含乙酸利卡西平的口服劑型的制作方法

專利名稱：含乙酸利卡西平的口服劑型的制作方法
含乙酸利卡西平的口服劑型本發明涉及藥物組合物及制備它們的方法。更具體地，本發明涉及包含乙酸利卡 西平(licarbazepine acetate)、尤其是乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)的 藥物組合物。乙酸艾司利卡西平是一種適合用作例如在治療癲癇、情感性精神障礙和神經性疼 痛(neuropathic pain)中的抗驚厥藥的電壓門控(voltage-gated)鈉通道(VGSC)阻斷藥。 (5)-(-)-10-乙酰氧基-10，11-二氫_5!1-二苯并/13，€/氮雜萆-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)這個分子結構上涉及卡馬西平和奧卡西平，但已經被特別設計，以在不損失藥 理學活性的情況下，減少有毒的代謝物(比如環氧化物)的產生，并且避免對映體雜質 (enantiomeric impurity)，以及代謝物和共軛物的對映體或非對映異構體的不必要的產 生。它與卡馬西平和奧卡西平共享帶有5-甲酰胺取代基的二苯西平(dibenzaz印ine)環 但是在10，11-位不同。這種分子變化導致代理機理的不同，從而防止了有毒環氧化物代謝 物比如卡馬西平-10，11環氧化物的形成。發明概述寬泛地，本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物含有組合有至少一種藥用賦形 劑的乙酸利卡西平，優選乙酸艾司利卡西平。本發明還涉及一種制備含有乙酸利卡西平，優 選乙酸艾司利卡西平的藥物組合物的方法。所述至少一種賦形劑可以包含常規的賦形劑， 比如一種或多種稀釋劑/填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑。如本文中使用的術語 ‘組合物’可以與術語‘配方’可交換使用，并且意指最后的口服劑型，比如片劑或膠囊劑。根據本發明的一個方面，提供一種藥物組合物，其中所述組合物包含組合有粘合 劑和崩解劑的乙酸利卡西平，優選乙酸艾司利卡西平，其中所述組合物包含乙酸利卡西平 的顆粒，并且其中所述崩解劑的至少一部分存在于顆粒中(顆粒內)并且崩解劑的至少一 部分在顆粒外。根據另一方面，本發明提供一種口服劑型形式的藥物組合物，該藥物組合物包含 乙酸利卡西平，優選乙酸艾司利卡西平，其中所述組合物不包含任何填充劑。根據本發明的另一方面，提供一種包含組合有至少一種藥用賦形劑的乙酸利卡西 平，優選乙酸艾司利卡西平的藥物組合物，其中所述組合物不包含潤濕劑(即，在組合物中 根本沒有潤濕劑)。
本發明導致堆積密度大幅提高在API中在造粒之前約0. 2g/mL至例如在藥物和 賦形劑的混合物(即，制劑)中在例如通過壓縮以形成片劑或通過膠囊填充而形成最終配 方之前大約0. 6g/mL。因此，本發明的另一個方面提供一種藥物制劑，其中該制劑包含組合 有粘合劑和崩解劑的乙酸利卡西平，優選乙酸艾司利卡西平，其中該制劑的堆積密度為至 少約0. 3g/mL。在制劑中，乙酸利卡西平和一部分的崩解劑優選存在于顆粒中，而其余部分 的崩解劑在顆粒外。該制劑還包含顆粒外的潤滑劑。其它賦形劑還可以以下文的發明詳述 中所述那樣存在。優選地，所述制劑形成為口服劑型，例如通過壓縮形成片劑。優選地，所述制劑的堆積密度至少為約0. 35g/mL,更優選至少約0. 40g/mL,還更 優選至少約0. 45g/mL,再更優選約至少0. 50g/mL,還更優選約至少0. 55g/mL。最優選地，所 述制劑的堆積密度至少為約0. 60g/mL。所述制劑可以用于形成藥物組合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物可以是 固體口服劑型的形式，比如片劑或膠囊劑。本發明的另一個方面提供一種膠囊配方，組合有至少一種包括包含在膠囊中的 如上所述的制劑。本發明還提供一種片劑配方，所述配方包括壓縮成片劑形式的如上所述 的制劑。作為堆積密度提高的結果，本發明人設法降低了壓縮配方比如片劑的尺寸和表觀 密度。根據本發明的另一個方面，提供一種壓縮配方，優選是片劑，其中所述配方包含組合 有粘合劑和崩解劑的乙酸利卡西平，優選乙酸艾司利卡西平，其中所述配方具有約0. 5至 約1. 5g/mL的表觀密度。優選地，所述配方的表觀密度為約0. 6至約1. 4g/mL，更優選為約0. 7至約1. 3g/ mL，最優選為約0. 8至約1. 2g/mL。優選地，所述配方包含顆粒，其中所述乙酸利卡西平在顆粒內。優選地，所述配方 還包含崩解劑和粘合劑。更優選地，一部分的崩解劑存在于顆粒中，并且其余部分在顆粒 夕卜。其它賦形劑還可以以下文的發明詳述中所述那樣存在。還發現使用造粒法來制備本發明的藥物組合物，而不是使用直接的壓縮法，結果 提高了乙酸利卡西平的流動和可壓縮性。濕式和干式造粒法均提高了可壓縮性。然而，出 乎意料地，當該造粒法被放大至工業規模時，乙酸利卡西平的流動性在使用干式造粒方法 時是令人不滿意的；僅有在濕式造粒法改善流動性。因此，根據本發明的另一個方面，提供一種制備藥物組合物、優選口服劑型的方 法，所述方法包括下列步驟將乙酸利卡西平，優選乙酸艾司利卡西平與藥用造粒液體混 合，并且任選地與一種或多種賦形劑混合；將乙酸艾司利卡西平和造粒液體進行造粒；任 選地，將顆粒與一種或多種適宜的賦形劑混合以形成制劑；以及形成口服劑型。任選的賦形劑可以是選自粘合劑、填充劑/稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑中的 一種或多種。在一個優選實施方案中，造粒步驟還包括將乙酸利卡西平以及造粒液體混合物干燥。盡管濕式造粒法對于解決與直接壓縮相關的流動性問題是有效的，但是可能存在 當該法放大至工業規模時粘結的問題。發現這些問題可以通過使用濕式造粒法來解決，在所述濕式造粒法中，將粘合劑的一部分與乙酸利卡西平例如以粉末形式混合，并且將其余 部分存在于造粒液體中。因此，本發明的另一個方面提供了一種用于制備藥物組合物、優選口服劑型的方 法，所述方法包括下列步驟將乙酸利卡西平，優選乙酸艾司利卡西平與至少一種賦形劑混 合，所述至少一種賦形劑包括粘合劑總量中的一部分；提供造粒液體；將粘合劑總量中的 其余部分溶解或分散在造粒液體中；采用在溶解或分散步驟中制備的造粒液體，將來自混合物步驟的混合物造粒，以 制備顆粒；以及任選地形成口服劑型。該方法可以包括涉及顆粒與一種或多種適宜的賦形劑接觸的另外步驟，例如，在 形成口服劑型之前進行。