片劑型的口服給藥用組合物及其制造方法

片劑型的口服給藥用組合物及其制造方法
【專利摘要】本發明的目的在于提供消除口服給藥用吸附劑的細粒劑的口腔內的牙磣感，與膠囊劑相比減少給藥體積、而且服用容易的口服給藥用吸附劑。前述課題可通過一種口服給藥用組合物來解決，其是包含65重量%以上的作為有效成分的粒子狀物質、以及1種以上的添加劑的片劑型的口服給藥用組合物，其特征在于，（a）前述粒子狀物質不表現出水中的溶解性和膨潤性，受到2MPa壓力時的變形率為2%以下，而且抗壓強度為5MPa以上，（b）前述片劑型口服給藥用組合物含有相對于片劑型口服給藥用組合物為總計1重量%以上的1種以上的粒子制劑用添加劑，前述粒子制劑用添加劑在將其1重量%的水溶液或水分散液0.5mL滴加至氟樹脂平面上并進行加熱干燥時形成薄膜。
【專利說明】片劑型的口服給藥用組合物及其制造方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及片劑型的口服給藥用組合物。特別涉及含有球狀活性炭作為有效成分的用于吸附有害物質的片劑型口服給藥用組合物（以下，有時稱作片劑型口服給藥用吸附劑組合物)。
【背景技術】
[0002]口服給藥用吸附劑可口服服用，可通過在消化道內吸附有害物質來治療腎臟或肝臟的功能障礙(專利文獻I)。為了使該口服給藥用吸附劑發揮吸附有害物質的藥理效果，重要的是維持球狀活性炭的球形、并且維持其細孔結構。該口服給藥用吸附劑例如以商品名“KREMEZIN (注冊商標）Capsule 200mg”和“KREMEZIN (注冊商標）細粒分包2g”（以下稱為“KREMEZIN”）銷售。
[0003]KREMEZIN對于腎病患者的每I天的給藥量為6g，將其分3次服用，因而每I次的給藥量為2g。KREMEZIN的細粒劑2g的體積為約4cm3，服用的體積絕不少。因此，在服用4cm3的細粒劑時，由于球狀活性炭不溶解于水，因而在口腔內殘留牙磣感，有的患者會抱有厭惡感。
[0004]另一方面，在KREMEZIN的膠囊劑的情形中，口腔內的牙磣感不會發生。然而，膠囊劑中會產生球狀活性炭以外的死體積，因此與細粒劑的體積相比，膠囊劑的體積增加至約
I.5倍(約6cm3)。具體地，體積為約O. 613cm3的膠囊劑一次必須服用10個膠囊，有的患者會抱怨服用量大。
[0005]此外，為了消除細粒劑的牙磣感，或者由于膠囊劑的服用量大，有很多患者若不一并服用大量的水，則無法服用細粒劑、膠囊劑。腎病患者或腎功能衰竭患者中，有的患者會限制水分攝取量，這些患者在服用細粒劑或膠囊劑等時，要求一并服用盡可能少量的水，因而對于原本就需要借助大量水的患者，變得會伴隨很大的痛苦。
[0006]現有技術文獻 專利文獻
專利文獻I :日本特公昭62-11611號公報 專利文獻2 :日本特開2006-8602號公報 專利文獻3 :日本特開2006-36734號公報。

【發明內容】

[0007]發明要解決的問題
因此，本發明的課題在于提供消除口服給藥用吸附劑的細粒劑的口腔內的牙磣感，與膠囊劑相比減少給藥體積、而且服用容易的口服給藥用吸附劑。
[0008]用于解決問題的方法
本發明人對于消除細粒劑的口腔內的牙磣感，與膠囊劑相比減少給藥體積，而且容易服用的口服給藥用吸附劑的劑型進行了深入研究。結果發現，通過使用了具有薄膜形成能力的粒子制劑用添加劑的片劑型的口服給藥用吸附劑組合物，可以解決前述課題。
[0009]應予說明，本說明書中，“粒子制劑用添加劑”意指將粒子制劑用添加劑的I重量％的水溶液或水分散液0.5mL滴加至氟樹脂平面上并進行加熱干燥時可以形成薄膜的添加劑。
[0010]球狀活性炭與作為通常的藥物有效成分的化合物不同，具有在水等溶劑中不溶解、不膨潤、并且硬、以及沒有壓縮性等特殊物性。因此，并不適于作為通常的片劑制造方法的濕式顆粒壓縮法、干式顆粒壓縮法、或直接粉末壓縮法等壓片成形。實際上，專利文獻2中記載了由于KREMEZIN是球形吸附炭，因而利用壓縮等的壓片成形會破壞其球形形態而無法應用。因此，口服給藥用吸附劑如前所述是將球狀活性炭直接以細粒劑的形式、或以填充有球狀活性炭的膠囊劑的形式提供，而添加賦形劑、潤滑劑、崩解劑和粘合劑等并成形為片劑的制劑尚無市售。
