專利名稱：放射性微珠的結構和制備方法
技術領域：
本發明設涉及一種用于腫瘤和癌癥治療的微珠，特別是一種用于腫瘤和癌癥治療 的放射性微珠(Radioactive microsphere)的結構和其制備方法。
背景技術：
近些年，放射性粒子(Radioactive seed)治療腫瘤，發展迅速。常用的放射性粒子 1251粒子是由長4.5毫米(mm)，直徑0.8毫米(mm)鈦管制成，其內裝有一枚長3毫米(mm)、 吸附125I的銀棒。可輻射Y射線，每顆粒子含有放射劑量為0. 4-1. 0mCi (平均0. 6mCi)， 半衰期為59. 4天，釋放94%的放射劑量需要240天。這項新技術現已用于前列腺癌、宮頸 癌、骨肉瘤、頭頸腫瘤、胰腺癌、肝癌、肺癌、縱隔腫瘤等的治療。放射性粒子治療腫瘤有三種 植入方法1、CT和B超定位下經皮穿剌植入；2、在手術探查腫瘤無法切除的病人，直視下植 入；3、腔鏡輔助小切口植入。 放射性粒子治療腫瘤的缺點是用銀棒作為同位素的載體，用鈦管作為密封物，將 銀和鈦金屬異物永久導入人體內，體積大，應用范圍有限；不能用于口服或靜脈注射方式導 入同位素；對同一部位的腫瘤難于重復治療，費用較高。 曾有學者進行過用氧化釔顆粒作為局部放射性物質的探索，釔元素具有幾乎 100%的e輻射，其輻射距離短，對患者正常組織和器官損傷較小，適于這方面的應用。但 是氧化釔比重高，在液體中難以溶解，顆粒的形狀不規則，這使其應用受到限制。有人曾試 圖在微珠表面加上一層同位素(如磷32或釔90)物質，這可使其比重降低，溶解度增加。但 如果表面的同位素物質脫落，這可使身體其它部位接受到不必要的輻射。另外，在微珠表面 包裝同位素技術復雜，不易于應用推廣。
發明內容
本發明的目的是提供用一種用于腫瘤和癌癥治療的放射性微珠(包括放射性玻 璃微珠)的結構及其制備方法。 為解決已有技術存在的缺點，本發明的技術方案是一種放射性微珠的結構，其特 征在于其放射性微珠是指在生物相容性物質(基質)中加入至少一種可輻射13射線或 Y射線的同位素的微珠；其直徑為500納米與500微米之間；生物相容性物質(基質)是 指可用于臨床治療的生物和化學材料，包括生物性玻璃，生物性陶瓷，生物樹脂，脂質體等 生物材料；放射性微珠呈球型或球型類似物(如橢圓型)，可以是實體的，也可以是空心的。 例如放射性玻璃微珠直徑為5與100微米之間(相當與一根頭發直徑的三分之一 )，可輻射 具有一定劑量的P射線或Y射線。用于腫瘤和癌癥的放射性治療。 將同位素均勻分布于玻璃珠(glass microsphere)中間(包括表面和內部)、生物 性陶瓷微珠中間(包括表面和內部)、生物性樹脂微珠中間(包括表面和內部)、脂質體微 珠中間(包括表面和內部)，同位素與以上生物相容性物質(基質)(例如玻璃珠)有兩種 構成方式
(1)同位素(如32P和9QY)本身是上述生物相溶物質(基質)(例如玻璃珠)的成
分，沒有輻射性，通過中子照射激活磷32或釔90，使其轉變成有輻射性的同位素； (2)具有輻射13射線或Y射線的同位素(如125I和1Q3Pd)與實體或空心的同位
素與上述生物相溶物質(基質)(例如玻璃珠)微珠混合，微珠作為同位素的載體； 所說的放射性微珠每克密度為1-5居里(通常為每克2居里)，放射性同位素半衰
期因同位素不同而不同。 所說的玻璃珠主要成分為二氧化硅(SiO》，三氧化二鋁(Al^)，三氧化二釔 (Y203)，三者的比例可以不同，構成玻璃的組分包括下列元素碳(C)，氟(F)，氮(N)，氧(0)， 鈉(Na)，鎂(Mg)，硅(Si)，鋁(Al)，鉀(K)，礬(V)，鎵(Ga)，錳(Mn)，鈮(Nb)，鉛(Pb)，碘(I)， 銅(Cu)，鈦(Ti)，鋯(Zr)，鍺(Ge)(其中重量比為硅為50-70% ，鋁為1-20% ，鎂為5-10% ， 五氧化磷為10%。