優選地，將乙酸利卡西平與約20至約80重量％ (相對于組合物的總重量)的粘合 齊 、更優選為約20至約80重量％粘合劑、還更優選地約40至約70重量％的粘合劑、最優 選約30至約70重量％的粘合劑混合，而將其余的粘合劑溶解或分散在造粒液體中，例如， 粘合劑總重量的約20至約80重量％可以存在于造粒液體中。優選地，將粘合劑與乙酸利卡西平以粉末形式混合，優選以干粉末混合。本文中使 用的干粉末具有少于約15%的液體(例如，水)含量。優選地，一種或多種適宜的賦形劑包括崩解劑。優選地，一種或多種賦形劑包括潤 滑劑。另外的賦形劑可以包括一種或多種稀釋劑/填充劑、助流劑、甜味劑和矯味劑。在一個更優選的實施方案中，將一部分的崩解劑與乙酸利卡西平在造粒步驟之前 混合，并且將其余部分與顆粒在形成劑型之前接觸。在使用甜味劑的情況下，優選地將甜味劑與乙酸利卡西平混合，之后與造粒液體 混合(即，意使甜味劑處于顆粒內)。在使用矯味劑的情況下，優選的是，將矯味劑與在造粒步驟中形成的乙酸利卡西 平顆粒混合(即，意使矯味劑在顆粒外)。適宜的造粒液體包括水、低級醇比如乙醇或其混合物。優選地，所述方法還包括干燥步驟，具體地，可以在造粒步驟之后將顆粒干燥。干 燥步驟之后還可以有篩分步驟，在該篩分步驟中將顆粒例如通過大小或形狀的篩分。優選地，口服劑型是片劑。在這種實施方案中，形成口服劑型包括及壓縮顆粒和一 種或多種賦形劑的混合物。備選地，口服劑型是膠囊形式，并且形成步驟包括用顆粒和/或賦形劑填充適宜 的膠囊。發明詳述在物理性質方面，乙酸艾司利卡西平顯示出與卡馬西平和奧卡西平的明顯不同， 導致對于蓋倫藥劑師的不同挑戰。例如，奧卡西平、卡馬西平和乙酸艾司利卡西平具有不同 的晶形，并且實際上，卡馬西 平和奧卡西平各自均顯示幾種不同的晶形。具有不同晶形的藥 物在溶解、粒子尺寸、堆積密度和流動性質方面存在差異，所有這些特征均影響配制工藝。 例如，在藥物晶體形狀和在藥物粒子大小方面的差異影響藥物的相對溶解性和溶解速率， 因而對蓋倫藥劑師提出了新的挑戰，尤其是在配方的崩解方面。晶形和粒子大小還影響粒 子的粘著性，所述粘結性又影響片劑的形成和造粒期間粒子的粘結。
乙酸利卡西平是光學活性的，從而以兩種對映異構體形式存在。在本說明書中，措 辭'乙酸利卡西平'包括單獨的R-和S-異構體，這些異構體的外消旋混合物，以及還包括 任何比例的R-和S-異構體的非-外消旋混合物。在本說明書中，"R-乙酸利卡西平"是 指基本上純的形式的R-異構體，即，至少為約90%純度，優選為至少約95%純度，更優選為 至少約98%純度，并且最優選為至少約99%純度。在本說明書中，“乙酸艾司利卡西平〃 或“S-乙酸利卡西平”是指基本上純的形式的S-異構體，即，至少約90%純度，優選為至少 約95%純度，更優選為至少約98%純度，并且最優選為至少約99%純度。乙酸利卡西平的某些物理性質在其大規模配制時產生某些問題，尤其是在形成片 劑配方的情況下，片劑配方由于容易給藥和劑量控制而被優選。該化合物(compound)具有 極低的堆積密度(小于約0. 3g/mL)。這種低的堆積密度意味著該化合物表現出差的流動 性，并且因而可能難于處理，尤其是在工業規模的情況下。而且，該化合物可能難于壓縮并 且導致非常大的片劑尺寸。該片劑還可能表現出非常差的溶解。本發明人通過在將乙酸艾司利卡西平造粒之前添加崩解劑，能夠提高實驗室規模 情況下的溶解。然而，他們非常驚奇地發現，當將一部分的崩解劑添加到造粒之后的混合物 中時，溶解得到了改善。為了減小片劑的大小，可以降低或消除填充劑的量。用作填充劑的物質通常具有 其它作用比如粘合，這可以導致令人滿意的粘合，從而導致差的技術性質，比如差的硬度或 脆性。粘合劑被用作液體或分散劑時，它們通常更有效地發揮作用。然而，本發明人發 現，通過采用濕式造粒法，尤其是將一部分的粘合劑溶解或分散在造粒液體中，并且將其余 部分的粘合劑與乙酸利卡西平一起以粉末形式添加的這種濕式造粒法，來制備片劑的情況 下，上述問題能夠得到解決。令人驚奇地，由這種混合物產生的顆粒物的堆積密度比造粒之 前的原料藥物材料的堆積密度的兩倍還大。另外，在另一方面，本發明公開了顆粒內的崩解劑的一部分和顆粒外的一部分的 包括(inclusion)改善了溶解。MM優選地，所述組合物是口服劑型，更優選為固體口服劑型，比如膠囊劑或片劑。優 選地，固體口服劑型是片劑。所述片劑可以是包衣的。崩解劑崩解劑是幫助組合物被攝取時進行破裂(break up)的物質。優選地，組合物的總 重量包括約0. 5至約70重量％的崩解劑，更優選為約0. 5至約20重量％的崩解劑，更優選 為約3至約15重量％、約2至約15重量％或約2至約8重量％的崩解劑。崩解劑總量的約0至約100重量％可以存在于顆粒中。更優選地，崩解劑總量的約20至約80重量％存在于顆粒中。更優選地，崩解劑總量的約30至約70重量％存在于 顆粒中。更優選地，崩解劑總量的約40至約60重量％存在于顆粒中。更優選地，崩解劑總 量的約45至約55重量％存在于顆粒中。最優選地，崩解劑總量的約50重量％存在于顆粒 中。崩解劑的其余部分優選存在于顆粒外。在一個最優選的實施方案中，崩解劑同時存在于顆粒內和顆粒外。適宜的崩解劑包括藻酸(Kelacid 、Protacid 、Satialgine H8 )、三代磷酸鈣(Tri-Cafos 、TRI-CAL WG 、TRI-TAB )、羧甲基纖維素鈣(ECG 505 、Nymcel ZSC )、 羧甲基纖維素鈉(Akucel 1 、Aquasorb 、Blanose 、Finnfix 、Nymcel Tylose CB )、 膠體二 氧化硅(Aerosil 、Cab-O-Si 1 , Cab-O-Sil M-5P 、Wacker HDK )、交聯羧甲 纖維素鈉(Ac-Di-Sol 、Explocel 、Nymcel ZSX 、Pharmacel XL 、Primellose 、 Solutab 、Vivasol )、交聚維酮(Kollidon CL 、Kollidon CL-M 、Polyplasdone XL 、 Polyplasdone XL-IO )、多庫酯鈉、瓜爾膠(Galactosol 、M印rogat 、Meyprodor , Meyprof in 、Meypro guar )、低取代的羥丙基纖維素、硅酸鋁鎂(Carrisorb 、Gel sorb , Magnabite , Neusilin , Pharmsorb , Veegum )、甲基纖維素(Benecel 、CulminalMC 、 Methocel 、Metolose )、微晶纖維素(Avicel