[0011] 在通常的片劑中，為了獲得作為片劑的形狀維持、以及實用的硬度和磨損度，除了片劑的有效成分以外，必須添加充分量的添加劑，例如賦形劑和粘合劑等添加劑。這些賦形劑或粘合劑保有作為成形片劑所需的粉體的性質。即，賦形劑或粘合劑所用的粉體兼具橡膠之類彈性體的性質、和粘性流體之類的性質,可通過在短時間內強力壓縮來成形。此外，通常，作為有效成分的化合物本身也以粉體或顆粒的形式提供，具有適于壓縮成形的性質。通常，固體的力學特性是以考查從外部施加力學刺激時的應答的形式來進行。即，力學刺激-應答關系。該關系由找出表示應答速度的物質固有的特性時間與對物質施加刺激的時間之比(De)來明確。De遠大于I的物質是粘彈性小的玻璃、金屬之類的固體，De接近于O的物質表現出液體的性質。通常的粉體具有其中間的性質，因而片劑的有效成分只要具備作為通常的粉體的性質(即，只要De極端地大、或者不接近于0)，則可通過有效成分的作為粉體的特性和添加劑特性的組合，而通過壓縮成形法壓片為適當的片劑。
[0012]但是，球狀活性炭本身為較硬地燒結而成的物質，與玻璃同樣具有De無限大的特征。若為通常的粉體，則具有對應于適當的應力產生應變而變形、并解除力時經過一定時間而復原的性質，但球狀活性炭具有若施加應力則變形、但若施加一定以上的力則會被破壞粉碎的性質，即與玻璃同樣地De為無限大。若要將具有某種程度的變形性的通常的粉體(即，賦形劑和粘合劑等)與不具有變形性質的粒子(即，球狀活性炭等)混合并進行壓縮成形時，不具有變形性質的粒子會對壓縮成形起到妨礙作用、使得壓縮成形變得困難。
[0013]因此，如前述專利文獻2所述，球狀活性炭無法進行利用壓縮等的壓片成形。
[0014]對于以球狀活性炭為有效成分的口服給藥用吸附劑，本發明人對維持球狀活性炭的形狀、并具有優異硬度和磨損度的片劑進行了研究。然而，只要欲使用現有的壓片機進行壓縮成形，則無論使用何種賦形劑和粘合劑等的組成，均無法制作含有充分量的球狀活性炭的片劑。即，賦形劑和粘合劑等添加劑的含量少的片劑無法成形，或球狀活性炭受到破壞。例如，專利文獻3的實施例4中公開了含有44.4重量％的球狀活性炭、通過油壓壓機進行壓縮成形而得的片劑。然而，如后述比較例16~18所示，含有20重量％、15重量％或50.5重量％的球狀活性炭、通過壓片而得的片劑無法成形為片劑，進而球狀活性炭受到破壞。所以，推測專利文獻3中記載的片劑也是球狀活性炭的形狀受到破壞的片劑。
[0015]本發明的片劑型口服給藥用組合物含有充分量的粒子狀物質(例如，球狀活性炭)，并且粒子狀物質未受到破壞。進而，本發明的片劑型口服給藥用組合物具有充分的硬度和磨損度，從本領域技術人員的技術常識來看，這是令人驚訝的。
[0016]本發明人發現:相對于片劑型口服給藥用組合物而含有總計I重量％以上的、I種以上具有薄膜形成能力的粒子制劑用添加劑的片劑型口服給藥用組合物可以含有充分量的粒子狀物質，除此之外，作為片劑進而還可獲得優異的硬度和磨損度。
[0017]本發明是基于上述見解的發明。
[0018]因此，本發明涉及:
[1]口服給藥用組合物，其是包含65重量％以上的作為有效成分的粒子狀物質、以及I種以上的添加劑的片劑型的口服給藥用組合物，其特征在于，
(a)前述粒子狀物質不表現出水中的溶解性和膨潤性，受到2MPa壓力時的變形率為2%以下，而且抗壓強度為5MPa以上，
(b)前述片劑型口服給藥用組合物含有相對于片劑型口服給藥用組合物為總計I重量％以上(優選1.5重量％以上、更優選2重量％以上、進一步優選3重量％以上、進一步優選4重量％以上、進一步優選5重量％以上)的I種以上的粒子制劑用添加劑，前述粒子制劑用添加劑在將其I重量％的水溶液或水分散液0.5mL滴加至氟樹脂平面上并進行加熱干燥時形成薄膜；
