吲唑丙烯酸酰胺化合物的制作方法

專利名稱：吲唑丙烯酸酰胺化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有Ito阻斷活性的化合物，可用于預防或治療疾病，例如心房纖顫。
背景技術：
在臨床階段中，心房纖顫是一種最普通的心律失常，其中心房的不規則和頻繁激 動使一系列收縮和舒張停止(收縮和舒張是心房的輔助泵功能)，尤其是，其發病率隨著年 齡的增大而增加。心房纖顫不是胎兒心律失常，但損害心臟功能，并且已經知道其可以引起 并發癥，例如，充血性心力衰竭、血栓栓塞、心室纖維性顫動，等等。到目前為止，投入市場的抗心律失常藥已經成為室律不齊和心房或室上性心律失 常的治療劑。惡性的室律不齊直接威脅生命并且需要緊急治療，Ia類(例如普魯卡因胺、奎 尼丁)、Ic類(例如氟卡尼、丙胺苯丙酮)或III類(例如多非利特、胺碘酮)藥劑已經用 在室律不齊的藥物治療中。據報道，這些I類和III類藥劑可以防止心房纖顫的復發(非 專利文獻1)。然而，它們可能會增加致死率，這是由于它們的潛在致命性的室性致心室心律 不齊的活性(非專利文獻2至4)。由于心房纖顫縮短了心臟活動潛在的持續時間(APD)，所以，APD-延長藥劑可以 是心房纖顫的理論上的治療劑。心臟APD的延長是由內部電流(S卩，Na+或Ca2+電流，在下文 分別將其稱為INa或IJ增加或再極化的鉀K+的外部電流減少所引起的。延時整流(Ik)K+ 電流是參與作用電位的再極化過程的主要外部電流，瞬時外部電流(IJ和內部整流(Iki) K+電流分別涉及再極化的初始階段和最后階段。在細胞的電生理學研究中，Ik包括藥理學 和動力學不同的K+電流的兩種亞型，即Ifc (快速活化)和Iks (延時活化)(非專利文獻5)。多非利特(III類抗心律失常藥)通過阻斷Ifc (其是Ik的快速活化組成部分，并 且存在于人的心房和心室中)而顯示了抗心律失常藥的活性(非專利文獻1)。由于阻 斷劑可以在心房和心室中延長APD和不應期，同時不影響傳導本身，所以，其理論上具有成 為治療心律失常例如心房纖顫的藥劑的潛力(非專利文獻4)。然而，據報道，所述阻斷劑具 有致心律不齊的活性，并且形成多形態的尖端扭轉型室性心動過速(非專利文獻6)。與此相反，據報道，胺碘酮具有III類藥性能(非專利文獻7和8)。然而，由于其 對多種離子通道具有各種活性，并且不是選擇性的III類藥劑，所以，其用途嚴格地受到其 副作用的限制(非專利文獻9至11)。相應地，現行的藥劑例如胺碘酮和多非利特具有潛在 致命性的嚴重不利效果，例如室性致心律不齊的活性，由此，需要高度安全、同時具有有益 效果的藥劑。最近，已經在人的心房肌細胞中鑒別了超高速活化的延時整流K+電流(IkJ (其是 延時的外部電流)。Ito特定地存在于心房中，而不在人的心室中。在人的心房中，Ito的分 子相關性是鉀通道，稱為Kv 1.5，并且在人的心房組織中已經檢測到了 Kv 1.5mRNA(非專 利文獻12)和蛋白(非專利文獻13)。人們已經相信，在人的心房中，Ito可以廣泛地促進 再極化，這是由于它的快速活化和延時失活。因此，很明顯，由于具有Ito阻斷活性的化合 物可以在心房中延長不應性，同時不會在心室中延遲室性再極化和延長不應期，所以，它可以消除副作用問題，例如，去極化之后，心律失常誘導的QT延長綜合癥(在現行的III類藥 中發現的)(非專利文獻14和15)。與此相反，已經表明，在人中，折返激動(往復作用)是導致室上性心律失常的顯 著機理(非專利文獻16)。具體地說，往復作用在心房中的不同位置隨機出現，并且通過若 干次重復的電激動(單一刺激)引起心房纖顫。相應地，通過延長心臟APD來增加心肌的 不應性，可以預防和/或中止折返性心律失常。另外，由于心臟APD取決于鉀電流1&、Iks,
它們涉及再極化階段)和瞬時外部電流It。的貢獻，所以人們期望，對這些電流的任一 項起作用的阻斷劑可以延長動作電位時間，并且產生抗心律失常效果。專利文獻1公開了有效的吲唑作為SGK-I抑制劑，但該文獻沒有公開任何Ito阻斷活性。[專利文獻 1]W02005/011681[非專利文獻 1]Circulation，102 :2665_2670[非專利文獻 2]Am. J. Cardiol. ,65 :20B_29B，1990[非專利文獻 3] Lancet, 348 :7_12，1996[非專利文獻 4]Expert Opin. Invest. Drugs, 9 :2695_2704，2000[非專利文獻 5] J. Gen. Physiol. 1990,96 195-215[非專利文獻 6] Am. J. Cardiol. ,72 :44B_49B，1993[非專利文獻 7]Br. J. Pharmacol. ,39 :675_689，1970[非專利文獻 8]Br. J. Pharmacol. ,39 :657_667，1970[非專利文獻 9] J.Am. Coll. Cardiol. ,20 :1063_1065，1992[非專利文獻 10]Circulation, 104 :2118_2150，2001[非專利文獻 11]A. Curr. Opin. Pharmacol. 2 :154_159，2002[非專利文獻 12] Basic Res. Cardiol. ,97 :424_433，2002[非專利文獻 13] J. Clin. Invest. ,96 :282_292，1995[非專利文獻 14] J. Med. Chem.，46 486-498, 2003[非專利文獻 15]Naunyn-Schmedieberg' s Arch. Pharmacol.，366 482-287, 2002[非專利文獻 16]Nature，415 :219_226，2002本發明公開本發明要解決的技術問題本發明涉及提供用于預防或治療心房纖顫的化合物，其具有更小的副作用和出色 的Ito阻斷活性。解決問題的方法按照為了解決上述問題而進行的廣泛研究，本發明人發現，下式的化合物具有出 色的Ito阻斷活性，并且實現了本發明。本發明包括下列實施方案。1.式(1)的化合物 其中環X是苯或吡啶；R1是取代的烷基；R2是任選取代的芳基或任選取代的雜環基團；R3是氫或烷基；R4是氫、鹵素或烷基；R5是氫或烷基；R6和R7可以相同或不同，并且各自是氫或鹵素；或其可藥用鹽。2.式(Ι-a)的化合物 其中環X是苯或吡啶；R1是取代的烷基；R2是任選取代的芳基或任選取代的雜環基團；R3是氫或烷基；R4是氫、鹵素或烷基；R5是氫或烷基；R6和R7可以相同或不同，并且各自是氫或鹵素；或其可藥用鹽。3.按照上述1或2的任何一項的化合物或其可藥用鹽，其中R1是被1或2個選 自下列的基團取代的烷基羥基，任選取代的氨基，烷基磺酰基，烷氧基，任選取代的雜環基 團，任選取代的脲基，任選取代的氨甲酰氧基和任選取代的雜環基團_取代的羰基氧基。4.按照上述1至3的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R2是任選取代的苯。5.按照上述1至4的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4是氫。6.按照上述1至4的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3是氧，R4是烷基。7.按照上述1至4的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3是烷基，R4是氫。8.按照上述1至4的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3是氧，R4是鹵素。9.按照上述1至8的任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7是氫。10.藥物，其包含按照上述1至9的任一項的化合物或其可藥用鹽。11. Ito阻斷劑，其包含按照上述1至9的任一項的化合物或其可藥用鹽作為活性 組分。
12.心律失常的預防或治療劑，其包含按照上述1至9的任一項的化合物或其可藥 用鹽作為活性組分，或治療所述疾病的方法，該方法包括給予患者該藥劑。13.心房纖顫的預防或治療劑，其包含按照上述1至9的任一項的化合物或其可藥 用鹽作為活性組分，或治療所述疾病的方法，該方法包括給予患者該藥劑。在本說明書中由每個符號代表的每個基團說明如下。在本說明書中使用的每個縮 寫如下面所定義。THF:四氫呋喃DMF =N, N- 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜 DMA: 二甲基乙酰胺DME :1，2-二甲氧基乙烷LDA 二異丙基胺化鋰DBU 1，8- 二氮雜雙環[5. 4. 0] _7_ i^一碳烯DBN 1，5- 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬 ~5~ 烯DCC: 二環己基碳二亞胺WSC 1-乙基-3- (3 ‘ - 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽HOBt 1-羥基苯并三唑Ac:乙酰基Me:甲基Et:乙基Pr 正丙基iPr 異丙基t-Bu 叔丁基Boc 叔丁氧羰基Cbz 芐氧羰基Bn 芐基Ph 苯基PMB:對甲氧苯甲基“烷基”包括，例如，直鏈或支鏈Cl至C6烷基，具體地說，甲基，乙基，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，等等。“芳基”包括，例如，3-至15-元單環、雙環或三環芳香族碳環，具體地說，苯基，萘