PH 、Ce lex , Celphere 、Ceolus KG 、 Emcoel 、Ethispheres 、Fibrocel 、Pharmace 1 , Tabulose 、Vivapur )、聚乙烯吡咯 烷酮(Kollidon 、Plasdone )、藻酸鈉(Kelcosol 、Keltone 、Protanal )、淀粉羥乙酸 鈉(Explotab 、Primojel 、Vivastar P )、聚克立林鉀(Amberlite IRP88 )、硅化的微 晶纖維素(ProSolv )、淀粉(Aytex P 、Fluftex W 、InstantPure-Cote 、Melojel 、 Meritena 、Paygel 55 、Perfectamyl D6PH 、Pure-Bind 、Pure-Cote 、Pure-Dent 、 Pure-Gel 、Pure-Set 、Purity21 , Purity 826 、Tablet White )或預-膠凝化的 淀粉(InstanstarchT\ Lycatab C 、Lycatab PGS 、Merigel 、National 78-1551 、 Pharma-Ge 1 , Prejel 、Sepistab ST 200 、Spress B820 、Starch 1500G 、Tablitz 、 Unipure LD 和 Unipure WG220 )，或它們的混合物。優選的崩解劑是超級-崩解劑，比如交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、低取代的羥丙 基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和淀粉羥乙酸鈉。特別適宜的崩 解劑是交聯羧甲纖維素鈉。當崩解劑是交聯羧甲纖維素鈉時，組合物的總重量優選包括約0.5至約20重量％、更優選約2至約15重量％、最優選為約3至約15重量％的崩解劑。粘合劑粘合劑是將組合物的組分一起保持在所需的組合物形式中的物質。優選地，組合物的總重量包括約0. 5至約70重量％的粘合劑，更優選為約0. 5至 約20重量％、更優選為約1至約14重量％、還更優選約5至約9重量％的粘合劑。適合用于包含在本發明的組合物中的粘合劑包括阿拉伯樹膠、藻酸(Kelacid 、 Protacid , Satialgine H8 )、卡波姆(Acritamer 、Carbopo 1 , Pemulen 、Ultrez )、 羧甲基纖維素鈉(Akucel 1 、Aquasorb 、Blanose 、Finnfix 、Nymce 1 , Tylose )、角 豆膠(ceratonia) (Meyprofleur )、棉籽油、糊精(Avedex 、Caloreen 、Crystal Gum 、 Primogran W )、葡萄糖(Caridex 、Dextrofm 、Lycedex PF 、Roferose 、Tabfme D-I00 )、明膠(Cryogel , Instagel 、Solugel )、瓜爾膠(Galactosol 、M印rogat 、 Meyprodor 、Meyprofm 、Meyproguar )、氫化的植物油類型 I (Akofine 、Lubritab , Sterotex 、Dynasan P[omicron]0 、Softisan 154 、Hydrocote 、Lipovol 、HS-K 、 Sterotex HM )、羥乙基纖維素(Alcoramnosan 、Cellosize 、Idroramnosan 、 Liporamnosan 、Natrosol 、Tylose PHA )、羥乙基甲基纖維素(Culminal 、TylopurMH 、 Tylopur MHB 、Tylose MB 、Tylose MH 、Tylose MHB )、羥丙基纖維素(Klucel 、 Methocel , Nisso HPC )、低取代的羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素(Benecel MHPC 、 Methocel 、Metolose 、Pharmacoat 、Spectracel 6 、Spectracel 15 、Tylopur )、硅酸鋁鎂(Carrisorb 、Gel sorb , Magnab ite , Neusil in , Pharmsorb 、Veegum )、麥 芽糖糊精(C*Dry MD 、Glucidex 、Glucodry , Lycatab DSH 、Maldex 、Maltagran 、 Maltrin , Maltrin QD 、Paselli MD 10PH 、Star-Dri )、麥芽糖(Advantose 100 )、甲 基纖維素(Benecel 、CulminalMC 、Methocel 、Metolose )、微晶纖維素(Avicel PH 、 Celex 、Celphere 、Ceolus KG 、Emcoce 1 > Ethispheres 、Fibrocel 、Pharmacel 、 Tabulose , Vivapur )、聚葡萄糖(Litesse )、聚環氧乙烷(Polyox )、聚甲基丙烯酸酯 (Eastacryl 30D , Eudragit , Kollicoat MAE30D 、Kollicoat MAE 30DP )、聚乙烯吡咯 烷酮(Kollidon 、Plasdone )、藻酸鈉(Kelcosol 、Keltone 、Protanal )、淀粉(Aytex P 、Fluftex W 、Instant Pure-Cote 、Melojel 、Meritena Paygel 55 、Perfectamyl D6PH 、Pure-Bind 、Pure-Cote 、Pure-Dent 、Pure-Gel 、Pure-Set 、Purity 21 、 Purity 826 、TabletWhite )、預膠化的淀粉(Instastarch 、Lycatab C 、Lycatab PGS 、 Merigel 、 National 78-1551 、 Pharma-Gel 、 Prejel 、 Sepistab ST 200 , Spress B820 、Starch 1500G 、Tablitz 、UnipureLD 、Unipure WG 220 )、硬脂酸(Crodacid 、 Emersol Hystrene 、Industrene 、Kortacid 1895 、Pristerene )、蔗糖和玉米醇溶蛋白， 或它們的混合物。