含有三取代甘油化合物的口服劑型的制作方法
【專利摘要】本發明涉及含有三取代甘油化合物的口服劑型。具體地，本發明涉及口服施用的藥物固體劑型，其中含有三取代甘油化合物或其可藥用的鹽。本發明還涉及用于制備這些劑型的相應方法，以及它們作為藥物在癌癥和免疫疾病治療中的應用。
【專利說明】含有三取代甘油化合物的口服劑型
[0001]本申請為國際申請PCT/EP2007/062180于2009年5月11日進入中國國家階段、申請號為200780041772.8、發明名稱為“含有三取代甘油化合物的口服劑型”的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及含有三取代甘油化合物或其可藥用鹽的口服給藥的藥物固體劑型。本發明還涉及制備這樣劑型的相應方法，以及它們作為藥物在癌癥和免疫疾病治療中的應用。
【背景技術】
[0003]本發明中使用的三取代甘油化合物屬于合成的醚連接的烷基溶血磷脂類別。因為這些脂類已知具有抗致癌活性，它們也被合稱為“抗腫瘤醚脂”(綜述參見例如Arthur，G.和 Bittman, R.(1998) Biochim.Biophys.Actal390, 85-102 ; Jendrossek, V.和 Handrick, R.(2003) Curr.Med.Chem.Ant1-Canc.Agents3, 343-353 ；Mollinedo, F.等，(2004) Curr.Med.Chem.11，3163—3184)。
[0004]除了它們的抗腫瘤活性之外，這些醚脂被認為參與了各種不同的其它生理過程，例如炎癥、免疫應答或過敏反應。在本【技術領域】中已確定這些醚脂可以用作治療各種免疫疾病的藥物(分別參見例如國際專利申請W087/01257和W090/14829)。
[0005]1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿(也被稱為ET-18-0CH3、AP-121或依地福新)被認為是抗腫瘤醚脂的原型。1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿代表了血小板活化因子(PAF ; 1-0-烷基-2-乙酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿)的合成類似物，血小板活化因子是許多白細胞功能包括血小板凝集、炎癥和過敏性反應的強有力的磷脂活化劑和介導物。與大多數常用的化療藥物不同，抗腫瘤醚脂不直接靶向細胞DNA，而是影響質膜的脂類組成和/或干擾各種信號轉導途徑。迄今已經鑒定了 1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿的兩種主要的細胞靶，即CTP:磷酸膽堿胞苷酰轉移酶(CCT ；EC2.7.7.15)和死亡受體Fas(也稱為AP0-1或⑶95)。在最近的研究中，1_0_十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿已經被進一步證實以細胞類型依賴性的方式靶向兩種不同的亞細胞結構，即白細胞中的細胞表面脂筏和實體腫瘤細胞中的內質網，并被證實影響了這兩種結構中發生的過程，最終分別誘導了脂筏和內質網介導的細胞死亡(Nieto-Miguel，T.等，(2006)J.Biol.Chem.281，14833-14840)。
[0006]癌癥化療一般來說目的在于減緩癌細胞的生長或破壞癌細胞，同時避免連帶損傷到周圍的細胞和組織。因此，最有效的抗癌癥藥劑是能夠選擇性靶向癌細胞、同時使正常細胞相對不受影響的藥劑。合成的醚脂已顯示出可有效作為腫瘤藥劑，以便例如在哺乳動物中降低或終 止腫瘤的發展，即穩定病癥的“現狀”，甚或減小腫瘤的尺寸。已經發現1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿特別適合治療不同類型的腫瘤，例如腦腫瘤或乳房癌(分別參見例如德國專利DE2619686，以及國際專利申請W099/59599和W000/01392)。[0007]對于醚脂對癌細胞的毒性已經提出了幾種作用機制，包括細胞缺少烷基裂解酶。由此導致的醚脂不能水解使得它們在細胞內積累，從而破壞細胞膜的脂類組織。醚脂作用的其它可能機制包括對細胞內蛋白磷酸化水平的影響和破壞細胞脂類代謝。正常細胞一般具有避免或克服醚脂的潛在毒性作用的手段，而癌細胞不具有。
[0008]這些合成醚脂的抗腫瘤活性已經在幾種動物腫瘤模型中得到了實驗證明。但是，它們的臨床使用經常被全身細胞毒性作用包括溶血作用(特別是在胃腸道觀察到，但是此外也在肺、肝或腎中觀察到)所阻礙。