基，菲基，蒽基，等等。“雜環基團”包括，例如，包含1至4個雜原子的3-至15-元單環或雙環不飽和和 飽和的或部分飽和的雜環基團，雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子。不飽和和飽和或部分飽和的雜環基團包括，例如，吡咯基，咪唑基，三唑基，四唑 基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜革基，二氮雜革基，呋喃基，吡喃基，氧雜 環庚烯基，噻吩基，硫吡喃基(thiapyranyl)，硫雜環庚烯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異 噻唑基，呋咱基，噁二唑基，oxadinyl，噁二嗪基，氧雜氮雜革.基，氧雜二氮雜革基，噻二唑基，thiadinyl，噻二嗪基，硫雜氮雜罩基，硫雜二氮雜革基(thiadiaz印inyl)，吲哚基，異 氮茚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁 唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑 烷基，二氫吡啶基，四氫吡啶基，二氫吡嗪基，四氫吡嗪基，二氫嘧啶基，四氫嘧啶基，二氫氮 雜革.基，四氫氮雜革基，六氫氮雜革基，二氫二氮雜革基，四氫二氮雜革.基，二氫氧雜氮雜 革基，四氫氧雜氮雜罩基，六氫氧雜氮雜罩基，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫 吡喃基，二氫噻吩基，四氫噻吩基，二氫硫吡喃基，四氫硫吡喃基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基， 硫代嗎啉基，高哌啶基，等等。“脂環族的雜環基團”包括，例如，包含1或2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜 原子的5-至7-元單環的飽和雜環基團，具體地說，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫嗎啉基，高哌 啶基，四氫oxadinyl，等等。“烷氧羰基”包括，例如直鏈或支鏈C2至C7烷氧羰基，具體地說，甲氧羰基，乙氧羰 基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基，等等。其中優選的一個是C2 至C5烷氧羰基。“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。其中優選的一個鹵素是氯或氟。“烷氧基”包括，例如直鏈或支鏈C1至C6烷氧基，具體地說，甲氧基，乙氧基，丙氧 基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，等等。其中優選的一個是C1至 C4烷氧基。“環烷基”包括，例如C3至C8環烷基，具體地說，環丙基，環丁基，環戊基，環己基， 環庚基，等等。其中優選的一個是C3至C6環烷基。“烷基磺酰基”和“烷基磺酰氨基”中的烷基磺酰基包括，例如直鏈或支鏈C1至C6 烷基磺酰基，具體地說，甲基磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，異丙基磺酰基，丁磺酰基，等等。 其中優選的一個是C1至C4烷基磺酰基。“芳基磺酰基”包括，例如6-至15-元單環或雙環芳香族碳環_取代的磺酰基，具 體地說，苯磺酰，萘基磺酰基，等等。“烷酰基”包括，例如直鏈或支鏈C1至C6烷酰基，具體地說，甲酰基，乙酰基，丙酰 基，丁酰基，戊酰基，己酰基，等等。其中優選的一個是C1至C4烷酰基。“芳烷基”包括，例如芳基(優選苯、萘)取代的直鏈或支鏈C1至C6烷基，優選C1 至C4烷基，具體地說，芐基，萘基甲基，2-苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，等等。“鹵代烷基”包括，例如1至6個鹵素取代的直鏈或支鏈C1至C6烷基，優選C1至 C4烷基，具體地說，氟甲基，氯甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，等等。“羥烷基”包括，例如1至3個羥基取代的直鏈或支鏈C1至C6烷基，優選C1至C4 烷基，具體地說，羥甲基，2-羥乙基，3-羥基丙基，等等。在R1中，“取代的烷基”的取代基包括，例如，(1)羥基，(2)任選取代的氨基，(3)烷基磺酰基，(4)芳基磺酰基，
(5)氰基，(6)烷氧基，(7)任選取代的雜環基團，(8)任選取代的環烷基，(9)任選取代的脲基，(10)任選取代的氨基甲酰基，(11)任選取代的氨甲酰氧基，(12)雜環基團-取代的羰基，(13)任選取代的雜環基團-取代的羰基氧基，(14)任選取代的氨基磺酰基，(15)烷氧羰基，(16)羧基，等等，“取代的烷基”可以任選具有相同或不同的1至3個取代基。在上述“取代的烷基”的取代基中，“任選取代的氨基”的取代基包括，例如1或2 個選自下列㈧至⑷的基團。(A)任選被烷氧基取代的烷基，(B)任選被1或2個選自基團a的基團取代的烷酰基，(C)烷酰基氨基，(D)任選被1或2個選自基團b的基團取代的烷氧羰基，(E)任選被1或2個選自基團c的基團取代的烷基磺酰基，(F)任選被1或2個選自基團d的基團取代的、雜環基團取代的磺酰基，(G)芳基羰基，(H)芳烷基羰基，(I)任選被烷基單或二取代的氨基磺酰基，(J)任選被羥基或氰基取代的環烷基羰基，或(K)任選被烷基單或二取代的氨基甲酰基羰基，等等。[基團 a](a)烷氧基，(b)氰基，(c)任選被1至3個選自鹵素、氰基、羥基、烷氧羰基和烷基的基團取代的雜環基團，其中烷基任選被1至3個選自鹵素和烷氧基的基團取代，(d)任選被1或2個選自下列(i)至(iii)的基團取代的氨基，(i)任選被選自烷氧基、氰基和烷基磺酰基的基團取代的烷基，和任選被1或2個 選自烷基磺酰基和烷基的基團取代的氨基，(ii)烷氧羰基，和(iii)任選被選自烷氧基、氰基和氨基(任選被烷基單或二取代)的基團取代的烷
酰基，(e)烷基磺酰基，(f)羥基，和
(g)鹵素[基團b](a)烷氧基，和(b)羥基[基團 C](a)烷氧基，和(b)羥基[基團d](a)羥基，(b)燒基，(c)鹵代烷基，和(d)烷氧羰基在上述“取代的烷基”的取代基中，“任選取代的雜環基團”的取代基包括，例如 (A)氧代，⑶烷氧羰基，(C)任選被氰基取代的烷酰基，⑶任選被羥基取代的烷基，(E)烷 基磺酰氨基，(F)烷基磺酰基，(G)雜環基團-取代的羰基，(H)任選被烷基單或二取代的氨 基磺酰基，(I)任選被烷基單或二取代的氨基甲酰基，或(J)鹵素，并且“任選取代的雜環基 團”可以任選具有相同或不同的1至3個取代基。在上述“取代的烷基”的取代基中，“任選取代的環烷基”的取代基包括，例如(A) 烷氧基或(B)羥基，并且“任選取代的環烷基”可以任選具有相同或不同的1至2個取代基。在上述“取代的烷基”的取代基中，“任選取代的脲基”的取代基包括，例如，任選被 選自烷氧基和羥基的基團取代的烷基，并且“任選取代的脲基”可以任選具有相同或不同的 1至3個取代基。在上述“取代的烷基”的取代基中，“任選取代的氨基甲酰基”的取代基包括，例如 相同或不同的1或2個烷基，等等。在上述“取代的烷基”的取代基中，“任選取代的氨甲酰氧基”的取代基包括，例如(A)雜環基團，(B)任選被相同或不同的1或2個選自下列的基團取代的烷基(a)烷氧基，(b) 羥基，(c)氰基，(d)任選被相同或不同的1或2個烷基取代的氨基甲酰基，等等。在上述“取代的烷基”的取代基中，“任選取代的雜環基團-取代的羰基氧基”的取 代基包括，例如(A)羥基，(B)烷基，(C)羥烷基，(D)烷酰基，等等。在上述“取代的烷基”的取代基中，“任選取代的氨基磺酰基”的取代基包括，例如， 任選被羥基取代的烷基，并且“任選取代的氨基磺酰基”可以任選具有相同或不同的1至2 個取代基。在R2中，“任選取代的芳基”和“任選取代的雜環基團”的取代基包括，例如(1)任選取代的烷基，(2)任選取代的烷氧基，(3)鹵素， (4)雜環基團，或(5)任選被烷基單或二取代的氨基，
(6)羥基，等等，并且它們可以任選具有相同或不同的1至3個取代基。 在上述R2的取代基中，“任選取代的烷基”的取代基包括，例如㈧鹵素，⑶烷氧 羰基，等等，并且“任選取代的烷基”可以任選具有相同或不同的1至2個基團。在上述R2 的取代基中，“任選取代的烷氧基”的取代基包括，例如1至3個鹵素，等等。優選的R2是任選取代的芳基，尤其是任選取代的苯基。當R2是取代的苯基時，優 選，至少一個取代基是在間位取代的。優選，取代基是任選取代的烷氧基，更優選Cl至C4 烷氧基，尤其優選甲氧基。在R1的取代基中，“雜環基團”和“雜環基團_取代的羰基”和“雜環基團_取代的 羰基氧基”中的雜環基團，優選包括4-至7-元單環雜環基團，具體地說，嗎啉基，硫嗎啉基， 吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，高哌嗪基，六氫氮雜革.基，六氫氧雜氮雜革基，氮雜環丁烷基， 吡啶基，嘧啶基，噻唑，吡唑，四氫吡喃，等等。在R1的取代基中，在“任選取代的氨基”和“任選取代的氨甲酰氧基”中的取代基 的“雜環基團”和“雜環基團_取代的磺酰基”和“雜環基團_取代的羰基”中的雜環基團優 選包括上述雜環基團。R2的“雜環基團”優選包括4-至7-元單環雜環基團，或雜環基團與苯環的縮合基 團，具體地說，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，2，3- 二氫吲哚基，1,2,3,4-四氫喹啉基，等寸。在R2中，取代基的“雜環基團”優選包括4-至7-元單環雜環基團，具體地說，吡咯 烷，哌啶，哌嗪，高哌嗪，嗎啉，硫嗎啉，等等。當R4是鹵素時，優選的是氟，尤其優選R4是氟，且R3是氫。