優選的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基-纖維 素、乙基-纖維素、預膠化的玉米淀粉和明膠。最優選的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。當粘合 劑是聚乙烯吡咯烷酮時，組合物的總重量優選包括約0. 5至約14重量％的粘合劑，優選約 5至約9重量％的粘合劑。潤滑劑當組合物是片劑時，特別優選存在潤滑劑，因為潤滑劑改善了片劑化的工藝。潤滑 劑防止組合物組分結塊在一起，并且防止粘附到片劑沖壓機或膠囊填充機，并且改善了組 合物混合物的流動性。因此，組合物的總重量還可以優選包括約0. 1至約10重量％的潤滑 齊U，更優選為約ι至約3重量％的潤滑劑。 適宜的潤滑劑包括硬脂酸鈣(HyQual )、甘油單硬脂酸酯(CapmulGMS-50 、 Cutina GMS 、I麗itor 191 和 900、Kessco GMS5 LipoGMSTM 410、450 和 600、Myvaplex 600P , Myvatex , ProtachemGMS-450 , Rita GMS 、St印an GMS 、Tegin 、Tegin 503 和 515、Tegin 4100 、Tegin M 、Unimate GMS )、二十二烷酸甘油酯(Compritol888AT0 )、 棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate) (Precirol AT05 )、氫化的蓖麻油 (Castorwax , Castorwax MP 70 , Castorwax MP 80 、Croduret 、Cutina HR 、Fanco 1 、 Simulsol 1293 )、氫化的植物油類型 I(Akofine 、LubritabTM、SterotexTM、Dynasan P60 、 Soffisan 154 、Hydrocote 、Lipovol HS-K 、Sterotex HM )、月桂基硫酸鎂、硬脂酸 鎂、中-鏈甘油三酸酯(Captex 300 、Captex 355 、Crodamol GTC/C 、Labrafac CC 、 Miglyol 810 、 Miglyol 812 、 Myritol 、 Neobee M5 、 Nesatol 、 Waglinol 3/9280 )、 泊洛沙姆(Lutro 1 , Monolan 、Pluronic 、Synperonic )、聚乙二醇(Carbowax , Carbowax Sentry 、Lipo 、Lipoxol 、Lutrol Ε 、Pluriol Ε )、苯甲酸鈉(Antimol )、 氯化鈉(Alberger )、月桂基硫酸鈉(Elfan 240 , Texapon Kl 2P )、硬脂酰 富馬酸 鈉(Pruv )、硬脂酸(Crodacid E570 、Emersol 、Hystrene 、Industrene 、Kortacid 1895 、Pristerene )、滑石(Altaic 、Luzenac 、Luzenac Pharma 、Magsil Osmanthus 、Magsil Star 、Superiore )、蔗糖硬脂酸酯(Surfhope SE Pharma D-1803F )和硬脂酸鋅 (HyQual )，或它們的混合物。優選的潤滑劑包括硬脂酸鎂和/或月桂基硫酸鈉。在一個最優選的實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。助流劑助流劑提高組合物的流動性。組合物還可以包含助流劑。優選地，組合物的總重 量包括約0至約10重量％的助流劑。適宜的助流劑包括三代磷酸鈣(Tri-Cafos 、TRI-CAL 、TRI-TAB )、硅酸鈣、粉 末化的纖維素(Arbocel 、Elcema 、Sanace 1 , Solka-Floc )、膠體二氧化硅(Aerosil 、 Cab-O-Si 1 、Cab-O-Sil M-5P ,Wacker HDK )、硅酸鎂、三硅酸鎂、淀粉(Aytex P 、Fluftex W 、Instant Pure-Cote 、Melojel 、Meritena 、Paygel 55 、Perfectamyl D6PH 、 Pure-Bind 、Pure-Cote 、Pure-Dent 、Pure-Gel 、Pure-Set 、Purity 21 、Purity826 , Tablet White )和滑石(Altaic 、Luzenac 、Luzenac Pharma 、Magsil Osmanthus 、 Magsil Star 、Superiore )，或它們的混合物。優選的助流劑是膠體二氧化硅和/或滑石。稀釋劑/填充劑術語‘填充劑’和術語‘稀釋劑’在本文中可交換使用。已知的是，通常地，在膠囊 配方的上下文中使用術語‘填充劑’，而在片劑配方中使用術語‘稀釋劑’。填充劑使組合物 的尺寸變大，使其對于制備實用，并且對于消費者的使用方便。組合物可以包含稀釋劑/填充劑，其可以以不超過上組合物總重量的約70重量％ 的量存在。當在組合物中存在時，適宜的填充劑包括例如碳酸鈣(Barcroft 、Cal-Carb , CalciPure 、Destab 、MagGran 、Millicarb 、Pharma-Carb , Precarb , Sturcal 、 Vivapres Ca )、無水二代磷酸鈣(A-TAB 、Di-Cafos A-N , Emcompress Anhydrous , Fujicalin ), 二水合二代磷酸鈣(Cafos 、Calipharm 、Calstar 、Di-Cafos 、 Emcompr ess )、三代磷酸鈣(Tri-Cafos 、TRI-CAL WG 、TRI-TAB )、硫酸鈣(Destab 、 Drierite , Snow White 、Cal-Tab 、Compactrol 、USG Terra Alba )、粉末化的纖維素 (Arbocel , Elcema , Sanacel , Solka-Floc )、硅化的單晶纖維素(ProSolv )、乙酸纖維 素、可壓縮的糖(Di-Pac )、糖果制造商的糖、右旋糖苷(CandeXTM、EmdeXTM)、糊精(Avedex 、 Caloreen 、CrystalGum 、Primogran W )、葡萄糖(Caridex 、Dextrofin 