[2][I]所述的口服給藥用組合物，其滿足式(1)，
V1A2 ≤ 1.53 (I)
式中，V1為片劑型口服給藥用組合物的體積，V2為最密填充片劑型口服給藥用組合物中所含的粒子狀物質時的松體積，V1A2優選為1.53以下、更優選為1.4以下、進一步優選為1.3以下、進一步優選為1.2以下、最優選為1.1以下；
[3][I]或[2]所述的口服給藥用組合物，其中，前述粒子狀物質為球狀活性炭；
[4][3]所述的口服給藥用組合物，其中，球狀活性炭的平均粒徑為0.02~1mm，比表面積為500m2/g以上；
[5][3]或[4]所述的口服給藥用組合物，其中，相對于作為有效成分的Ig球狀活性炭，片劑型口服給藥用組合物的體積為3.06cm3以下；
[6][3]~[5]中任一項所述的口服給藥用組合物，其中，片劑型口服給藥用組合物中所含的球狀活性炭的80%以上維持球形；
[7][I]~[6]中任一項所述的口服給藥用組合物，其中，片劑型口服給藥用組合物的硬度為20N以上(優選為30N以上、進一步優選為50N以上)；
[8][I]~[7]中任一項所述的口服給藥用組合物，其中，片劑型口服給藥用組合物的磨損度為7%以內(優選為5%以內、更優選為3%以內、進一步優選為2%以內、進一步優選為1%以內)；
[9][I]~[8]中任一項所述的口服給藥用組合物，其中，前述粒子制劑用添加劑的重均分子量為10000以上；
[10][I]~[9]中任一項所述的口服給藥用組合物，其中，前述粒子制劑用添加劑選自由下述構成的組中:茁霉多糖、聚乙烯醇、明膠、聚維酮、完全α化淀粉、氧化淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、糊精、聚乙烯醇丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、臘梅粉、海藻酸丙二醇酯、瓊脂、葡甘露聚糖、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、塔拉膠、羅望子膠、角叉菜膠、甲基纖維素、透明質酸鈉、海藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物、部分α化淀粉、黃蓍膠、瓜爾膠、黃原膠、果膠、透明質酸、修飾淀粉、乙酰化淀粉、乙酸淀粉、可溶性淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、榲梓籽膠、亞麻籽膠、肉桂膠、刺槐豆膠、酪蛋白鈉、膠原、和大豆肽、磷酸交聯淀粉、茄替膠、結冷膠；
[11]片劑型的口服給藥用組合物的制造方法，其包括下述步驟:
(1)捏合步驟，其是將粒子狀物質和I種以上的添加劑總計100重量份、以及溶劑10重量份以上進行捏合的步驟，其中，粒子狀物質為65~99重量份，添加劑為I~35重量份，而且
(a)前述粒子狀物質不表現出水中的溶解性和膨潤性，受到2MPa壓力時的變形率為2%以下，而且抗壓強度為5MPa以上，(b)作為前述添加劑，含有總計I重量份以上(優選1.5重量份以上、更優選2重量份以上、進一步優選3重量份以上、進一步優選4重量份以上、進一步優選5重量份以上)的I種以上的粒子制劑用添加劑，前述粒子制劑用添加劑在將粒子制劑用添加劑的I重量％的水溶液或水分散液0.5mL滴加至氟樹脂平面上并進行加熱干燥時形成薄膜；
(2)將前述捏合物成形為片劑型的步驟；和
(3)對前述成形物進行干燥的步驟；
[12][ 11]所述的片劑型口服給藥用組合物的制造方法，其中，前述粒子狀物質為球狀活性炭；
[13][11]或[12]所述的片劑型口服給藥用組合物的制造方法，其中，前述干燥步驟通過冷凍干燥、減壓干燥、送風干燥或加熱干燥來進行。
[0019]發明效果`