放射性微珠的制備方法 (1)激活法將含有磷或釔元素的微珠置于原子反應裝置的照射容器內，中子抨 擊微珠使磷或釔激活成具有放射性的磷(32P)或放射性釔(9°Y);照射的劑量為5X10"中 子/米7秒，時間為24小時；根據測定的放射性強度，調節分裝成每毫克微珠密度為1-5毫 居里放射性強度的放射性微珠成品； (2)混合法空心微珠，其外壁具有里外相同的空隙通道，其制備方法為在 Ependorf管中將同位素(如^I或皿Pd)用生理鹽水稀釋，再加入空心微珠；同位素與空心 微珠的比例一般為5-10毫居里同位素1-5毫克的空心微珠，Votex混勻，在無菌室溫靜置 1小時；再加入70kDa的Dextran(終濃度為200微克/毫升)，Votex混勻，在無菌室溫靜 置2小時；用2000rmp離心，去上清，再用生理鹽水洗滌。 對于實體微珠，在與同位素混合之前，將微珠表面事先處理，使其便于攜帶同位 素。例如，對于實體玻璃微珠，采用加熱及用3MHCI處理，玻璃表面形成了一系列大小不同 孔穴空隙，經過表面處理的實體玻璃微珠，其裝載同位素的過程與空心微珠裝載同位素的 過程其本一致，但同位素與空心微珠混合比例不同，一般為5-10毫居里同位素比8-10毫克
的空心微珠。Votex混勻后，在無菌室靜置2小時，再加入70kDa的Dextran(濃度為200
微克/毫升)，Votex混勻，在無菌室靜置4小時，用2000rmp離心，去上清，再用生理鹽水洗
滌兩次。用同位素標準品的放射線強度標準化新制備的放射性微珠的放射強度，根據測定
的放射強度，分裝成毫克微珠密度為1-5毫居里放射線強度的放射性微珠成品. 本發明提供的用于腫瘤和癌癥治療的放射性微珠(包括放射性玻璃微珠)的制備
方法，其優點是 1、持續低劑量釋放13射線或Y射線的放射性微珠，通過直接作用于腫瘤細胞的 DNA，造成DNA的雙鏈斷裂，另外還可間接的使體內水分子的電離，產生自由基，促進腫瘤細 胞的凋亡，使腫瘤細胞迅速死亡； 2、本發明近距離治療腫瘤仍屬于放射治療，但與普通的外放射治療存在很大的區 別。由于持續低劑量局部釋放能量，其釋放的絕大部分能量均被腫瘤組織吸收，明顯提高了 治療效益。對周圍正常組織的損傷極小，很少發生放射性食管炎、放射性肺炎等并發癥。并 可與手術和化療同步進行，病人可很好的耐受； 3、放射性微珠(Radioactive microsphere)技術，是新一代腫瘤放射治療技術。放
4射性微珠技術明顯優于放射性粒子(Radioactive seed)技術，第一，放射性微珠體積明顯 小于放射性粒子，放射性微珠的直徑位于鈉米(nm)和微米(ym)范圍，而放射性粒子(長 4. 5毫米，直徑0. 8毫米)位于毫米(mm)范圍；第二，放射性微珠由生物相容性物質(基質) 構成，對人體無害，與放射性粒子將銀和鈦金屬異物永久導入人體內的技術不同；第三，放 射性微珠技術可釋放P射線或Y射線，可同時攜帶一種或多種同位素。放射性粒子技術 為單一同位素，單一射線的技術。第四，放射性微珠技術有多種導入方法，可以通過血管系 統，局部介入或手術方法。放射性粒子技術不能通過血管系統導入。第五，放射性微珠技術 對同一部位的腫瘤可重復治療。 4、放射性微珠技術有廣泛的應用前景，本發明可用于原發腫瘤和轉移腫瘤，適用 于不同時期的腫瘤，特別適用于某些中晚期腫瘤患者的治療。例如肝癌，膽囊癌，胰腺癌，肺 癌，腎癌，食道癌，胃癌，結腸癌，直腸癌，膀胱癌，前列腺癌，子宮癌，卵巢癌，腦腫瘤，鼻咽癌 和甲狀腺癌。 5、放射性微珠技術輻射的射程短，很容易防護，對醫護人員的輻射較低，從而減少 了醫務人員的職業輻射。同時對患者的正常組織和器官損傷較小，使腫瘤放射治療的副作 用大為降低。本發明將成為醫護人員和患者都樂于接受的腫瘤治療方法。