、Lycadex PF 、Roferose , Tab fine D-I00 )、果糖(Advantose 、Fructamyl , FructofinT", Krystar )、高嶺土(Lion 、Sim90 )、乳糖醇(Finlac ACX 、Finlac DC 、Finlac MCX )、 乳糖(Aero Flo20 、Aero Flo 65 、Anhydrox , CapsuLac 、Fast-Flo 、FlowLac 、 GranuLac 、InhaLac 、Lactochem 、Lactohale 、Lactopress 、Microfine 、Microtose 、 Pharmatose 、 Prisma Lac 、 Respitose 、 SacheLac 、 SorboLac 、 Super-Tab 、 Tablettose 、Wyndale 、Z印arox )、碳酸鎂、氧化鎂(MagGran M0 )、麥芽糖糊精(C*Dry MD 、Glucidex 、Glucodry , Lycatab DSH 、Maldex 、Maltagran 、Maltrin 、Maltrin QD 、Paselli MD 10PH 、Star-Dri )、麥芽糖(Advantose 100 )、甘露醇(Mannogem 、 Pearlitol )、微晶纖維素(Avicel PH 、Ce lex , Celphere 、Ceolus KG 、Emcocel 、Ethispheres 、Fibrocel 、Pharmacel 、Tabulose 、Vivapur )、聚右旋糖(Litesse )、西 甲硅油(DowCorning Q7-2243LVA 、Cow Corning Q7-2587 、Sentry Simethicone )、藻酸 鈉(KelcosolTM、KeltoneTM、Protanal )、氯化鈉(Alberger )、山梨糖醇(Liponec 70-NC 、 Liponic 76-NCv、Meritol 、Neosorb 、Sorbifin , Sorbitol Instant 、Sorbogem )、 淀粉(Aytex P 、Fluftex W 、InstantPure-Cote 、Melojel 、Meritena Pay gel 55 、 Perfectamyl D6PH 、Pure-Bind 、Pure-Cote 、Pure-Dent 、Pure-Gel 、Pure-Set 、 Purity21 、Purity 826 、Tablet White )、預膠化的淀粉(Instastarch 、LycatabC 、 Lycatab PGS 、Merigel 、National 78-1551 、Pharma-Gel 、Prejel 、Sepistab ST 200 、Spress B820 、Starch 1500G 、Tablitz 、Unipure LD 、Unipure WG220 )、蔗糖、海 藻糖和木糖醇(Klinit 、Xylifm 、Xylitab 、Xylisorb , Xylitolo )，或它們的混合物。稀釋劑/填充劑優選選自二合水二代磷酸鈣、微晶纖維素或乳糖。備選地，可以使 用任何適宜的稀釋劑/填充劑。然而，在最優選的實施方案中，組合物并不包含任何填充劑/稀釋劑。矯味劑/增甜劑在一個實施方案中，組合物還包含矯味劑和/或增甜劑，它們各自可以以占組合 物總重量的約0. 1至約2重量％的量存在。這些賦形劑的存在兒科學的組合物中是特別適宜的。適宜的矯味劑包括巧克力、 泡泡糖、可可粉、咖啡、水果矯味劑(比如，野黑櫻桃、香蕉、葡萄、桃和樹莓)、薄荷油、綠薄 荷油、橙子油、薄荷香料、茴香香料、蜂蜜香料、香草香料、茶香料和馬鞭草屬植物香料，以及 各種水果酸，比如檸檬酸、抗壞血酸和酒石酸，或它們的混合物。樹莓香料和香蕉香料已經被發現產生特別美味的產物。當矯味劑是香蕉香料時， 組合物的總重量包括約0. 1至約3重量％的矯味劑。優選地，矯味劑總量的約30至約100重量％、更優選為約60至約100重量％、還 更優選地約80至約100重量％存在于顆粒外。矯味劑的其余部分在顆粒內。優選地，所有 或大部分(至少約50重量％ )的矯味劑在顆粒外。適宜的一種或多種增甜劑選自葡糖酸鹽、阿司帕坦、環拉酸鹽、糖精鈉、木糖醇和 麥芽糖醇，或它們的混合物。優選地，增甜劑是阿司帕坦或糖精鈉。當增甜劑是糖精鈉時， 組合物的總重量包括約0. 1至約5重量％的增甜劑。優選地，增甜劑總量的約20至約100重量％在顆粒內。更優選地，增甜劑增量的 約50至約100重量％在顆粒內。最優選地，增甜劑總量的約80至約100重量％在顆粒內。 增甜劑的其余部分在顆粒外。優選地，增甜劑的全部或大部分(至少約50重量％)在顆粒 內。潤濕劑潤濕劑是降低固體粒子在液體介質中的接觸角的賦形劑，從而改善在固體配方中 的藥物溶解性和溶解。組合物可以任選地進一步包含潤濕劑。然而，在一個優選的實施方案中，所述組合 物并不包含任何潤濕劑。尤其是，所述組合物不包含任何的月桂基硫酸鈉。當存在于所述組合物中時，適宜的潤濕劑包括例如明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、 阿拉伯樹膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚，比如聚西 托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(也稱作聚山梨酯) (例如，TWEEN )、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷酸鹽、月桂基硫酸鈉、泊洛沙姆、十二烷基 硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷 酮(也稱作PVP)、四丁酚醛(yloxapol)(也稱作四丁酚醛或曲通)，以及它們的組合。通常地，與利卡西平混合的賦形劑在造粒之前是在顆粒內的，并且可以包括稀釋 劑/填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑和粘合劑中的一種或多種。這些與顆粒在形成口服劑 型之前接觸的賦形劑(即，在造粒之后添加)通常地在顆粒外，并且包括填充劑/稀釋劑、 崩解劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑和助流劑中的一種或多種。以這種方式，賦形劑可以在顆粒 外和/或顆粒內。密度優選地，制劑的堆積密度為至少約0. 