根據本發明的片劑型的口服給藥用組合物，可提供與含有等量的粒子狀物質(特別是球狀活性炭)的膠囊劑相比，能夠減小體積、且服用性得到改善的口服給藥用組合物。此外，根據本發明的片劑型口服給藥用組合物，可提供與直接服用作為有效成分的粒子狀物質的細粒劑相比，改善了牙磣感等服用性的缺點的口服給藥用組合物。
[0020]此外，本發明的片劑型的口服給藥用組合物雖然粒子狀物質的含量多，但是在作為片劑的硬度、磨損度和穩定性方面優異。
[0021]特別是，根據本發明的片劑型口服給藥用吸附劑組合物，可提供充分維持球狀活性炭的功能、服用性得到改善的口服給藥用吸附劑組合物。即，可提供能夠維持球狀活性炭的球形、不破壞細孔結構、充分發揮口服給藥用吸附劑的功能的口服給藥用吸附劑組合物。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0022][圖1]是示出本發明的片劑型的口服給藥用吸附劑組合物的I個實施方式的圖。
[0023][圖2]是示出使用麥芽糖醇作為添加劑來制造片劑型的口服給藥用吸附劑組合物的比較例I~6的結果的照片。
[0024][圖3]示出形成薄膜的粒子制劑用添加劑聚乙烯醇的照片(A)和不能形成薄膜的添加劑羧甲基纖維素的照片(B)。
[0025][圖4]示出使用了表現出薄膜形成能力的粒子制劑用添加劑茁霉多糖的片劑表面的電子顯微鏡照片(A)和使用了不具有薄膜形成能力的添加劑共聚維酮的片劑表面的電子顯微鏡照片(B)。[0026][圖5]示出使用了表現出薄膜形成能力的粒子制劑用添加劑茁霉多糖的片劑內部的電子顯微鏡照片(A)和使用了不具有薄膜形成能力的添加劑共聚維酮的片劑內部的電子顯微鏡照片(B)。
[0027][圖6]是示出球狀活性炭的荷重和位移的關系的圖，由該結果求出粒子受破壞時的抗壓強度和變形率。(A)表示制造例I中制造的球狀活性炭，(B)表示制造例2中制造的球狀活性炭。
【具體實施方式】
[0028][I]片劑型口服給藥用組合物
本發明的片劑型的口服給藥用組合物是包含65重量％以上的作為有效成分的粒子狀物質、以及I種以上的添加劑的組合物，前述粒子狀物質不表現出水中的溶解性和膨潤性，在受到2MPa的壓力時，變形率為2%以下，抗壓強度為5MPa以上。
[0029](粒子狀物質)
前述粒子狀物質不表現出水中的溶解性。本說明書中，“不表現出水中的溶解性”意指溶解Ig物質所需的水為1000OmL以上。更具體地，將試驗物質制為粉末后，加入水中，在20±5°C的溫度下每5分鐘劇烈攪拌30秒鐘，確認在30分鐘以內溶解的量。只要溶解Ig物質所需的水為1000OmL以上，則判定為不表現出水中的溶解性。
[0030]此外，前述粒子狀物質不表現出水中的膨潤性。本說明書中，“不表現出水中的膨潤性”意指向試驗物質添加水時，體積的增加率為5%以下。具體地，測定試驗物質Ig的體積，加入水10mL，進行攪拌并放置I小時。過濾試驗物質，在40°C以下進行30分鐘送風干燥后，回收全部量，測定體積。只要體積的增加率為5%以下，則判定為不表現出水中的膨潤性。或者，過濾試驗物質，將 其在適當的背景下拍攝照片，與加入水并進行攪拌前的試驗物質的照片進行比較，此時平均直徑的增加率為2%以下的情形也意指“不表現出水中的膨潤性”。
[0031]本發明中使用的粒子狀物質在受到2MPa的壓力(這里的“壓力”是指用施加于粒子狀物質的荷重除以粒子狀物質的截面積而得的值)時，變形率為2%以下。即，前述粒子狀物質在施加壓力進行壓縮時，實質上不變形。求出粒子狀物質的變形率的試驗可以使用全自動型粉體硬度測定器(BHT-500，"fc 4 V >企業制)，對斷裂用的荷重和位移進行繪圖，并由其斜率求出。
[0032]本發明中使用的粒子狀物質的抗壓強度為5MPa以上，并且在斷裂時表觀上的應力(荷重)為零。即，前述粒子狀物質具有在施加一定以上的力時，不變形而破壞的特征。求出粒子狀物質的抗壓強度的試驗可使用全自動型粉體硬度測定器(BHT-500、* 4 V >企業制)，通過下式求出。