尤其優選，R5是氫。本發明化合物的可藥用鹽包括，例如無機酸鹽，例如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，氫 溴酸鹽，或有機酸鹽，例如乙酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯 磺酸鹽，馬來酸鹽，等等。當本發明的化合物具有酸性基團例如羧基時，還包括與堿成的鹽 (例如，堿金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣鹽，有機堿鹽，例如三乙胺鹽，氨基酸 鹽，例如賴氨酸鹽)。本發明的化合物或其可藥用鹽包括其分子內的鹽和其溶劑化物，例如其水合物。本發明的化合物(1)可以存在旋光活性異構體(基于它的不對稱碳)，并且包括它 的異構體的任何形式和其混合物。此外，當本發明的化合物(1)具有雙鍵或環烷二基時，該 化合物可以存在順式或反式構型，并且該化合物可以存在互變異構體(基于不飽和鍵，例 如羰基)。本發明的化合物(1)還包括任何異構體和其混合物。本發明的化合物(1)可以按照下列方法制備。使用化合物(Ι-a)來說明下列.方 法，除非另作說明，并且化合物(1)可以使用相應的原料化合物來制備。方法1 化合物(Ι-a)可以按照下列方法制備 其中Hal1是鹵素，例如溴、碘，其它符號具有與上述相同的含義。按照例如Tetrahedron 55 (1999) 6917-6922中所描述的方法來制備化合物(3)。 艮口，在溶劑(例如，DMF、DMS0)中，在堿(例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫 鉀、碳酸氫鈉)或有機堿(例如，三乙胺、二異丙基乙胺)的存在下，在冰冷卻至室溫的條件 下，化合物(2)與鹵素(例如，溴、碘)反應30分鐘至5小時，得到化合物(3)。按照例如 Tetrahedron Lett. 41 (2000)4363—4366 禾口 Journal of theAmerican Chemical Society (1968，90，5518-5526)中所描述的方法來制備化合物(l_a)。S卩，在溶劑 (例如，DMF, DMS0，二噁烷，THF，二乙醚，乙腈，甲醇，乙醇，丙酮，異丙醇)中，在催化劑(例 如，乙酸鈀-三苯基膦，二氯[1，1' -二 (二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II))和堿(例如，三 乙胺，碘化四丁銨)的存在下，化合物(3)與化合物(4)反應，得到化合物(1-a)。方法2 化合物(1-a)也可以按照下列方法制備 其中Ra是烷基，其它符號具有與上述相同的含義。用與方法1類似的方式，可以進行化合物(3)與化合物(5)的反應。在溶劑(例如，甲醇，乙醇，異丙醇，二噁烷，THF，二乙醚)中，或不用溶劑，用酸 (例如，鹽酸，硫酸)或堿(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀)的水溶液處理化合物(6)，得到化合 物(7)。在溶劑(例如，二噁烷，THF，二乙醚)中，用鹵化劑(例如，N-溴代琥珀酰亞胺，N-氯代琥珀酰亞胺)和三苯基膦和堿(例如，三乙胺，二異丙基乙胺，N，N-二甲苯胺)處理 化合物(7)，然后在相同溫度下，與化合物(8)反應1至12小時，得到化合物(1-a)。方法3 化合物(1-a)也可以按照下列方法制備
(9)(1-a)其中Rb是烷基或芳基，其它符號具有與上述相同的含義。在溶劑(例如，二噁烷，THF，二乙醚)中，在室溫至回流溫度下，使化合物(9)與化 合物(10-A)反應1至12小時，得到化合物(1-a)。在溶劑(例如，二噁烷，THF，二乙醚)中，在堿(例如，氫化鈉，二異丙基胺化鋰， 正丁基鋰)的存在下，在室溫至回流溫度下，使化合物(9)與化合物(10-B)反應1至12小 時，得到化合物(1-a)。方法4 化合物(6)也可以按照下列方法制備 其中Rb是烷基或芳基，鏟和Rd各自是烷基，Q是氫，-B (OH)2, -B (ORe) (ORf) 或-Sn (Rg) 3, Re和Rf各自是烷基，或Re和Rf結合在一起，形成直鏈或支鏈亞烷基，Rg是烷基， 其它符號具有與上述相同的含義。化合物(9)可以按照下列方法⑴至(3)來制備。(1)在溶劑 Ml^，DME，THF，l，4-:_g，DMF，DMA，甲苯，苯，水或其混合物)中， 在鈀催化劑(例如，四(三苯基膦)鈀(0)，二(三苯基膦)氯化鈀(II)，乙酸鈀(II))的存 在下，在室溫至回流溫度下，使化合物(3)與化合物(14)反應1小時至3天，然后用酸(例 如，鹽酸，硫酸)處理，得到化合物(9)，其中R4是甲基。當使用化合物(14)時，其中Q是-B (OH)2或-B (ORe) (ORf)，可以優選加入堿。堿可 以包括，例如，無機堿，例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬氟化物， 和有機堿，例如三乙胺。當使用化合物(14)時，其中Q是氫，可以優選加入配體和鹽或堿。配體可以包括， 例如，1，3-二(二苯基膦基)丙烷，1，1' -二(二苯基膦基)二茂鐵，甲基二苯基膦，鹽或 堿可以包括，例如，金屬鹽，例如硝酸銀、乙酸鉈，和有機堿，例如三乙胺。(2)在溶劑(例如二噁烷，THF，二乙醚)中，在O至100°C，用還原劑(例如，氫化鋰鋁，硼氫化鈉)將化合物(11)或化合物(13)(其是如下獲得的用常規方式，使用縮合劑 (例如，DCC, WSC)等等，化合物(11)與化合物(12)縮合)還原1至24小時，得到化合物 (9)，其中R4是氫。(3)在溶劑(例如二噁烷，THF，二乙醚)中，在冰冷卻至室溫下，化合物(13)與 R4MgHal (其中每個符號具有與上述相同的含義)反應1至12小時，得到化合物(9)，其中 R4是烷基。用與方法3類似的方式，可以進行化合物(9)與化合物(10-C)或化合物(10-D) 的反應。方法5 化合物(7)(其中R4是烷基，R3是氫)也可以按照下列方法制備 其中R4a是烷基，Hal2是氯或溴，其它符號具有與上述相同的含義。在溶劑(例如，01^0，01^，11冊，1，4-二噁烷，二乙醚，乙腈，甲苯)中，在碘化銅(I) 和堿(例如，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，二異丙基乙胺)的存在下， 在0°C至100°C，用鈀催化劑(例如，二氯二(三苯基膦)鈀，四三苯基膦鈀，乙酸鈀，三(二 亞芐基丙酮)二鈀)處理化合物⑶和化合物(15) 1至24小時，得到化合物(16)。在一價銅鹽(例如，碘化銅(I)，溴化銅(I)，氰化銅⑴)的存在下，在溶劑(例如， THF，1，4-二噁烷，二乙醚，苯，甲苯，二甲苯，環己烷)中，在-78 °C至室溫下，化合物(16)與 化合物(17-a)或化合物(17-b)反應1至24小時，得到化合物(18)。在溶劑(例如，甲醇，乙醇，THF，1，4_ 二噁烷，二乙醚，乙腈)中，在室溫至回流溫 度下，用堿(例如，甲醇鈉，乙醇鈉，DBU)處理化合物(18) 1至12小時，得到化合物(19)。用與方法2類似的方式，可以進行化合物(19)的水解。
方法6 化合物(7)(其中R4是鹵素，R3是氫)也可以按照下列方法制備 其中R4b是鹵素，其它符號具有與上述相同的含義。在溶劑(例如，DMSO, DMF)中，在室溫至回流溫度下，用鹵化銫或鹵化氫處理化合 物(16) 1至48小時，得到化合物(20)。根據需要，本反應可以在堿(例如氟氫化鉀、氟氫化鈉)和水的存在下進行。用與方法2類似的方式，可以進行化合物(20)的水解。方法7 在方法1中，用下列化合物(4')代替化合物(4) 得到化合物(1-b) 也可以使用上述相應的原料化合物，用與方法2或3類似的方式進行反應和處理，
制備化合物(1-b)。方法8 化合物(2)，其中R5是氫，下式的基團
是下式的基團 可以按照下列方法制備 其中每個符號具有與上述相同的含義。按照Chem. Pharm. Bull. 50 (8)，1066 (2002)中所描述的方法來制備化合物(22)。 艮口，在溶劑(例如，苯，甲苯，二甲苯)中，在_78°C至室溫下，用還原劑(例如，二異丁基氫化 鋁，三乙酰氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，氫化鋰鋁，硼氫化鈉)將化合物(21)還原1至24 小時，得到化合物(22)。按照Chemical Communications 293-294(1966)中所描述的方法來制備化合物 (2-a)。即，在溶劑(例如，甲醇，乙醇，異丙醇)中，如果需要，在催化劑(例如，對甲苯磺 酸)的存在下，在室溫至加熱溫度下，化合物(22)與胼或其水合物反應1至48小時，得到 化合物(2-a)。方法9 在上述方法中，當本發明的化合物、其中間體或原料化合物具有官能團 (例如，羥基，氨基，羧基)時，可以按照 Theodora W. Greene,Peter G. Μ. ffuts,"Protective Groups in Organic Synthesis”3rd. ed.，JohnWiley&Sons，Inc.，1999 中所描述的方法，利 用有機合成化學中的常規保護基將其進行保護，然后進行反應，而后除去保護基，得到目標 化合物。保護基包括所述文獻中所描述的有機合成化學中使用的常規保護基。具體地說，羥 基的保護基包括，例如四氫吡喃基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，芐基，4-甲 氧苯甲基，甲氧基甲基，乙酰基等等，氨基的保護基包括，例如，叔丁氧羰基，芐氧羰基，9-芴 基甲氧羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基，叔戊基氧基羰基，4-甲氧苯甲基，2-硝基苯磺酰基，2， 4- 二硝基苯磺酰基等等，和羧基的保護基包括，例如烷基，例如甲基、乙基、叔丁基和芐基。按照上述方法制備本發明的化合物或其中間體，然后，可以用常規方式將其中的 官能團進行轉化或修飾。具體地說，包括下列方法。(1)氨基轉化為酰胺在縮合劑的存在下，通過氨基與酰基鹵反應或羧基與胺反應，氨基可以轉變為相 應的酰胺基。