[0009]1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿和其它合成的醚脂可以通過采用靜脈內途徑給藥于患者。在這種情況下，發現靜脈內施用脂質體制劑是有利的，以便改進治療功效同時顯著降低體內非特異性毒性(參見例如Ahmad, 1.等，(1997)CancerRes.57，1915-1921)。
[0010]國際專利申請TO91/09590描述了用于靜脈內給藥的1_0_十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿的藥物制劑，其含有親脂性的水包油乳液，可用于施用高劑量化合物而沒有不良副作用。
[0011]但是，在本【技術領域】中也已經知道，某些醚磷脂和氨甲酰基鹽在單次或重復注射時盡管對患者展現出作為PAF或腫瘤生長的競爭性抑制劑的益處，但會在注射區域造成有害作用。這些有害作用表現為血紅細胞裂解、嚴重水腫、炎癥和注射部位壞死。這些不良作用也被稱為“去污劑”效應。當需要重復注射時，這些有害作用特別不利，因為它們使得給藥位置變得不適合而需要新的位置。由于患者上合適位置的數量有限，因此非常希望避免與1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿的靜脈內給藥有關的所述有害作用。
[0012]更近些時候，已經顯示出將1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿與液態可飲用介質一起口服給藥也是可能的。在國際專利申請W099/59599中，描述了 1_0_十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿可以與含有至少3% (w/w)脂肪和/或蛋白例如湯(特別增稠的湯)、蛋酒和其它常規飲料的基于水的介質一起給藥。基于牛奶的介質也是適合的，例如牛奶、牛奶替代品、酸奶、酸奶酒等。一種有吸引力的推測是1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿與蛋白和/或其它脂類的有效結合“屏蔽” 了醚脂，從而導致不量副作用減少。
[0013]然而，在用這種基于水和/或基于牛奶的介質治療的患者中，有10-20%觀察到了與食欲喪失、惡心和/或嘔吐、腹瀉、便秘等有關的明顯的胃腸道不相容性(分別對應于WHO毒性級別 III 級和 IV 級)(參見例如 Drings, P.等，(1992) 0nkologiel5，375-382)。
[0014]此外，除了有食物過敏(例如乳糖不相容性)的其它問題之外，患者每天幾次隨著相當量的食物或飲料一起服用藥物，也是不方便的。此外，顯然例如基于牛奶的藥物需要每次在用藥前即時制備。這不僅耗時和不實用，而且對于劑量也可能是不確定因素，因為藥物的配制需要精確的稱重和劇烈的混合。最后，還必須確保患者將藥物完全服下，以確保攝入了完整的劑量。`
[0015]因此，對于克服上述限制的含有1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿或相關的三取代甘油化合物的可替代口服劑型，仍然存在著需求。具體來說，需要一種劑型，它是固體形式，允許容易和方便地施用，并對癌癥和其它疾病的治療提供所需的藥效。因為1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿或相關的三取代甘油化合物的攝取發生在結腸中，因此，最想要的是能夠通過胃而不被分解的固體腸溶藥物劑型。
【發明內容】
[0016]因此，本發明的一個目標是提供這種用于口服給藥的藥物固體劑型。
[0017]該目標通過具有獨立權利要求1的特點的藥物劑型來實現。本發明的一些優選實施方案由獨立權利要求的主題來限定。
[0018]按照本發明，已經發現，配制含有三取代甘油化合物例如1-0-十八烷基-2-0-甲基-甘油-3-磷酸膽堿的固體口服劑型是可能的，這種劑型適合治療癌癥或免疫疾病，并允許藥物精確計量和方便服用。本發明的口服劑型當給藥于患者時，提供了活性藥劑的所需功效或所需的生物利用度。
[0019]在本發明的背景下，顯示的任何數值一般都與精確度的區間相關聯，本【技術領域】的專業人員將會理解該區間仍然確保了所討論特點的技術效果。在本文中使用時，顯示的數值的偏差在土 10%的范圍內，優選在±5%的范圍內。
[0020]第一方面，本發明涉及用于口服給藥的藥物固體劑型，含有式(I)的三取代甘油化
合物
[0021]
【權利要求】