[0033]抗壓強度(MPa)=斷裂時的荷重(N) /荷重面的截面積(mm2)
作為本發明中使用的粒子狀物質，可舉出例如球狀活性炭。含有球狀活性炭作為有害物質吸附用的片劑型口服給藥用組合物是片劑型口服給藥用吸附劑組合物。如前所述，球狀活性炭不表現出水中的溶解性和膨潤性，如實施例所示，在受到2MPa的壓力時，變形率為2%以下，而且抗壓強度為5MPa以上。即，球狀活性炭即使施加應力也難以變形、并且在受到一定以上的應力時會被破壞粉碎。因此，無法通過以往的方法對具有這種物性的球狀活性炭進行壓片成形。
[0034]然而，本發明的片劑型口服給藥用組合物通過含有具有薄膜形成能力的粒子制劑用添加劑，可以成形為含有球狀活性炭的片劑型口服給藥用組合物，進而可具有作為片劑的實用的硬度和磨損度。
[0035](添加劑)
本發明的片劑型口服給藥用組合物是包含粒子狀物質和I種以上的添加劑的組合物。
[0036]本說明書中，“添加劑”意指有效成分以外的、能夠含有在片劑中的全部物質。
[0037]本發明的片劑型口服給藥用組合物的特征在于含有前述粒子制劑用添加劑來作為添加劑，但也可以含有粒子制劑用添加劑以外的添加劑(以下，有時稱為“其它添加劑”)。即，本發明的片劑型口服給藥用組合物中，作為添加劑，可以含有前述粒子制劑用添加劑以外的添加劑(其它添加劑)和粒子制劑用添加劑，另外也可以僅含有粒子制劑用添加劑。換而言之，本發明中使用的添加劑可以包含粒子制劑用添加劑以外的添加劑(其它添加劑)和粒子制劑用添加劑，也可以包含粒子制劑用添加劑。
[0038](粒子制劑用添加劑)
本發明的片劑型口服給藥用組合物含有總計I重量％以上的前述I種以上的粒子制劑用添加劑，優選含有1.5重量％以上、更優選含有2重量％以上、進一步優選含有3重量％以上、進一步優選含有4重量％以上、進一步優選含有5重量％以上。粒子制劑用添加劑小于I重量％時，作為片劑，有時無法獲得實用的的硬度和/或磨損度。相對于片劑型口服給藥用組合物，前述粒子制劑用添加劑的含量為總計I重量％以上。即，相對于片劑型口服給藥用組合物，I種粒子制劑用添加劑含量可以為I重量％以上，相對于片劑型口服給藥用組合物，2種以上的粒子制劑用添加劑的總計含量可以為I重量％以上。
[0039]本發明的片劑型口服給藥用組合物中所含的粒子制劑用添加劑是具有下述性質的添加劑，在將其I重量％水溶液或水分散液0.5mL滴加至氟樹脂平面上并在125°C進行加熱干燥時形成薄膜。即，具有在將I重量％水溶液、或水分散液薄薄地涂布于溶液非浸透性的面并進行加熱干燥時形成薄膜的“薄膜形成能力”。
[0040]如前所述，前述粒子制劑用添加劑在將其I重量％液體薄薄地涂布于溶液非浸透性的面并進行加熱干燥時形成薄膜。薄膜形成能力的試驗方法如下所述。
[0041][試驗方法]
(I)在帶加熱器的攪拌器的熱板表面，以面積為12cmx 12cm的方式粘貼氟樹脂粘貼膠帶(Nitoflon Tape ;日東電工株式會社)。
[0042](2)制作粒子制劑用添加劑的I重量％水溶液或水分散液。為了溶解或分散，也可以對純水進行加熱。
[0043](3)將所得的水溶液或水分散液0.5mL滴加至氟樹脂粘貼膠帶之上。滴加的水溶液和水分散液形成直徑I~5cm左右的圓。
[0044](4)將加熱器的溫度設定為約125°C，加熱干燥10分鐘。
[0045]應予說明，進行試驗時的氣氛條件如下所述。
[0046]氣氛:空氣存在下 濕度:20~80%RH
氣流:一般試驗室環境下氣壓:大氣壓下 [判定]
(5)在氟樹脂粘貼膠帶和薄膜之間插入鑷子，小心地剝離。
[0047](6)將能夠剝離為I片薄膜的判定為形成薄膜的情況。未形成薄膜的添加劑大多數是在薄膜上產生龜裂而無法從氟樹脂粘貼膠帶剝離。另外“能夠剝離為I片薄膜”意指小心地剝離時薄膜未分離為2張以上。
[0048]在10分鐘內無法判定的情形，即未形成薄膜、且薄膜未分離的情形，加熱干燥20分鐘進行判定。此外，進行30分鐘加熱干燥未發生薄膜的形成和薄膜的分離的情形，判定為沒有薄膜形成能力。