圖1是本發明的實心微珠圖片；
圖2是本發明的空心微珠圖片。
具體實施例方式
下面結合實施例和附圖對本發明做進一步說明。 放射性微珠是指在生物相容性物質(基質)中加入至少一種可輻射13射線或Y 射線的同位素的微珠，其直徑為500鈉米(nm)與500 ( y m)微米之間。 生物相容性物質(基質)是指可用于臨床治療的生物和化學材料，包括生物性玻 璃，生物性陶瓷，生物樹脂，脂質體等生物材料。 如附圖所示，放射性微珠呈球型或球型類似物(如橢圓型)，可以是實體的，也可
以是空心的。例如放射性玻璃微珠直徑為5與100微米之間(相當與一根頭發直徑的三分
之一)，可輻射具有治療劑量的P射線或Y射線，用于腫瘤和癌癥組織的放射性治療。實
心放射性微珠為電子掃描圖，空心放射性微珠為等聚焦電子顯微鏡一微米橫向斷面掃描圖
像，兩圖像右下角標有二十微米的標志，以作為衡量放射性微珠大小的參考。本發明的這種
結構設計使單個放射性微珠可 以攜帶較多的放射性同位素。 同位素均勻分布于玻璃珠(glass microsphere)中間(包括表面和內部)。同位 素與玻璃珠有兩種構成方式1、同位素(如3乍和9°"本身是玻璃珠的成分，沒有輻射性。 通過中子照射激活磷32或釔90，使其轉變成有輻射性的同位素；2、具有輻射13射線或Y 射線的同位素(如氣和，d)與實體或空心的玻璃珠混合，玻璃珠作為同位素的載體將其 載到運送到體內。 同位素均勻分布于生物性陶瓷微珠中間(包括表面和內部)。同位素與微珠有兩種構成方式1、同位素(如3卞和9°"本身是微珠的成分，沒有輻射性。通過中子照射激活 磷32或釔90，使其轉變成有輻射性的同位素；2、具有輻射|3射線或y射線的同位素(如 1251和皿Pd)與實體或空心的微珠混合，微珠作為同位素的載體將其載到運送到體內。
同位素均勻分布于生物性樹脂微珠中間(包括表面和內部)。同位素與微珠有兩 種構成方式1、同位素(如3卞和9°"本身是微珠的成分，沒有輻射性。通過中子照射激活
磷32或釔90，使其轉變成有輻射性的同位素；2、具有輻射13射線或y射線的同位素(如
1251和1Q3pd)與實體或空心的微珠混合，微珠作為同位素的載體將其載到運送到體內。 同位素均勻分布于脂質體微珠中間(包括表面和內部)。同位素與微珠有兩種構 成方式1、同位素(如3乍和9°"本身是微珠的成分，沒有輻射性。通過中子照射激活磷32 或釔90，使其轉變成有輻射性的同位素；2、具有輻射|3射線或y射線的同位素(如1251和
皿pd)與實體或空心的微珠混合，微珠作為同位素的載體將其載到運送到體內。 本發明提供的放射性微珠每克密度為1-5居里(通常為每克2居里)，放射性同位 素半衰期因同位素不同而不同。 玻璃珠主要成分為二氧化硅(Si02)，三氧化二鋁(A1203)，三氧化二釔(Y203)，三 者的比例可以不同。構成玻璃的組分包括下列元素碳(C)，氟(F)，氮(N)，氧(0)，鈉(Na)， 鎂(Mg)，硅(Si)，鋁(Al)，鉀(K)，砜(V)，鎵(Ga)，錳(Mn)，鈮(Nb)，鉛(Pb)，碘(I)，銅(Cu)， 鈦(Ti)，鋯(Zr)，鍺(Ge)(其中重量比為硅為50-70%，鋁為1-20%，鎂為5-10%，五氧化 磷為10%。 生物性陶瓷，生物樹脂和脂質體的結構成分同目前臨床應用的相應物質的結構成 分。 放射性微珠的制備1、將含有磷或釔元素的微珠置于原子反應裝置的照射容器 內，中子抨擊微珠使磷或釔激活成具有放射性的磷(32P)或放射性釔(9°Y)。