(2)羧基或其酯轉化為氨基甲酰基通過將羧基或其鹽轉化為酰基鹵，然后使其與胺反應，在縮合劑的存在下，通過羧 基或其鹽與胺反應，或通過其酯與胺反應，羧基可以轉變為相應的氨基甲酰基。
(3)酯的水解通過用堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀)或酸(例如鹽酸，硫酸)將 酯水解，或用金屬催化劑將酯氫化，酯可以轉變為相應的羧基或其鹽。(4) N-烷基化和N-苯基化通過氨基與烷基鹵或苯基鹵反應，氨基可以轉變為相應的單或二-烷基-取代的 氨基或苯基-取代的氨基。通過還原胺化，氨基可以轉變為相應的單或二 _烷基-取代的氨基。(5)N_ 磺酰化通過氨基與烷基磺酰基商化物或苯基磺酰基商化物反應，氨基可以轉變為相應的 烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基。(6)氨基轉化為脲基通過氨基與異氰酸烷基酯或氨基甲酰基商化物反應，氨基可以轉變為烷基脲基。 通過將氨基轉化為異氰酸酯、氨基甲酰基鹵化物或氨基甲酸酯，然后使它們與胺反應，氨基 也可以轉變為脲基。(7)氨基轉化為氨基甲酸酯通過氨基與鹵代碳酸烷基酯(例如，氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯)反應，或將氨基轉 化為異氰酸酯，然后使它與醇反應，氨基可以轉變為氨基甲酸酯。(8)氨基轉化為3-氨基丙酰基或2-氨基乙磺酰基通過用2，3_不飽和羰基化合物或乙烯基磺酰化合物進行邁克爾反應，氨基可以 轉變為相應的3-氨基丙酰基或2-氨基乙磺酰基。(9)芳族硝基轉化為芳香胺利用常規方式，用還原劑[例如，金屬還原劑，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋰 鋁，通過金屬(例如，鐵，鋅，錫，氯化錫(II)，鈦，三氯化鈦)還原，用過渡金屬(例如， 鈀-碳，鉬，蘭尼鎳)進行催化還原]處理芳族硝基，可以將其轉變為芳香胺。在催化還原 中，甲酸銨、胼等等也可以用作氫源。可以利用常規方法(例如，色譜、重結晶，等等)，將通過上述方法制備的本發明 化合物和每個中間體進行純化。用于重結晶的溶劑包括，例如，醇溶劑，例如甲醇、乙醇或 2-丙醇，醚溶劑，例如二乙醚、二異丙醚或THF，酯溶劑，例如乙酸乙酯，芳烴熔劑，例如甲 苯，酮溶劑，例如丙酮，烴溶劑，例如己烷，水，或其混合溶劑。用常規方式，本發明的化合物 可以轉變為其可藥用鹽，而后可以將其進行重結晶。本發明效果本發明的化合物或其可藥用鹽具有Ito阻斷活性，并且可有效用于預防或治療哺 乳動物的心律失常，例如心房纖顫、心房撲動、房性心律不齊、室上性心動過速。本發明的 化合物或其可藥用鹽也可用于預防血栓栓塞(包括中風)、心力衰竭(包括充血性心力衰 竭)。可以將本發明的化合物或其可藥用鹽配制為藥物組合物，其包含治療有效量的所述化合物和可藥用載體。可藥用載體可以包括稀釋劑，粘合劑(例如，糖漿劑，阿拉伯樹膠， 凝膠，山梨醇，黃芪膠，聚乙烯吡咯烷酮)，賦形劑(例如，乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鉀，山 梨醇，甘氨酸)，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇，硅膠)，崩解劑(例如，馬鈴薯 淀粉)和潤濕劑(例如，月桂基磺酸鈉)，等等。可以口服或胃腸外給予本發明的化合物或其可藥用鹽，并且其可以作為合適的藥 物制劑使用。用于口服的合適藥物制劑包括，例如，固體制劑，例如片劑、顆粒劑、膠囊、粉 齊U，或液體制劑，混懸劑或乳化劑。用于腸胃外給藥的合適藥物制劑包括栓劑，使用注射用 蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖水溶液的注射液劑或靜脈內液體制劑，或吸入劑。根據給藥途徑、患者的年齡、體重或癥狀，可以改變本發明化合物或其可藥用鹽的 劑量，但通常為每天大約0. 003至100mg/kg，優選大約0. 01至30mg/kg，尤其是大約0. 05 至 10mg/kgo 實施本發明的最佳方式通過下面的實施例和參比實施例進一步具體地說明本發明，但本發明不受其限 制。
實施例實施例1-1 將化合物l(200mg)懸浮在無水THF(7ml)中，并在攪拌下向其中加入三苯基膦 (279mg)，在用冰冷卻下，向混合物中慢慢地加入N-氯代琥珀酰亞胺(156mg)。向混合物中 加入化合物2 (345mg)的THF (0. 5ml)溶液，并將混合物溫熱至室溫，攪拌3小時。向混合物 中加入10%檸檬酸水溶液，用氯仿提取混合物，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。通過硅 膠柱色譜純化殘余物(洗脫液3%甲醇-氯仿)，得到化合物3(121mg)淺黃色晶體。MS (APCI) 349[M+H] +實施例1-2 將化合物1 (270mg)和三苯基膦(385mg)懸浮在THF (6ml)中，并在用冰冷卻下向其中加入N-氯代琥珀酰亞胺(214mg)，在室溫下攪拌混合物1分鐘。在用冰冷卻下，向混合 物中加入化合物2(357mg)和二異丙基乙胺(465 μ 1)的THF (5ml)溶液，并在室溫下攪拌混 合物2小時。向反應混合物中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合 并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。通過硅膠色譜純化得到的殘余 物(洗脫液3%至10%甲醇-氯仿梯度)，減壓濃縮，然后將得到的混合物用乙酸乙酯_己 烷(1 1)結晶，得到化合物3。MS (APCI) 363 [M+H] +實施例1-3 (1)在攪拌下，在冰冷卻下，將化合物1 (1. 502g)溶于THF(70ml)中，并向其中順 序加入三苯基膦(2. 510g)，然后加入N-氯代琥珀酰亞胺(1.279g)。在冰冷卻下，攪拌混合 物60分鐘，并用30分鐘向其中逐滴加入化合物2(2. 391g)和二異丙基乙胺(2.777ml)的 THF (30ml)溶液。加入之后，將混合物溫熱至室溫，攪拌25小時。在攪拌下，在冰冷卻下， 向反應混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和 鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫 液1至2%甲醇-氯仿)，得到化合物3(1. 877g)淡棕色油。MS (APCI) 421 [M+H] +匪R(DMSO-Cl6) ppm 1. 27-1. 35 (9H, m)，2. 74-2. 78 (3H, m)，3. 44 (2H, m)，3. 89 (2H, m)，6. 58 (1H, m)，7. 10 (1H, m)，7. 3-7. 6 (8H, m)，7. 76 (1H, m)，13. 41 (1H, br. s)(2)將化合物3(1. 877g)懸浮在乙酸乙酯(IOml)中，并在攪拌下、在冰冷卻下向其 中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(9ml)。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌2小時。向反應混 合物中加入異丙醚(10ml)，并將沉淀的晶體過濾，用乙酸乙酯-異丙醚(1 1)混合物洗 滌，減壓干燥，得到化合物4(1. 654g)淺黃色粉末。MS (APCI) 321 [M+H] +
匪R(DMS0-d6)ppm2. 62 (3H, t, J = 5Hz)，3· 09 (2Η, q, J = 6Ηζ)，4· 08 (2Η, t, J = 6Ηζ)，6· 56 (1Η, d, J = 15. 6Ηζ)，7. 11 (1Η, t, J = 7. 5Ηζ)，7. 37 (2Η, m)，7. 45-7. 62 (6Η, m)， 7. 80 (1Η, d, J = 15. 6Ηζ)，8. 62 (2Η, m)，13. 5 (1Η, br. s)(3)將化合物4(130mg)懸浮在氯仿(5ml)中，并攪拌，向其中加入三乙胺 (152μ1)。在冰冷卻下，向混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(32μ1)的氯仿(2ml)溶液。在 室溫下攪拌混合物7. 5小時，并向其中加入水，用氯仿提取混合物。合并氯仿層，用鹽水洗 滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶于甲醇(5ml)中，并向其中加入28%甲 醇鈉_甲醇溶液(7 μ 1)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合物，并通過硅 膠柱色譜純化(洗脫液氯仿_甲醇=9 1)，得到化合物5(125. 5mg)無色泡沫。MS (APCI) 379 [M+H] +NMR (DMSO-Cl6) ppm 2. 79 (3H, s), 3. 46 (2H, t, J = 5. 9Hz)，3. 51-3. 54 (3H，m)， 3. 93 (2H, t, J = 5. 