[0049]作為用于藥品的添加劑，在“藥品添加物規格2003”(藥事日報社、2003年)中收載有479個品種的藥品添加劑。此外，“藥品添加物事典2007”(日本藥品添加劑協會編集、藥事日報社、2007年)中收載有1228個品種的藥品添加劑。進而，作為食品添加劑，“現有添加物名錄(既存添加物名簿)”中記載有418個品種(2007年8月3日當時)，但也有如高級脂肪酸等那樣將多種化合物作為I個品種記載的情形，實際上使用了 418個品種以上的添加劑。也可以將食品添加劑之中有時用于增粘劑(增粘多糖類)、粘稠劑、穩定化劑、粘合劑或糊料的用途的化合物，在本發明的片劑型口服給藥用組合物中作為添加劑使用。
[0050]作為粒子制劑用添加劑，只要為前述藥品添加劑和食品添加劑等化合物之中具有薄膜形成能力的，則可沒有限制地使用。例如，可以使用藥品添加劑的賦形劑、潤滑劑、崩解劑、或粘合劑、或其組合的任一者。然而，為了盡可能不增加片劑型的口服給藥用吸附劑組合物的體積、且獲得實用的硬度和磨損度，粒子制劑用添加劑優選為至少具有作為粘合劑的功能的添加劑、進一步優選為兼具粘合性和崩解性的添加劑。
[0051]作為粒子制劑用添加`劑，具體可舉出:多糖類(例如，淀粉類、海藻酸衍生物、天然橡膠類、單純多糖類、復合多糖類、和粘多糖類)、蛋白質、半合成高分子、和合成高分子，更具體地，可舉出:茁霉多糖、聚乙烯醇、明膠、聚維酮、完全α化淀粉、氧化淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、糊精、聚乙烯醇丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、臘梅粉、海藻酸丙二醇酯、瓊脂、葡甘露聚糖、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、塔拉膠、羅望子膠、角叉菜膠、甲基纖維素、透明質酸鈉、海藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物、部分α化淀粉、黃蓍膠、瓜爾膠、黃原膠、果膠、透明質酸、修飾淀粉、乙酰化淀粉、乙酸淀粉、可溶性淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、榲梓籽膠、亞麻籽膠、肉桂膠、刺槐豆膠、酪蛋白鈉、膠原、大豆肽、磷酸交聯淀粉、茄替膠、和結冷膠、以及它們的2種以上的組合。
[0052]應予說明，部分α化淀粉也可以使用對通常的淀粉進行加熱發生α化而得的部分α化淀粉，例如，將玉米淀粉溶解于熱水而部分地發生α化而得的部分α化淀粉。此外，羧甲基纖維素鈉也可以使用例如將羧甲基纖維素溶解于0.lmol/L氫氧化鈉水溶液中而制備的羧甲基纖維素鈉。
[0053]此外，從片劑型口服給藥用組合物的磨損度和崩解性的觀點出發，優選的粒子制劑用添加劑為茁霉多糖、聚乙烯醇、明膠、聚維酮、完全α化淀粉、氧化淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、糊精、聚乙烯醇丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、臘梅粉、海藻酸丙二醇酯、瓊脂、葡甘露聚糖、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、塔拉膠、羅望子膠、角叉菜膠、甲基纖維素、透明質酸鈉、海藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物、部分α化淀粉、黃蓍膠、瓜爾膠和黃原膠，更優選的粒子制劑用添加劑為茁霉多糖、聚乙烯醇、明膠、聚維酮、完全α化淀粉、氧化淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、糊精、聚乙烯醇丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、臘梅粉、海藻酸丙二醇酯、瓊脂、葡甘露聚糖、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、塔拉膠和羅望子膠，進一步優選的粒子制劑用添加劑為茁霉多糖、聚乙烯醇、明膠、聚維酮、完全α化淀粉、氧化淀粉和羥丙基甲基纖維素，最優選的粒子制劑用添加劑為茁霉多糖、聚乙烯醇、明膠和聚維酮。
