后取出，
所得產品，2小時累積釋放百分率為53%—67%, 6小時累積釋放百分率為65%_79%， 10小時累積釋放百分率為83%—97%，溶散時限合格，圓整度較好。
實施例3:
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40%， PEG6000 10%，羧甲基淀粉鈉9%，硬脂酸 10%，單硬脂酸甘油酯15%，維生素E1X，原料蘭索拉唑15%;將基質于置于加熱容器內 加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的蘭索拉唑，充分攪拌，再加入維生素E攪拌均勻后， 使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加 熱熔融時的溫度為8(TC,冷凝液上部的溫度為35。C，底部的溫度為3。C;成形后取出，
所得產品，2小時累積釋放百分率為50%—61%， 6小時累積釋放百分率為73%—87%， IO小時累積釋放百分率為86% — 100%，溶散時限合格，圓整度較好。
實施例4:
以總重量100g計，稱取基質PEG6000 30X, PEG1000023%，硬脂酸15%，維生素E 2
%，原料蘭索拉唑30%;將基質于置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的蘭
索拉唑，充分攪拌，維生素E攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥 液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85°C，冷凝液上部的溫度為 40'C，底部的溫度為5'C;成形后取出。
所得產品，2h累積釋放百分率為57%—69%， 6h累積釋放百分率為64% — 87%， 10h 累積釋放百分率為85% — 100%，溶散時限合格，圓整度較好。
實施例5:
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30% ， PEG10000 20%羧甲基淀粉鈉7% ，單硬脂酸 甘油酯10%，維生素E3W，原料蘭索拉唑30%;將基質于置于加熱容器內加熱并攪拌使之 溶融，加入相應比例的蘭索拉唑，充分攪拌，再加入維生素E攪拌均勻后，使用滴丸機，在 保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫 度為65'C，冷凝液上部的溫度為45'C，底部的溫度為0'C;成形后取出。
所得產品，2h累積釋放百分率為57%_73%， 6h累積釋放百分率為75%—84%， 10h 累積釋放百分率為91% — 100%，溶散時限合格，圓整度較好。
實施例6:
以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30X， PEG6000 20%，硬脂酸20%，單硬脂酸甘 油酯10%，維生素E1X，原料蘭索拉唑19%;將基質置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶融， 加入相應比例的蘭索拉哇，充分攪拌，再加入維生素E攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條 件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有植物油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為70'C， 冷凝液上部的溫度為3CTC，底部的溫度為-2'C;成形后取出。
所得產品，2h累積釋放百分率為55% — 70%， 6h累積釋放百分率為70% — 88%, 10h 累積釋放百分率為87%—95%，溶散時限合格，圓整度較好。
權利要求
1. 本發明涉及一種治療抗消化性潰瘍的藥物蘭索拉唑緩釋滴丸及其制備方法。，以蘭索拉唑為原料，按一定組分構成，與作為基質的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體一起制備而成，其特征在于1.1所述親水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉鈉中的兩種或三種混合而成；1.2所述疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成；1.3所述組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的蘭索拉唑緩釋滴丸由10-30％；蘭索拉唑和50-90％的基質組成，基質包括35-45％親水性骨架材料和30-60％疏水性骨架材料。
2. 根據權利要求1所述的蘭索拉唑緩釋滴丸由下述方法制備而成2.1按重量百分比計算，先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器 內加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的蘭索拉唑及穩定劑維生素E，充分攪拌，使用滴丸 機，在保溫條件下，使成熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.2調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在55'C 85'C，冷凝劑冷卻并使底部溫度保持在-4一l(TC，頂部溫度保持在30—45'C;2.3待滴丸機的溫度分別穩定達到所要求的數值時，將含有蘭索拉唑和基質及穩定劑的熔 融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮成型，成形后取 出，擦去滴丸表面的冷凝液，既得。
3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述加熱熔融時的溫度為55" 85'C。
4. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于150#二甲基硅油或液 體石蠟或植物油。
全文摘要
本發明涉及一種治療抗消化性潰瘍的藥物蘭索拉唑緩釋制劑及其制備方法。本發明的目的在于解決口服制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運輸，可口服用藥的蘭索拉唑緩釋滴丸及其制備方法。特別指出的是蘭索拉唑緩釋滴丸加入了穩定劑維生素E后，防止了滴丸老化現象的產生，使滴丸更加穩定。
文檔編號A61K9/22GK101288654SQ200810111819
公開日2008年10月22日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司