照射的劑量為 5X 1011中子/米7秒，時間為24小時。32P或9°Y的放射性強度用便攜式同位素測量儀測 量，為確保放射性微珠的放射性強度的精確可靠，應同時用便攜式同位素測量儀測量32P或 9°Y標準品的放射性強度，用32P或9°Y標準品的放射性強度標化新制備的放射性微珠的放射 性強度。根據測定的放射性強度，調節分裝成每毫克微珠密度為l-5毫居里放射性強度的 放射性微珠成品；2、我們設計的空心微珠，其外壁具有里外相同的空隙通道，這樣便于同位 素進入微珠內部。其制備方法為在Ependorf管中將同位素(如125I或皿Pd)用生理鹽水 稀釋，再加入空心微珠。同位素與空心微珠的比例一般為5-10毫居里同位素1-5毫克的空 心微珠。Votex混勻，在無菌室溫靜置1小時。再加入70kDa的Dextran(終濃度為200微 克/毫升)，Votex混勻，在無菌室溫靜置2小時。用2000rmp離心。去上清，再用生理鹽水 洗滌2次。用同位素標準品的放射性強度標化新制備的放射性微珠的放射性強度。根據測 定的放射性強度，分裝成每毫克微珠密度為l-5毫居里放射性強度的放射性微珠成品。對 于實體微珠，在與同位素混合前，將微珠表面應事先處理，使其便于攜帶同
位素。例如，對于實體玻璃微珠，我們采用加熱及用3M HC1處理，這樣玻璃表明形 成了一系列大小不同孔穴空隙，使攜帶同位素成為可能。經過表面處理的實體玻璃微珠，其 裝載同位素的過程與空心微珠裝載同位素的過程基本一致，但同位素與空心微珠混合比例 不同，一般為5-10毫居里同位素8-10毫克的空心微珠。Votex混勻后，在無菌，室溫靜置2 小時。再加入70kDa的Dextran (終濃度為200微克/毫升)，Votex混勻，在無菌室溫靜
6置4小時。用2000rmp離心。去上清，再用生理鹽水洗滌2次。用同位素標準品的放射性 強度標化新制備的放射性微珠的放射性強度。根據測定的放射性強度，分裝成每毫克微珠 密度為1-5毫居里放射性強度的放射性微珠成品。
放射性微珠在腫瘤治療方面的應用 實例1 :在B超，X射線儀，或CT等影像儀器的引導下，利用醫用導管將放射性微珠 導入腫瘤的部位。導入途徑可以利用動脈系統或靜脈系統(如肝癌，肺癌，腎癌)。或通過 消化道(如膽囊癌，胰腺癌，結腸和直腸腫瘤)。 實例2 :利用腔鏡輔助將放射性微珠導入腫瘤的部位(如胸腔和腹腔腫瘤，子宮， 膀胱和前列腺腫瘤)。 實例3 :對于淺表腫瘤，采用在CT或B超定位下經皮穿剌導入方法。
實例4 :對于顱內，胸腔，腹腔和盆腔的腫瘤，可在手術探查腫瘤腫瘤時，將放射性
微珠在直視下放入腫瘤的部位。
實例5 :對于可應用腔鏡的腫瘤，可利用腔鏡輔助小切口導入放射性微珠。
權利要求
一種放射性微珠的結構，其特征在于其放射性微珠是指在生物相容性物質(基質)中加入至少一種可輻射β射線或γ射線的同位素的微珠；其直徑為500納米與500微米之間；生物相容性物質(基質)是指可用于臨床治療的生物和化學材料，包括生物性玻璃，生物性陶瓷，生物樹脂，脂質體等生物材料；放射性微珠呈球型或球型類似物(如橢圓型)，可以是實體的，也可以是空心的。例如放射性玻璃微珠直徑為5與100微米之間(相當與一根頭發直徑的三分之一)，可輻射具有一定劑量的β射線或γ射線，用于腫瘤和癌癥的放射性治療。
2. 根據權利要求1所述的一種放射性微珠的結構，其特征在于將同位素均勻分布于 玻璃珠(glass microsphere)中間(包括表面和內部)、生物性陶瓷微珠中間(包括表面和 內部)、生物性樹脂微珠中間(包括表面和內部)、脂質體微珠中間(包括表面和內部)，同 位素與以上生物相容性物質(基質)(例如玻璃珠)有兩種構成方式(1) 同位素(如32P和9°Y)本身是上述生物相溶物質(基質)(例如玻璃珠)的成分， 沒有輻射性，通過中子照射激活磷32或釔90，使其轉變成有輻射性的同位素；(2) 具有輻射13射線或Y射線的同位素(如125I和1Q3Pd)與實體或空心的同位素與 上述生物相溶物質(基質)(例如玻璃珠)微珠混合，微珠作為同位素的載體。