[0054]此外，粒子制劑用添加劑的片劑型口服給藥用組合物的含量為I重量％以上、優選為1.5重量％以上、更優選為2重量％以上、進一步優選為3重量％以上、進一步優選為4重量％以上、進一步優選為5重量％以上。特別地，茁霉多糖、明膠、聚維酮、完全α化淀粉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸丙二醇酯、瓊脂、葡甘露聚糖、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、塔拉膠、透明質酸鈉、海藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物、黃蓍膠、瓜爾膠和黃原膠在片劑型口服給藥用組合物中的含量為I重量％以上、優選為1.5重量％以上、更優選為2重量％以上、進一步優選為3重量％以上、進一步優選為4重量％以上、進一步優選為5重量％以上。此外，聚乙烯醇、羥丙基淀粉、聚乙烯醇丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、角叉菜膠、甲基纖維素、部分α化淀粉、糊精和榲梓籽膠在片劑型口服給藥用組合物中的含量為I重量％以上、優選為2.0重量％以上、更優選為3.5重量％以上、進一步優選為4重量％以上、進一步優選為5重量％以上。此外，刺槐豆膠和臘梅粉在片劑型口服給藥用組合物中的含量為I重量％以上、優選為3.0重量％以上、更優選為4.5重量％以上、進一步優選為5重量％以上。此外，氧化淀粉、磷酸交聯淀粉、茄替膠和結冷膠在片劑型口服給藥用組合物中的含量為I重量％以上、優選為5.0重量％以上、更優選為7.0重量％以上。羅望子膠在片劑型口服給藥用組合物中的含量為I重量％以上、優選為10重量％以上、更優選為13重量％以上。果膠、透明質酸、修飾淀粉、乙酰化淀粉、乙酸淀粉、可溶性淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、亞麻籽膠、肉桂膠、酪蛋白鈉、膠原和大豆肽在片劑型口服給藥用組合物中的含量為I重量％以上、優選為1.5重量％以上、更優選為2重量％以上、更優選為3.0重量％以上、更優選為3.5重量％以上、進一步優選為4.5重量％以上、進一步優選為5.0重量％以上、更優選為7.0重量％以上、進一步優選為10重量％以上、更優選為13重量％以上。
[0055]片劑型口服給藥用吸附劑組合物中所含的粒子制劑用添加劑的含量的上限只要為35重量％以下，則沒有特別限定，優選為30重量％以下、更優選為25重量％以下、最優選為20重量％以下。
[0056]前述粒子制劑用添加劑的重均分子量沒有特別限定，優選為10000以上。若重均分子量為10000以上，則具有薄膜形成能力優異的傾向。粒子制劑用添加劑的重均分子量可以通過以下的方法測定。
[0057]將粒子制劑用添加劑IOmg溶解于蒸餾水lmL，在以下的分析條件下供于尺寸排阻高效液相色譜。將測定值應用于由重均分子量已知的茁霉多糖制成的校準曲線而確定重均分子量。
[0058][表 I]
【權利要求】
1.口服給藥用組合物，其是包含65重量％以上的作為有效成分的粒子狀物質、以及I種以上的添加劑的片劑型的口服給藥用組合物，其特征在于， (a)前述粒子狀物質不表現出水中的溶解性和膨潤性，受到2MPa壓力時的變形率為2%以下，而且抗壓強度為5MPa以上， (b)前述片劑型口服給藥用組合物含有相對于片劑型口服給藥用組合物為總計I重量％以上的I種以上的粒子制劑用添加劑，前述粒子制劑用添加劑在將其I重量％的水溶液或水分散液O. 5mL滴加至氟樹脂平面上并進行加熱干燥時形成薄膜。