1.用于口服施用的藥物固體劑型，含有式(I)的三取代甘油化合物
2.權利要求1的藥物固體劑型，其中三取代甘油化合物以結晶形式存在。
3.權利要求1或2的藥物固體劑型，其中三取代甘油化合物的量在50到150mg的范圍內。
4.權利要求1到3任一項的藥物固體劑型，其中三取代甘油化合物的日劑量在50到350mg的范圍內。
5.權利要求1到4任一項的藥物固體劑型，其中所述劑型選自片劑、丸劑、膠囊和顆粒。
6.權利要求1到5任一項的藥物固體劑型，其中所述劑型是腸溶劑型。
7.權利要求1到6任一項的藥物固體劑型，其中所述劑型在pH≥ 5.5時可溶。
8.權利要求7的藥物固體劑型，其中所述劑型在pH≥6.8時可溶。
9.權利要求7或8的藥物固體劑型，其中所述劑型按照美國藥典XXIX〈701>，在pH ≥ 6.8的范圍內，在最終30分鐘的接觸時間內崩解。
10.權利要求7到9任一項的藥物固體劑型，其中所述劑型按照美國藥典XXIX〈701>，在pH≤2.5的范圍內，在至少120分鐘的接觸時間內不崩解。
11.權利要求1到10任一項的藥物固體劑型，其中所述劑型含有薄膜包衣。
12.權利要求11的藥物固體劑型，其中薄膜包衣是腸溶性薄膜包衣。
13.權利要求12的藥物固體劑型，其中腸溶性薄膜包衣含有至少一種選自丙烯酸樹月旨、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸酯纖維素和聚乙烯鄰苯二甲酸乙酯丙烯酸樹脂、或其混合物的成膜材料。
14.權利要求11到13任一項的藥物固體劑型，其中薄膜包衣含有至少一種增塑劑。
15.權利要求14的藥物固體劑型，其中至少一種增塑劑選自聚乙二醇、聚環氧乙烷和檸檬酸三乙酯。
16.權利要求1到15任一項的藥物固體劑型，其中至少一種賦形劑選自填充劑、粘合劑、崩解劑、流動性控制劑和潤滑劑每種至少一種。
17.權利要求16的藥物固體劑型，其中流動性控制劑選自分散體或膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、花生酸鈣、鯨蠟醇、肉豆蘧醇及其混合物。
18.權利要求16或17的藥物固體劑型，其中三取代甘油化合物與至少一種流動性控制劑之間的比例是一重量份的三取代甘油化合物比0.01-0.1重量份的流動性控制劑。
19.權利要求1到18任一項的藥物固體劑型，其中所述劑型含有至少一種釋放控制劑。
20.權利要求1到19任一項的藥物固體劑型，其中所述劑型提供三取代甘油化合物的即刻釋放。
21.權利要求1到20任一項的藥物固體劑型，其中當在I型溶出裝置(槳式)中按照美國藥典XXIX〈724>在37°C ±0.5°C下、在pH6.8的緩沖狀態和每分鐘75轉下測定時，劑型中包含的三取代甘油化合物總量的至少75%在45分鐘內從劑型中釋放。
22.權利要求1到21任一項的藥物固體劑型，其中當在I型溶出裝置(槳式)中按照美國藥典XXIX〈724>在37°C ±0.5°C、在pHl.2的酸性狀態和每分鐘75轉下測定時，劑型中包含的三取代甘油化合物總量的不超過10%在2小時內從劑型中釋放。
23.權利要求1到22任一項中限定的三取代甘油化合物，用作口服施用的藥物固體劑型。
24.權利要求23的三取代甘油化合物，用于治療癌癥。
25.權利要求23的三取代甘油化合物，用于治療免疫疾病。
26.制備權利要求1到22任一項的藥物固體劑型的方法，包括: (a)將三取代甘油化合物與至少一種賦形劑混合。
27.權利要求26的方法，還包括: (b)將(a)中獲得的混合物干燥。
28.權利要求26或27的方法，還包括: (C)將(a)或(b)中獲得的混合物造粒。`
29.權利要求26到28任一項的方法，其中混合物在執行步驟(a)和/或(b)和/或(c)后殘留的水分以混合物總重量計1.5%(w/w)以下。
30.權利要求26到29任一項的方法，還包括: (d)使用適合的壓片機將混合物壓縮。
31.權利要求30的方法，其中壓縮在最終200Mpa的壓力下進行。
32.權利要求26到31任一項的方法，還包括: (e)用薄膜包衣材料包裹獲得的藥物制劑。
33.權利要求1到22任一項的藥物固體劑型作為治療癌癥的藥物的用途。
34.權利要求1到22任一項的藥物固體劑型作為治療免疫疾病的藥物的用途。
【文檔編號】A61K9/48GK103816127SQ201310689824
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2007年11月9日 優先權日:2006年11月10日
【發明者】沃爾夫岡·里克特, 盧茨·韋伯 申請人:阿爾法普托斯有限公司