35g/mL,更優選為至少約0. 40g/mL,還更優 選地至少約0. 45g/mL,還更優選為至少約0. 50g/mL,再更優選為至少約0. 55g/mL。更優選 地，制劑的堆積密度為至少約0. 60g/mL。用于測定所述制劑的堆積密度的適宜方法是本領域技術人員熟知的，例如，在歐 洲藥典(European Pharmacopeia)第 6 版，測試(Test) 2. 9. 15 “表觀體積”，第 285-286 頁，EDQM，2007，或 USP 31，第 1 卷，測試 <616>，第 231-232 頁，美國藥典公約(The United States PharmacopeiaConvention) 2008。壓縮配方的表觀密度根據配方的質量和體積測 量，并且在技術人員的能力范圍內是熟知的。下面描述適合的方法。裝置-沉降裝置，其能夠在1分鐘內從3士 0.2mm高度產生250 士 15次敲擊(taps)。具 有其支架的量筒用支撐體的質量為450士5g。 -250ml 量筒(2ml 間隔)，其質量為 220 士40g方法向干燥量筒中，在沒有壓縮的情況下引入100. 0g(mg)的測試物質。確保量筒在其 支架上。未沉降的表觀體積0Q讀至最接近的毫升。進行10、500和1250次敲擊，并且將 對應的體積V1(I、V5(I(I、V125(I讀至最接近的毫升。如果在V5TO和V125(l之間的差大于2ml，則進行 另外的1250次敲擊。備選地，如果不能夠選取100g，則選取任何質量的但是體積介于50ml和250ml之
間的測試樣品，測量其表觀體積，按上述讀出％，并且將樣品稱重，并且規定在結果表達中 的質量。然后，可以使用下式以g/ml確定堆積/表觀密度m/V0其中m是以克計的質量，而\是未沉降的表觀體積。本發明的每一個方面的優選特征和實施方案是關于其它方面中的每一個方面已 作必要修整的，除非上下文中有其它要求。例如，優選的特征的大部分可以應用于片劑，也 可以應用于膠囊劑型。實施例
本發明將參考下面的實施例進一步描述。[OLOO] 丞倒性的組合物[O101] 實施例l
乙酸艾司利卡西平55-60 N；[OL03] 稀釋劑30-40N；
粘合劑zI-6N；[OL05] 崩解劑6-8N；[OL06] 潤滑劑o．5-1．5％[OL07] 實施例2[OL 08] 乙酸艾司利卡西平70-75 N；[OL 09] 稀釋劑[2-16 N；[Ol 10] 粘合劑zI-6N；
崩解劑5-7N；
潤滑劑10．5-1．5N；
潤滑劑20．5-1．5N；
實施例3[Ol 1 5] 乙酸艾司利卡西平82-89 N；[Ol 16] 粘合劑7-9N；
崩解劑5-7N；
矯味劑o．4一o．6％
增甜劑o．6-0．9％
潤滑劑o．5-1．5％
實施例4
乙酸艾司利卡西平82-89 N；
粘合劑5-8N；
崩解劑5-8N；
潤滑劑1-30／o
掛定的實施倒
實施例5一千式造粒配方
乙酸艾司利卡西平35-45重量％
微晶纖維素40-60重量％
交聯羧甲纖維素鈉(顆粒內)5-15重量％
硬脂酸鎂o．3-2．o重量％[Ol 32] 滑一1．0-5重量％
硬脂酸鎂o．1-2．o重量％[Ol 34] 實施例6一濕式造粒配方(i)
乙酸艾司利卡西平(顆粒內)5-70重量％[0136磷酸氫鈣(Emcompress )(顆粒內)20-85 S:量％[0137聚乙烯吡咯烷酮1-10重量％[0138交聯羧甲纖維素鈉(1/2顆粒內_/1/2顆粒外)1-10重量％[0139乙醇96%適量(q. ad.)[0140硬脂酸鎂(顆粒外)0. 1-2.5重量％[0141實施例7-濕式造粒配方(ii)[0142乙酸艾司利卡西平(顆粒內)65-85重量％[0143Emcompress (顆粒內)10-30 1隱％[0144聚乙烯吡咯烷酮(1/2粉末/1/2分散體)1-10重量％[0145交聯羧甲纖維素鈉(1/2顆粒內_/1/2顆粒外)1-10重量％[0146乙醇96%適量[0147硬脂酸鎂(顆粒外)0. 1-2.5重量％[0148月桂基硫酸鈉(顆粒外)0. 1-2.5重量％[0149實施例8-濕式造粒配方(iii)[0150乙酸艾司利卡西平(顆粒內)65-85重量％[0151Emcompress (顆粒內)5-30 重量％[0152微晶纖維素(顆粒內)5-70 |■量％[0153聚乙烯吡咯烷酮(100%粉末)1-10 S:量％[0154交聯羧甲纖維素鈉(1/2顆粒內_/1/2顆粒外)1-10重量％[0155乙醇96%適量[0156硬脂酸鎂(顆粒外)0. 1-2.5重量％[0157實施例9-使用矯味劑和甜味劑的配方[0158乙酸艾司利卡西平(顆粒內)70-90重量％[0159聚乙烯吡咯烷酮(1/2粉末/1/2分散體)2-15重量％[0160交聯羧甲纖維素鈉(1/2顆粒內_/1/2顆粒外)2-15重量％[0161乙醇96%適量[0162硬脂酸鎂(顆粒外)0. 1-2.5重量％[0163香蕉香料(顆粒外)0. 1-2.0重量％[0164糖精鈉(顆粒內)0. 1-2.0重量％[0165實施例10[0166乙酸艾司利卡西平(顆粒內)80-90重量％[0167聚乙烯吡咯烷酮(1/2粉末/1/2分散體)3-10重量％[0168交聯羧甲纖維素鈉(1/2顆粒內_/1/2顆粒外)3-10重量％[0169純化水適量[0170硬脂酸鎂(顆粒外)0. 1-3.0重量％[0171按如下小規模和工業規模制備片劑[0172小規模/半_工業規模[0173將乙酸艾司利卡西平與一半的粘合劑，即聚乙烯吡咯烷酮和一半的崩解劑，即交聯羧甲纖維素鈉在混合機中混合10分鐘。將其余一半的聚乙烯吡咯烷酮分散在純水 中。然后，將乙酸艾司利卡西平、聚乙烯吡咯烷酮-崩解劑混合物用純水潤濕，之后造粒 (01.6 mm)。將顆粒在盤式干燥器中干燥，同時在50°C抽取至1. 0-3. 0%的含濕量。然后將 顆粒量尺寸(calibrated)。將量尺寸后的顆粒添加到另一半的交聯羧甲纖維素鈉中，并且 在攪拌機中混合10分鐘。添加潤滑劑，即硬脂酸鎂，并且將最終的混合物混合5分鐘，之后 壓縮成片劑。工業規模將乙酸艾司利卡西平、一半的粘合劑，即聚乙烯吡咯烷酮和一半的崩解劑，即交 聯羧甲纖維素鈉添加到高剪切混合機/造粒機中。將其余的聚乙烯吡咯烷酮分散在造粒 流體(水)中，并且添加到造粒機中進行濕式造粒。將所形成的顆粒卸出，并且在流化床 干燥器中于66°C干燥(顆粒的含濕量在1. 0-3. 0%之間)。然后，將干燥的顆粒量尺寸 (01.0 mm)。將量尺寸后的顆粒添加到另一半的交聯羧甲纖維素鈉中，并且在攪拌機中混 合10分鐘。