9Hz)，6. 58 (1H, m)，7. 11 (1H, t, J = 7. 5Hz)，7. 3-7. 6 (8H，m)，7. 76 (1H, m)，13. 4(1H, br. s)實施例1-4 將化合物1 (150mg)和三苯基膦(214mg)溶于THF (3. 5ml)中，并在攪拌下、在冰冷 卻下向其中加入N-氯代琥珀酰亞胺(119mg)。將混合物在室溫下攪拌2分鐘。向反應混 合物中加入化合物2(198mg)和二異丙基乙胺(258 μ 1)的THF (2. 5ml)溶液，并在室溫下攪 拌混合物2小時。向反應混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用飽和 碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘余物用硅膠柱色譜 純化(洗脫液氯仿_2至9%甲醇)，并將得到的固體用乙酸乙酯-己烷研磨，得到化合物 3(176mg)οMS (APCI) 363 [M+H]+實施例1-5 至 2-59用與上述實施例類似的方式，使相應的起始化合物反應，并進行處理，得到實施例 1-5至2-59的化合物。實施例3-1 (1)在攪拌下，在冰冷卻下，將化合物1(2. 25g)溶于THF(SOml)中，并向其中順 序加入三苯基膦(3. 78g)，然后加入N-氯代琥珀酰亞胺(1.923g)。在冰冷卻下，攪拌混合 物60分鐘，并用10分鐘向其中逐滴加入化合物2(3. 605g)和二異丙基乙胺(4. 18ml)的 THF(40ml)溶液。加入之后，將混合物溫熱至室溫，攪拌18小時。在攪拌下，在冰冷卻下，向 反應混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽 水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，并將得到的殘余物用NH-硅膠柱色譜純化 (洗脫液50%乙酸乙酯-己烷至1 %甲醇-氯仿)，得到化合物3 (2. 88g)無色固體。MS (APCI) 421 [M+H] +IR(Nujor) 1709,1651cm-1(2)將化合物3 (2. 88g)懸浮在乙酸乙酯(10. 27ml)中，并在攪拌下、在冰冷卻下向 其中逐滴加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(17. 13ml)。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。 將反應混合物用冰冷卻，加入10%氫氧化鈉水溶液進行堿化，然后用氯仿提取。合并提取 層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑，得到化合物4(1. 83g)。MS (APCI) 321 [M+H]+IR(Nujor) 3349,1651cm-1(3)將化合物4(160mg)懸浮在吡啶(1. 6ml)中，并向其中加入THF-氯 仿-DMF(2ml-2ml-2ml)。向混合物中慢慢地加入無水乙酸(0. 05ml)，并在室溫下攪拌混合 物1. 5小時。向反應混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。用0. 5N鹽酸溶液、飽和 碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌提取層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色 譜將得到的殘余物純化(洗脫液氯仿-5%甲醇)，并將得到的固體用乙酸乙酯研磨，得到 化合物5(127mg)無色粉末。MS (APCI) 363 [M+H] +IR(Nujor) 3272,1650，1618cm-1實施例3-2 將化合物1 (120. 5mg)懸浮在氯仿(5ml)-THF (3ml)中，并在攪拌下、在冰冷卻下向 其中加入三乙胺(63 μ 1)。然后，用15分鐘向其中逐滴加入化合物2(45μ1)的氯仿(Iml) 溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，并向其中加入水。大力攪拌混合物，然后用氯仿提取。 合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜將得到的殘余 物純化(洗脫液氯仿至氯仿-甲醇20 1)，得到化合物3(145. Omg)無色粉末。MS (APCI) 423 [Μ+Η] +實施例3-3 將化合物1 (120. 2mg)懸浮在DMF (5ml)中，并在攪拌下、在冰冷卻下向其中加入氰 基乙酸(33. 5mg)和HOBt (66. Img)，然后加入WSC (93. 5mg)。將混合物溫熱至室溫，攪拌1 小時。向反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽 水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，并將殘余物用NH-硅膠柱色譜純化(洗 脫液氯仿_甲醇20 1)，得到化合物3(113mg)無色粉末。MS (APCI) 388 [M+H] +實施例3-4 將化合物1 (120. Omg)懸浮在DMF(2ml)中，并向其中加入甲酸乙酯(3ml)。在室 溫下攪拌混合物3天。向反應混合物中加入乙酸乙酯，并用水洗滌混合物若干次，用鹽水洗 滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液 氯仿至氯仿-甲醇9 1梯度)，得到化合物2 (93. 6mg)無色粉末。
MS (APCI) 349 [M+H] +實施例3-5 將化合物I(IlOmg)懸浮在氯仿(IOml)中，并向其中加入三乙胺(53μ 1)，然后在 攪拌下、在冰冷卻下用15分鐘逐滴加入氯甲酸對硝基苯基酯(73. Omg)。在冰冷卻下攪拌混 合物1. 5小時，并向其中加入4-羥基哌啶(70mg)和三乙胺(100 μ 1)。將混合物溫熱至室 溫，攪拌1天。向反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿提取混合物。合并提取層， 用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用NH-硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫液氯仿 至氯仿_甲醇80 20梯度)，得到化合物2(87. Img)無色無定形粉末。MS (APCI) 448 [Μ+Η] +匪R(DMS0-d6) ppm 1. 21 (2H, m)，1. 61 (2H, q, J = 7Hz)，1. 64 (2H, m)，2. 85 (2H, m)，
3.05 (2H, q, J = 6. 7Hz)，3. 58 (1H, m)，3. 65 (2H, dt, 13. 5，14Hz)，3. 80 (2H, t, J = 7. 4Hz)，
4.65 (1H, d, J = 4Hz)，6. 48 (1H, t, J = 5. 5Hz)，6. 55 (1H, d, J = 15Hz)，7. 10 (1H, t, J = 7Hz)，7. 3-7. 6 (8H, m)，7. 74 (1H, d, J = 16Hz)，13. 4 (1H, brs)實施例3-6和3-7用與上述實施例類似的方式，使相應的起始化合物反應，并進行處理，得到實施例 3-6和3-7的化合物。實施例4-1 在加熱下，將化合物1(5. Og)溶于THF (720ml)中，并在攪拌下、在室溫下向其中加 入三苯基膦(11.09g)和N-氯代琥珀酰亞胺(5. 27g)。將混合物攪拌5分鐘。然后，在攪拌 下、在室溫下向其中加入化合物2(6. 64g)和N，N-二甲苯胺(7.37ml) ^ THF(50ml)溶液， 并在室溫下將混合物攪拌1小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。合并提取層， 用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜將殘 余物純化(洗脫液氯仿-0%至5%甲醇梯度)，得到化合物3(15. 588g)無色晶體粉末。MS (APCI) 400 [M+H] +(一種替代方法)
將化合物1 (630mg)溶于氯仿(50ml) -THF (15ml)中，并向其中加入三乙胺 (641 μ 1)，在攪拌下，在冰冷卻下，逐滴加入甲磺酰氯(160μ1)。在冰冷卻下攪拌混合物1 小時，將反應混合物倒入水中，用氯仿提取。合并提取層，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌， 然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，并將殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯 仿-甲醇100 1至30 1)。蒸餾去除溶劑，并將得到的殘余物用乙酸乙酯結晶，用異丙 醚研磨，得到化合物2(561mg)無色粉末。MS (APCI) 400 [M+H] +IR (液體石賭)1656cm-1實施例4-2 至 4-61用與上述實施例類似的方式，使相應的起始化合物反應，并進行處理，得到實施例