2.權利要求1所述的口服給藥用組合物，其滿足式（1)，
V1A2 ≤ 1. 53 (1) 式中，V1為片劑型口服給藥用組合物的體積，V2為最密填充片劑型口服給藥用組合物中所含的粒子狀物質時的松體積。
3.權利要求1或2所述的口服給藥用組合物，其中，前述粒子狀物質為球狀活性炭。
4.權利要求3所述的口服給藥用組合物，其中，球狀活性炭的平均粒徑為O.02~1mm，比表面積為500m2/g以上。
5.權利要求3或4所述的口服給藥用組合物，其中，相對于作為有效成分的Ig球狀活性炭，片劑型口服給藥用組合物的體積為3. 06cm3以下。
6.權利要求3~5中任一項所述的口服給藥用組合物，其中，片劑型口服給藥用組合物中所含的球狀活性炭的80%以上維持球形。
7.權利要求1~6中任一項所述的口服給藥用組合物，其中，片劑型口服給藥用組合物的硬度為20N以上。
8.權利要求1~7中任一項所述的口服給藥用組合物，其中，片劑型口服給藥用組合物的磨損度為7%以內。
9.權利要求1~8中任一項所述的口服給藥用組合物，其中，前述粒子制劑用添加劑的重均分子量為10000以上。
10.權利要求1~9中任一項所述的口服給藥用組合物，其中，前述粒子制劑用添加劑選自由下述構成的組中： 茁霉多糖、聚乙烯醇、明膠、聚維酮、完全α化淀粉、氧化淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、糊精、聚乙烯醇丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、臘梅粉、海藻酸丙二醇酯、瓊月旨、葡甘露聚糖、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、塔拉膠、羅望子膠、角叉菜膠、甲基纖維素、透明質酸鈉、海藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物、部分α化淀粉、黃蓍膠、瓜爾膠、黃原膠、果膠、透明質酸、修飾淀粉、乙酰化淀粉、乙酸淀粉、可溶性淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、榲梓籽膠、亞麻籽膠、肉桂膠、刺槐豆膠、酪蛋白鈉、膠原、和大豆肽、磷酸交聯淀粉、茄替月父、結冷月父。
11.片劑型的口服給藥用組合物的制造方法，其包括下述步驟： (1)捏合步驟，其是將粒子狀物質和I種以上的添加劑總計100重量份、以及溶劑10重量份以上進行捏合的步驟，其中，粒子狀物質為65~99重量份，添加劑為I~35重量份，而且 (a)前述粒子狀物質不表現出水中的溶解性和膨潤性，受到2MPa壓力時的變形率為2%以下，而且抗壓強度為5MPa以上，(b)作為前述添加劑，含有總計I重量份以上的I種以上的粒子制劑用添加劑，前述粒子制劑用添加劑在將粒子制劑用添加劑的I重量％的水溶液或水分散液O. 5mL滴加至氟樹脂平面上并進行加熱干燥時形成薄膜； (2)將前述捏合物成形為片劑型的步驟；和 (3)對前述成形物進行干燥的步驟。
12.權利要求11所述的片劑型口服給藥用組合物的制造方法，其中，前述粒子狀物質為球狀活性炭。
13.權利要求11或12所述的片劑型口服給藥用組合物的制造方法， 其中，前述干燥步驟通過冷凍干燥、減壓干燥、送風干燥或加熱干燥來進行。
【文檔編號】A61P25/18GK103491949SQ201280011671
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年3月5日 優先權日:2011年3月4日
【發明者】貝之瀨步, 神谷洋平, 町佳樹, 小野佐市, 千葉忠彥 申請人:株式會社吳羽