添加潤滑劑，即硬脂酸鎂，并且將最終的混合物混合5分鐘，之后壓縮成片劑。濕式和干式造粒之后的片劑特件的比較用于濕式和干燥造粒實驗的組合物和制備方法 結果 這些結果顯示通過使用濕式造粒而不是使用干式造粒獲得的益處，尤其是在流動 性、可壓縮性領域和片劑性質方面。&糖糊翻工、丨k纏嶋兄下，齡劑添力口X仔碰制牛白 向 這些結果顯示，粘合劑的添加方法盡管在實驗室規模的情況下沒有顯著的作用， 但是在工業規模的情況下對于流動性和密度顯示了極大的改善。對于本文所描述發明的各種變化均在本發明的范圍內。有技術的藥劑師能夠明白 如何調節賦形劑的比例來實現在權利要求書的范圍內的發明的結果。盡管僅描述了一些實 施方案，但是本領域的技術人員應當理解，可以在不背離后附權利要求書所限定的精神和 范圍的情況下，可以在本文中進行各種形式和細節的變化。本領域技術人員應當認識到或 能夠僅僅使用常規實驗確定本文中具體描述的特定實施方案的很多等價內容。這些等價內 容意欲被包括在后附權利要求書的范圍內。本文中提及的所有參考文獻都通過引用將它們的全部內容結合在此。在本文中使用的所有技術和科學術語，除非下面有另外的規定，否則將與本領域 普通技術人員通常理解的含義相同。所提及的在本文中使用的技術意指在本領域中通常理 解的技術，包括這些技術的變化，或本領域技術人員顯而易見的等價技術或后來發展的技 術的代替技術。如本文中使用的，數值范圍的陳述意圖是表達可以使用在該范圍內的任意值，包 括在該范圍的邊界，來實施所述實施方案。變量可以在該范圍內取多個值，包括在所提及范 圍內的值的任何子范圍(sub-range)。
權利要求
一種口服劑型形式的藥物組合物，所述組合物包含組合有粘合劑和崩解劑的乙酸利卡西平，其中所述組合物包含所述乙酸利卡西平的顆粒，并且其中所述崩解劑的至少一部分在顆粒內并且所述崩解劑的至少一部分在顆粒外。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含總量為0.5-70重量％的崩 解劑。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其中崩解劑總量的20-80重量％存在于所 述顆粒中。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中存在于所述組合物中的崩解劑總量的 30-70重量％存在于所述顆粒中。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中存在于所述組合物中的崩解劑總量的 40-60重量％存在于所述顆粒中。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其中存在于所述組合物中的崩解劑總量的 45-55重量％存在于所述顆粒中。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中存在于所述組合物中的崩解劑總量的50重 量％存在于所述顆粒中。
8.根據權利要求3至7中任一項所述的藥物組合物，其中崩解劑不存在于顆粒中的部 分在顆粒外。
9.根據任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯羧甲纖維素鈉、 交聚維酮、低取代的羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、淀粉羥 乙酸鈉，或其一種或多種的混合物。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯羧甲纖維素鈉。
11.根據任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物包含0.5-70重量％的 粘合劑。
12.根據任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮、羥 丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基_纖維素、乙基_纖維素、預膠化的玉米淀粉或明膠，或其 一種或多種的混合物。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
14.根據任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物還包含潤滑劑。
15.根據任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物還包含助流劑。
16.根據任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物還包含填充劑/稀釋劑。
17.根據權利要求1至15中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物不包含填充劑/稀釋劑。
18.根據任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物還包含矯味劑。
19.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述矯味劑的一部分在顆粒內，而其余 部分在顆粒外。
20.根據權利要求18或19所述的藥物組合物，其中所述矯味劑的至少約50重量％在 顆粒外。
21.根據任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物還包含增甜劑。
22.根據權利要求21所述的藥物組合物，其中所述增甜劑的一部分在顆粒內，而所述 增甜劑的其余部分在顆粒外。
23.根據權利要求21或22所述的藥物組合物，其中所述增甜劑的至少50重量％在顆 粒中。
24.根據任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中所述口服劑型是片劑。
25.根據任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中所述乙酸利卡西平是乙酸艾司利 卡西平。
26.根據權利要求24或25所述的藥物組合物，其中所述組合物的表觀密度為 0. 5-1. 5g/mL。
27.根據權利要求26所述的藥物組合物，其中所述組合物的表觀密度為0.6-1. 4g/mL。
28.根據權利要求27所述的藥物組合物，其中所述組合物的表觀密度為0.7-1. 3g/mL。
29.根據權利要求28所述的藥物組合物，其中所述組合物的表觀密度為0.8-1. 2g/mL。