4-2至4-61的化合物。實施例5-1 在攪拌下，在室溫下，向化合物1 (IlOmg)和三苯基膦(184mg)的THF (3ml)溶液中 加入N-氯代琥珀酰亞胺(IOlmg)，并在冰冷卻下將混合物攪拌1分鐘。然后，向其中加入 化合物2(167mg)和N，N-二甲苯胺(148 μ 1)，并在室溫下攪拌混合物2小時。向反應混合 物中加入檸檬酸水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，并用無水硫 酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，并將得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿-甲醇 97 3至11 89梯度)，得到化合物3(196mg)無色無定形粉末。MS (APCI) 409 [M+H] +實施例5-2 至 5-35用與上述實施例類似的方式，使相應的起始化合物反應，并進行處理，得到實施例
5-2至5-35的化合物。實施例6-1 向化合物1 (25mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入草酰氯(36 μ 1)和一滴DMF，然后 在加熱下將混合物回流1小時。冷卻反應溶液，然后減壓濃縮。將殘余物懸浮在氯仿(3ml) 中，并向其中加入2-苯胺基乙醇(51 μ 1)的氯仿(3ml)溶液。在室溫下將混合物攪拌16 小時。向反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿提取混合物。合并提取層，用鹽水洗 滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液氯 仿-1至8%甲醇梯度)，得到化合物2(11. 5mg)無色粉末。MS (APCI) 309 [M+H] +實施例6-2 在加熱下，將化合物1(12. 4g)溶于THF (1860ml)中，并在攪拌下、在室溫下向其中 加入三苯基膦(27. 5g)和N-氯代琥珀酰亞胺(13. Ig)。將混合物攪拌1分鐘。然后，在攪 拌下、在室溫下向其中加入化合物2(14. Ig)和N，N-二甲苯胺(16.6ml) ^THF(HOml)溶 液，并在室溫下將混合物攪拌3小時。將反應混合物倒入2N氫氧化鈉水溶液(900ml)和鹽 水(900ml)的混合物中，并用乙酸乙酯提取。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥， 然后減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯，并將沉淀的晶體過濾，用乙醇重結晶，得到化合 物3(15. 588g)淺黃色晶體粉末。MS (APCI) 367 [M+H] +IR (液體石賭)1651CHT1實施例6-3 向化合物l(154mg)中加入乙腈(5ml)-THF (5ml)，然后加入N，N' - 二琥珀酰亞胺基碳酸酯(323mg)和N，N' -二甲基氨基吡啶(6mg)，并在室溫下攪拌混合物20小時。然 后，向其中加入化合物2 (178mg)，并在室溫下攪拌混合物24小時。向反應混合物中加入5% 碳酸鉀水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然 后減壓濃縮。將得到的殘余物溶于甲醇(5ml)中，并在攪拌下、在冰冷卻下向其中是加入水 (2. 5ml)和碳酸鉀(346mg)。在室溫下將混合物攪拌2. 5小時。向反應混合物中加入水，并 用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾去除 溶劑。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液甲醇-乙酸乙酯3 97至12 88梯度)， 得到化合物3 (9Img)無色油。MS (APCI) 424 [M+H] + 實施例6-4至7-5用與上述實施例類似的方式，使相應的起始化合物反應，并進行處理，得到實施例 6-4至7-5的化合物。實施例8-1 (1)將化合物l(200mg)溶于THF(20ml)中，并在攪拌下、在室溫下向其中加入三苯 基膦(254mg)，然后加入N-氯代琥珀酰亞胺(147mg)。將混合物攪拌1分鐘，然后向其中加 入3-苯胺基丙醇(IOSmg)和二異丙基乙胺(225 μ 1)的THF(Iml)溶液。在室溫下將混合 物攪拌1.5小時。向反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并 提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜純化殘 余物(乙酸乙酯-氯仿1 1)，得到化合物2(143. 6mg)淺黃色粉末。MS (APCI) 443 [M+H] +(2)將化合物2(136. 3mg)懸浮在三氟乙酸(4. 5ml)中，并在加熱下將混合物回流 4. 5小時。減壓濃縮反應溶液，并向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。 合并提取層，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將殘 余物純化(氯仿_甲醇至8%梯度)，得到化合物3(35. 8mg)無色粉末。MS (APCI) 323 [M+H] +實施例8-2 至 8-39
用與上述實施例類似的方式，使相應的起始化合物反應，并進行處理，得到實施例 8-2至8-39的化合物。實施例9-1 將化合物1 (200mg)懸浮在無水THF (7ml)中，并在攪拌下、在冰冷卻下向其中加入 三苯基膦(307mg)，然后慢慢地加入N-氯代琥珀酰亞胺(170mg)。然后，向其中加入化合物 2(408mg)的THF(0. 5ml)_ 二氯甲烷(1.5ml)溶液，并將混合物溫熱至室溫，攪拌2小時。然 后，向其中加入10%檸檬酸水溶液，并用氯仿提取混合物。用無水硫酸鈉干燥提取物，減壓 濃縮，然后用硅膠柱色譜純化殘余物(氯仿甲醇)，得到化合物3(338mg)淺黃色油。MS (APCI) :384[M+H] +實施例9-2 (1)在攪拌下，在室溫下，向化合物1 (400mg)和三苯基膦(613mg)的THF (17ml)溶 液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(341mg)，并在冰冷卻下將混合物攪拌1分鐘。然后，在冰冷卻 下，向其中加入3-苯基氨基丙酸甲基酯(686mg)，并在室溫下攪拌混合物4小時。然后，在 冰冷卻下，向其中加入三苯基膦(112mg)和N-氯代琥珀酰亞胺(57mg)，并在室溫下攪拌混 合物1.5小時。向反應混合物中加入檸檬酸水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取 層，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，并將得到的殘余物用硅膠柱色 譜純化(洗脫液氯仿-甲醇40 1)，得到化合物3(565mg)無色固體。MS (APCI) 352 [M+H] +
(2)將化合物3(648mg)懸浮在甲醇(4.6ml)中，并向其中加入THF(2. 3ml)，然后 加入2N氫氧化鈉水溶液(4. 6ml)。在室溫下攪拌混合物2小時，并在冰冷卻下向其中加入 2N鹽酸溶液(4. 6ml)，用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉 干燥。減壓濃縮混合物，用異丙醚研磨殘余物，過濾，然后干燥，得到化合物4 (535mg)無色 粉末。 (3)將化合物4(140mg)和HOBt (73mg)溶于DMF (2ml)中，并向其中加入2N甲 胺-THF溶液(522 μ 1)和WSC(104mg)。在室溫下將混合物攪拌5小時。然后，向其中加入碳 酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。 減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液氯仿-甲醇98 2梯度)，得 到化合物5 (Illmg)無色粉末。MS (APCI) 349 [M+H] +實施例9-3 在攪拌下，在室溫下，向化合物1 (120mg)和三苯基膦(184mg)的THF (5ml)溶液中 加入N-氯代琥珀酰亞胺(102mg)，并在冰冷卻下將混合物攪拌1分鐘。然后，在攪拌下，在 室溫下，向其中加入化合物2 (169mg)和二異丙基乙胺(222 μ 1)，并在室溫下攪拌混合物2 小時。向反應混合物中加入鹽水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，并 用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，并將得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯 仿-甲醇98 2)，得到化合物3 (195mg)無色泡沫。MS (APCI) 391 [M+H] +實施例9-4 至 10-32用與上述實施例類似的方式，使相應的起始化合物反應，并進行處理，得到實施例 9-4至10-32的化合物。實施例11-1
HN^^yNHCO2Me
◎ 2 N— CM 5
HH