3. 根據權利要求1所述的一種放射性微珠的結構，其特征在于所說的放射性微珠每 克密度為1-5居里(通常為每克2居里)，放射性同位素半衰期因同位素不同而不同。
4. 根據權利要求1所述的一種放射性微珠的結構，其特征在于所說的玻璃珠主要成 分為二氧化硅(Si0》，三氧化二鋁"1203)，三氧化二釔(Y^)，三者的比例可以不同，構成 玻璃的組分包括下列元素碳(C)，氟(F)，氮(N)，氧(0)，鈉(Na)，鎂(Mg)，硅(Si)，鋁(Al)， 鉀(K)，砜(V)，鎵(Ga)，錳(Mn)，鈮(Nb)，鉛(Pb)，碘(I)，銅(Cu)，鈦(Ti)，鋯(Zr)，鍺(Ge) (其中重量比為硅為50-70%，鋁為1-20%，鎂為5-10%，五氧化磷為10%。
5. 放射性微珠的制備方法，其特征在于(1) 激活法將含有磷或釔元素的微珠置于原子反應裝置的照射容器內，中子抨擊微 珠使磷或釔激活成具有放射性的磷(32P)或放射性釔(9°Y);照射的劑量為5x10"中子/米 7秒，時間為24小時；根據測定的放射性強度，調節分裝成每毫克微珠密度為l-5毫居里放 射性強度的放射性微珠成品；(2) 混合法空心微珠，其外壁具有里外相同的空隙通道，其制備方法為在Ependorf管中將同位素(如^I或皿Pd)用生理鹽水稀釋，再加入空心微珠；同位素與空心微珠的比 例一般為5-10毫居里同位素1-5毫克的空心微珠，Votex混勻，在無菌室溫靜置1小時；再 加入70kDa的Dextran(終濃度為200微克/毫升)，Votex混勻，在無菌室溫靜置2小時； 用2000rmp離心，去上清，再用生理鹽水洗滌。對于實體微珠，在與同位素混合之前，將微珠表面事先處理，使其便于攜帶同位素。如 對于實體玻璃微珠，采用加熱及用3M HCI處理，玻璃表面形成一系列大小不同孔穴空隙， 經過表面處理的實體玻璃微珠，其裝載同位素的過程與空心微珠裝載同位素的過程其本一 致，但同位素與空心微珠混合比例不同，一般為5-10毫居里同位素比8-10毫克的空心微 珠。Votex混勻后在無菌室靜置2小時，再加入70kDa的Dextran(濃度為200微克/毫 升)，Votex混勻，在無菌室靜置4小時，用2000rmp離心，去上清，再用生理鹽水洗滌兩次， 根據定的放射強度，分裝成毫克微珠密度為1-5毫居里放射線強度的放射性微珠成品。
全文摘要
一種放射性微珠的結構和制備方法，指在生物相容性物質中加入至少一種可輻射β或γ射線同位素的微珠，生物相容性物質指可用于臨床治療的生物和化學材料生物性玻璃，生物性陶瓷、生物樹脂、脂質體等。制備方法1.激活法將含有磷或釔元素的微珠置于原子反應裝置的照射容器內，中子照射微珠使磷或釔激活成具有放射性的磷(32P)或放射性的釔(90Y)；2.混合法具有輻射β或γ射線的同位素(如125I和103Pd)與實體或空心的微珠混合，微珠作為同位素的載體將其運送到人體內，用于腫瘤的放射治療。放射性微珠體積在鈉米和微米范圍，可釋放β射線或γ射線，同位素為一種或多種，輻射射程短，使腫瘤放射治療的副作用降低，可通過血管，局部介入或手術方式導入體內治療腫瘤。
文檔編號A61P35/00GK101757644SQ20081023006
公開日2010年6月30日 申請日期2008年12月23日 優先權日2008年12月23日
發明者李倩, 李樹義, 李樹昌, 李樹森, 馬捍東 申請人:李樹義