30.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含組合有粘合劑和崩解劑的乙酸利卡西平，其中所 述制劑的堆積密度為至少0. 3g/mL。
31.根據權利要求30所述的藥物制劑，其中所述制劑的堆積密度為至少0.35g/mL。
32.根據權利要求31所述的藥物制劑，其中所述制劑的堆積密度為至少0.40g/mL。
33.根據權利要求32所述的藥物制劑，其中所述制劑的堆積密度為至少0.45g/mL。
34.根據權利要求33所述的藥物制劑，其中所述制劑的堆積密度為至少0.50g/mL。
35.根據權利要求34所述的藥物制劑，其中所述制劑的堆積密度為至少0.55g/mL。
36.根據權利要求35所述的藥物制劑，其中所述制劑的堆積密度為至少0.60g/mL。
37.根據權利要求30至36中任一項所述的藥物制劑，其中所述乙酸利卡西平存在于顆 粒中。
38.根據權利要求30至37中任一項所述的藥物制劑，其中所述乙酸利卡西平是乙酸艾 司利卡西平。
39.一種由根據權利要求30至38中任一項所述的制劑制備的藥物組合物。
40.權利要求39的藥物組合物，其中所述崩解劑的一部分在所述顆粒中，并且所述崩 解劑的其余部分在顆粒外。
41.根據權利要求39或40所述的藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯羧甲纖維素鈉。
42.根據權利要求39至41中任一項所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯 烷酮。
43.根據權利要求39至42中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物是膠囊劑。
44.根據權利要求39至43中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物是片劑。
45.根據權利要求44中所述的藥物組合物，其中所述組合物的表觀密度為0.5-1. 5g/mLo
46.根據權利要求45中所述的藥物組合物，其中所述組合物的表觀密度為0.6-1. 4g/mLo
47.根據權利要求46中所述的藥物組合物，其中所述組合物的表觀密度為0.7-1. 3g/mLo
48.根據權利要求47中所述的藥物組合物，其中所述組合物的表觀密度為0.8-1. 2g/mLo
49.一種制備藥物口服劑型的方法，所述方法包括下列步驟 -將乙酸利卡西平與藥用造粒液體混合；-由所述乙酸利卡西平和所述造粒液體形成顆粒；-任選地將所述顆粒與一種或多種藥學上適宜的賦形劑混合以形成制劑；以及 -形成口服劑型。
50.根據權利要求49所述的方法，其中將一種或多種藥學上適宜的賦形劑與所述乙酸 利卡西平組合，之后與所述造粒液體混合。
51.根據權利要求49或50所述的方法，其中所述乙酸利卡西平在顆粒形成步驟之前的 堆積密度為0. 25至0. 4g/mL,并且其中所述制劑在形成所述口服劑型之前的堆積密度為至 少 0. 4g/mL。
52.根據權利要求49至51中任何一項所述的方法，其中所述口服劑型是片劑。
53.根據權利要求52中任何一項所述的方法，其中所述口服劑型的表觀密度為 0. 5-1. 5g/mL。
54.根據權利要求53所述的方法，其中所述口服劑型的表觀密度為0.6-1. 4g/mL。
55.根據權利要求54所述的方法，其中所述口服劑型的表觀密度為0.7-1. 3g/mL。
56.根據權利要求55所述的方法，其中所述口服劑型的表觀密度為0.8-1. 2g/mL。
57.一種制備藥物口服劑型的方法，所述方法包括下列步驟_將乙酸利卡西平與至少一種賦形劑混合，所述至少一種賦形劑包含粘合劑總量的一 部分；-將所述粘合劑總量的其余部分溶解或分散在適當的造粒液體中；-使用在溶解或分散步驟中產生的造粒液體，將來自混合步驟的混合物造粒，以制備顆粒；-任選地，將所述顆粒與至少一種賦形劑接觸，以形成制劑，以及 -任選地，形成口服劑型。
58.根據權利要求57所述的方法，其中將所述乙酸利卡西平與粘合劑總量的20-80重量％混合。
59.根據權利要求58所述的方法，其中將所述乙酸利卡西平與粘合劑總量的30-75重量％混合。
60.根據權利要求59所述的方法，其中將所述乙酸利卡西平與粘合劑總量的40-70重量％混合。
61.根據權利要求57至60中任一項所述的方法，其中與所述乙酸利卡西平混合的粘合 劑是粉末。
62.根據權利要求57至61中任一項所述的方法，其中所述至少一種賦形劑是崩解劑。
63.根據權利要求62所述的方法，其中所述崩解劑的一部分與所述乙酸利卡西平混 合，而其余部分與所述顆粒接觸。
64.根據權利要求57至63中任一項所述的方法，其中所述方法還包括干燥所述顆粒的步驟。
65.根據權利要求57至64中任一項所述的方法，其中所述乙酸利卡西平在造粒步驟之前的堆積密度為0. 25g/mL至0. 4g/mL,并且所述制劑在形成所述口服劑型之前的堆積密度為至少0. 4g/mL。
66.根據權利要求57至65中任一項所述的方法，其中所述口服劑型是膠囊劑，并且所 述形成步驟包括用所述顆粒或所述制劑填充膠囊。
67.根據權利要求57至65中任一項所述的方法，其中所述口服劑型是片劑，并且所述 形成步驟包括壓縮。
68.根據權利要求67所述的方法，其中所述片劑的表觀密度為0.5-1. 5g/mL。
69.根據權利要求68所述的方法，其中所述片劑的表觀密度為0.6-1. 4g/mL。
70.根據權利要求69所述的方法，其中所述片劑的表觀密度為0.7-1. 3g/mL。
71.根據權利要求70所述的方法，其中所述片劑的表觀密度為0.8-1. 2g/mL。
72.根據權利要求49至71中任一項所述的方法，其中所述乙酸利卡西平是乙酸艾司利 卡西平。
73.一種可通過由權利要求49至72中任一項所述的方法獲得的組合物。
全文摘要
本發明公開了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含組合有適宜的賦形劑尤其是粘合劑和崩解劑的乙酸利卡西平，特別是乙酸艾司利卡西平。還公開了一種用于制備所述藥物組合物的造粒法，尤其是濕式造粒法。
文檔編號A61K9/00GK101848698SQ200880112983
公開日2010年9月29日 申請日期2008年10月24日 優先權日2007年10月26日
發明者特奧菲洛·卡爾多索德·瓦斯康塞洛斯, 里卡多·若熱多斯·桑托索斯·利馬, 魯伊·塞代拉德·坎波斯·科斯塔 申請人:比亞爾-珀特拉和Ca股份公司