13在加熱下，將化合物I(IOOmg)在亞硫酰氯(2. 9ml)中的懸浮液在60°C攪拌1. 5小時。冷卻后，減壓濃縮懸浮液，并將得到的淺黃色固體懸浮在THF(4ml)和氯仿(6ml) 中。然后，在冰冷卻下，向其中加入二甲基氨基吡啶(71mg)，然后加入化合物2(363mg)的 THF(2ml)溶液，并在室溫下攪拌混合物22小時。向反應混合物中加入水和飽和碳酸氫鈉水 溶液，然后加入甲醇-氯仿(1 5)，并大力攪拌混合物。通過硅藻土濾出不溶解物，并用甲 醇-氯仿(1 5)充分地洗滌。合并濾液和洗液，分離，并用無水硫酸鈉干燥有機層，然后 減壓濃縮。用硅膠色譜將得到的殘余物純化(洗脫液至6%甲醇-氯仿梯度)，得到化 合物3 (6 Img)無色粉末。MS (APCI) 380 [M+H] +實施例12-1 在攪拌下，在冰冷卻下，向化合物1 (30mg)和三苯基膦(51mg)的THF (6ml)溶液中 加入N-氯代琥珀酰亞胺(24mg)，并冰冷卻下攪拌混合物10分鐘。然后，在攪拌下，在冰冷 卻下，向其中加入化合物2 (43mg)和N，N-二甲苯胺(42mg)，并在室溫下攪拌混合物20小 時。向反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用鹽水洗滌提取層， 并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液 氯仿-甲醇98 2至92 8)，得到化合物3(56mg)無色粉末。MS (APCI) 408 [M+H] +實施例12-2 在攪拌下，在室溫下，向化合物1 (62mg)和三苯基膦(126mg)的THF (12ml)溶液中 加入N-氯代琥珀酰亞胺(60mg)，并在室溫下將混合物攪拌2分鐘。然后，在攪拌下，在室 溫下，向其中加入化合物2 (75mg)和N，N-二甲苯胺(76 μ 1)，并在室溫下攪拌混合物4小 時。向反應混合物中加入鹽水，并用乙酸乙酯提取混合物。用碳酸氫鈉水溶液洗滌提取層， 并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液: 氯仿-甲醇98 2至92 8)，得到化合物3 (79mg)無色粉末。MS (APCI) 398 [M+H] +
L/
實施例12-3 至 12-13用與上述實施例類似的方式，使相應的起始化合物反應，并進行處理，得到實施例 12-3至12-13的化合物。實施例13-1 (1)將化合物1 (400mg)和三苯基膦(723mg)溶于THF(58ml)中，并在攪拌下、在 冰冷卻下向其中加入N-氯代琥珀酰亞胺(342mg)。在冰冷卻下，攪拌混合物5分鐘，并向 其中逐滴加入化合物2(720mg)和N，N-二甲苯胺(596mg)的THF(2ml)溶液。加入之后，將 混合物在加熱下、在60°C攪拌18小時。使反應溶液冷卻至室溫，并蒸餾去除溶劑。向殘余 物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用鹽水洗滌提取層，并用無水硫 酸鎂干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液甲醇-氯仿 0 1至1 9)，得到化合物3(1016mg)淺黃色油。MS (APCI) 491 [M+H] +(2)將化合物3(1016mg)溶于二氯甲烷(IOml)中，并在攪拌下、在室溫下向其中 逐滴加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(20ml)。向反應混合物中加入乙醇(20ml)，并在加熱下、 在50°C攪拌混合物20分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，并蒸餾去除溶劑。用二乙醚研磨殘余 物，過濾，干燥，得到化合物4 (898mg)淺黃色粉末。MS (APCI) 391 [M+H] +(3)將化合物4(150mg)懸浮在THF(4ml)中，并在攪拌下、在冰冷卻下向其中順序 加入三乙胺(184μ 1)和二甲基氨基甲酰基氯(34mg)。在室溫下攪拌混合物18小時，并蒸 餾去除溶劑。向殘余物中加入鹽水，并用乙酸乙酯提取混合物，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸 餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液甲醇-氯仿0 1至1 9)， 得到化合物5(105mg)無色粉末。MS (APCI) 462 [M+H] +實施例13-2 至 13-11用與上述實施例類似的方式，使相應的起始化合物反應，并進行處理，得到實施例 13-2至13-11的化合物。參考實施例1 (1)按照 J. Prak. Chem. 1924，297-320 所描述的方法，將化合物 1 (60. Og)溶 于DMF(SOOml)中，并在冰冷卻下向其中慢慢地加入顆粒狀氫氧化鉀(114. 08g)和碘 (255. 2g)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，并倒入冰冷卻的10%亞硫酸氫鈉水溶液(3L) 中。將沉淀的白色固體過濾，用水洗滌，并干燥，得到化合物2(107. 4g)淺黃色晶體。熔點140·3 至 141. 3°C用二乙醚提取濾液，用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾二乙醚。將得到的殘余物用乙酸 乙酯_己烷重結晶，得到化合物2(4. 939g)淺黃色晶體。(2)將化合物2 (IOOg)和二甲基氨基吡啶(2. 5g)懸浮在乙腈(1200ml)中，并在 室溫下向其中加入三乙胺(115ml)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(98. 6g)。將混合物在相同 溫度下攪拌1天。減壓蒸餾去除溶劑，并向其中加入乙酸乙酯(800ml)。用水(IL)和鹽水 (大約1L)洗滌混合物。用乙酸乙酯(200ml)提取洗滌的水層，并與先前的乙酸乙酯層合 并，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮乙酸乙酯層，并向其中加入己烷。過濾沉淀的晶體粉 末。濃縮濾液，并向其中加入己烷。將重新沉淀的晶體粉末過濾，得到化合物3(115. 22g) 淡褐色粉末。濃縮濾液，并用硅膠色譜純化(乙酸乙酯-己烷1 20至1 10)，得到化合物 3(11. 92g)白色固體。MS (APCI) 345 [M+H] +(3)在氬氣氛中，將化合物3(1. Og)、乙酸鈀(16. 3mg)、三苯基膦(38. 2mg)和三乙 胺(3. 2ml)懸浮在二噁烷(15ml)中，并向其中加入丙烯酸乙酯(2. 5ml)。然后，在加熱下，在 80°C攪拌混合物。19小時之后，將反應溶液冷卻至室溫，并蒸餾去除溶劑。向殘余物中加入 7K，并用乙酸乙酯提取混合物。用水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將 得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷_乙酸乙酯梯度洗脫)，得到化合物4(634. Img) 淡褐色粉末。MS (APCI) 317 [M+H] +(4)在室溫下，將化合物4(2. 31g)溶于乙醇(36. 5ml)中，并向其中加入2N氫氧化
鈉水溶液(18.25ml)。在室溫下攪拌反應混合物21小時，并在冰冷卻下，通過加入鹽酸溶
液調節至PH4，然后向其中加入水。用氯仿提取混合物。晶體在氯仿層中沉淀，然后用乙酸
乙酯提取水層。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，并用異丙醚研磨殘余物，得到化合物5(1. 25g)淺黃色粉末。MS 187 [M-H]-(一種替代方法) (1)在氬氣氛中，將化合物l(200mg)、10%鈀/碳(15. 4mg)和三乙胺(0. 650ml)懸 浮在無水二噁烷(3ml)中，并向其中加入丙烯酸乙酯(0. 500ml)。然后，在加熱下，在100°C 攪拌混合物。19小時之后，將混合物冷卻至室溫，濾出不溶解物，然后減壓濃縮濾液。向殘 余物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。用水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，然后 減壓濃縮。將得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷-乙酸乙酯梯度洗脫)，得到化合物 2(53. 4mg)無色粉末。MS(APCI) :217[M+H] +NMR(DMS0-d6,ppm) :1· 29(3H，t，J = 7. 2Ηζ)，4· 23(2H，q，J = 7. 2Ηζ)，6· 76(lH，d， J = 16. 4Hz)，7. 26 (1H, d, J = 7. 5Hz)，7. 43 (1H, t, J = 7. 9Hz)，7. 62 (1H, d, J = 8. 34Hz)， 7. 90 (1H, d, J = 16. 2Hz)，8· 11 (1H, d, J = 8. 2Hz)，13. 65 (1H, brs)(2)用與參考實施例1(4)類似的方式，使化合物2反應，或將其處理，得到化合物 3。參考實施例2 (1)將化合物1 (3. Og)、N, 0- 二甲基羥胺鹽酸鹽(2. 35g)和HOBt (3. 25g)溶于 DMF(37ml)中，并在冰冷卻下向其中加入三乙胺(3. 87ml)，然后加入WSC(4. 61g)。在室溫下 攪拌反應混合物18小時，減壓濃縮，然后向其中加入水。用乙酸乙酯提取混合物。用碳酸 氫鈉水溶液和鹽水洗滌提取層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，并用異丙醚研磨殘余物，得到化合物2(3. 61g)無色粉末。MS (APCI) 206 [M+H] +(2)將氫化鋰鋁(277mg)懸浮在THF (5ml)中，并在冰-丙酮浴中冷卻至大約0°C， 并用5分鐘向其中逐滴加入化合物2(1. OOg)的THF(25ml)溶液。在冰冷卻下，攪拌混合物 30分鐘，然后，向其中順序加入水(277μ 1)、15%氫氧化鈉水溶液(277 μ 1)和水(830 μ 1)。 然后，向其中加入乙酸乙酯，并在室溫下攪拌混合物5小時。濾出不溶解物，并用乙酸乙 酯_氯仿_甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，并將殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿_甲醇 1/30)，得到化合物3 (622mg)淡褐色粉末。MS (APCI) 147 [M+H] +，161 [M+H+Me0H_H20] +(3)將化合物3(620mg)溶于THF(21ml)中，并向其中加入化合物4(3. 84g)。在加 熱下，在40至45°C攪拌混合物。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫 液乙酸乙酯-甲苯1 8)，得到化合物5 (516mg)無色粉末和未反應的化合物3 (272mg)。MS (APCI) 231 [M+H]+(4)將化合物5(515mg)懸浮在乙醇(11.2ml)中，并向其中加入THF(5. 6ml)。然 后，在攪拌下，在冰冷卻下，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(11. 2ml)。在室溫下攪拌混合物 18小時，在冰冷卻下，通過加入2N鹽酸(11.2ml)進行酸化，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗 滌提取層，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將得到的殘余物用乙酸乙酯-己烷(1 1) 研磨，并干燥，得到化合物6(338mg)無色粉末。MS (ESI-MS) 201 [Μ-ΗΓ參考實施例3 (1)在攪拌下，在冷卻下，在_8°C，用50分鐘向化合物1(17. 67g)的THF(690ml) 溶液中逐滴加入3. OM氯化甲基鎂的THF(86. 1ml)溶液。在相同溫度下攪拌混合物1小時， 倒入10%氯化銨水溶液(860ml)中，并用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌提取層，用無水硫 酸鈉干燥，然后通過硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫液乙酸乙酯-氯仿1/7至1/2)，得到化 合物2 (9. 03g)無色粉末。MS(APCI) 161 [M+H] +(2)將60%氫化鈉(3. Ilg)懸浮在二噁烷(160ml)中，并在冰冷卻下，用10分鐘向其中逐滴加入化合物3(13. 6g)的二噁烷(80ml)溶液。在室溫下攪拌混合物10分鐘，并 在冰冷卻下，用10分鐘向其中分批地加入化合物2 (5. 67g)。在室溫下攪拌混合物10分鐘， 然后在加熱下、在80°C攪拌24小時。冷卻反應溶液，并向其中加入水和鹽水。用乙酸乙酯 提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，并將殘 余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/己烷1/4)。將得到的固體用異丙醚研磨，得 到化合物4(3.96g)淺黃色晶體。MS (APCI) 231 [M+H] +(3)將化合物4(2. 87g)溶于乙醇(62ml)中，并在冰冷卻下，向其中加入2N-氫氧 化鈉水溶液(31ml)。在室溫下將混合物攪拌14小時。然后，在冰冷卻下，向其中加入2N-氫 氧化鈉水溶液(31ml)，并在室溫下攪拌混合物3天。然后，在冰冷卻下，向其中逐滴加入 2N-鹽酸溶液(62ml)。過濾沉淀的固體，用水洗滌，然后干燥，得到化合物5 (2. 13g)無色粉 末。MS (APCI) 203 [M+H] +參考實施例4 (1)按照 Chemical Communications 293-294(1966)所描述的方法，在攪拌下，在 冰冷卻下，向化合物1 (20. Og)和對甲苯磺酸一水合物(15. 6g)的混合物中慢慢地加入胼一 水合物(26. 6ml)。在加熱下，在130°C攪拌混合物21小時。將反應混合物靜置冷卻，然后 倒入25%碳酸鉀水溶液中，并用乙酸乙酯提取。合并提取層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓 蒸餾去除溶劑，并將得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯2 1至 1 1)。將得到的固體用己烷-乙酸乙酯(1 1)研磨，得到化合物2(12. 27g)無色粉末 狀晶體。熔點97·3-98"C(2)將化合物2 (12. 2g)溶于DMF (200ml)中，并在攪拌下，在冰冷卻下，向其中加入 氫氧化鉀(26. 86g)，然后分批地加入碘(52.24g)。將混合物溫熱至室溫，并在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入10%亞硫酸氫鈉水溶液(IL)中，并將沉淀的晶體過濾，用水洗 滌，然后干燥，得到化合物3(21. 07g)淺黃色晶體。熔點183.7-186. 3°CMS (APCI) 246 [M+H] +(3)將60%氫化鈉(10. 8g)用無水己烷洗滌，并懸浮在DMF(350ml)中。然后，在 攪拌下，在冰冷卻下，用大約2小時向其中逐滴加入化合物3(55. Ilg)的DMF(200ml)溶液， 并在冰冷卻下攪拌混合物1小時。向混合物中加入對甲氧基氯化芐(36. 6ml)，然后將混合 物溫熱至室溫，并攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(3. 5L)中，并將沉淀的晶體過濾，用 水洗滌，然后干燥。將得到的固體用氯仿_異丙醚(2 1)研磨，得到化合物4(35. Og)淺 紅色晶體。減壓濃縮濾液，并將殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿-乙酸乙酯 100 1)，得到化合物4(29. Og)淺紅色晶體。熔點134.3-135. 5°CMS (APCI) 366 [M+H]+(4)向化合物4(24. 7g)的二噁烷(430ml)溶液中加入三苯基膦(3. 55g)、乙酸鈀 (1. 52g)和三乙胺(123ml)。用氬氣置換之后，向混合物中加入丙烯酸乙酯(74ml)，并在加 熱下、在10(TC攪拌混合物4小時。將反應混合物靜置冷卻至室溫，并減壓濃縮。將得到的 殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮混合物，并將得 到的殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯4 1至3 1)。將得到的固體 用異丙醚研磨，干燥，得到化合物5(20. 838g)無色晶體。熔點105.9-106. 8°CMS (APCI) 338 [M+H]+(5)在冰冷卻下，向化合物5 (19. 2g)的THF-乙醇(80ml_160ml)溶液中加入2N氫 氧化鈉水溶液(140ml)，并在室溫下攪拌混合物2小時。在冰冷卻下，向反應混合物中加入 2N鹽酸(140ml)，然后加入水。過濾沉淀的晶體，用水洗滌，然后干燥，得到化合物6 (16. 9g) 無色晶體。用乙酸乙酯-THF混合物提取濾液，并用鹽水洗滌提取層，并用無水硫酸鈉干燥。 減壓濃縮混合物，并用二乙醚研磨殘余物，得到化合物6(0. 52g)無色晶體。將該晶體與預 先獲得的晶體合并，得到化合物6(17. 42g)。MS (ESI) 308 [M-H]-(6)將化合物6 (522. 9mg)懸浮在三氟乙酸(5ml)中，并在加熱下回流。16小時之 后，減壓濃縮反應混合物，并用甲醇-乙酸乙酯研磨，得到化合物7(0. 303g)淺黃色晶體。熔點269.0-271. 2°CMS(APCI) 190 [M+H] +(7)將化合物5(45. 7g)懸浮在三氟乙酸(300ml)中，并在加熱下將混合物回流 3. 5小時。冷卻反應混合物，減壓濃縮，然后向殘余物中加入乙酸乙酯(IOOml)和10%碳酸 鉀水溶液。攪拌混合物。過濾沉淀的晶體，用水、異丙醚和乙酸乙酯洗滌，干燥，得到化合物 8(28. 12g)無色晶體。熔點170.5-171. 0°CMS (APCI) 218 [M+H]+
IR(Nujor) 1672cm-1(8)在冰冷卻下，向化合物8 (33. 22g)的THF-乙醇(200ml-200ml)溶液中加入2N 氫氧化鈉水溶液(338ml)，并在室溫下攪拌混合物16小時。減壓濃縮反應混合物，并在攪拌 下，在冰冷卻下，通過加入2N鹽酸(340ml)調節至pH3。過濾沉淀的晶體，用水洗滌，然后干 燥，用氯仿研磨，得到化合物7(26. 63g)無色晶體。熔點272·4-274"CMS(APCI) 190 [M+H] +IR(Nujor) 1685cm-1參考實施例5 (1)將化合物1 (500mg)和1_乙氧基乙烯基三丁氧基錫(663mg)懸浮在二噁烷 (5ml)中。在氬氣氛中，向混合物中加入二氯二(三苯基膦)鈀(II) (49mg)，并在加熱下將 混合物回流21小時。將反應混合物靜置冷卻，然后向其中加入乙酸乙酯，然后加入10%氟 化鉀水溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。通過硅藻土濾出不溶解物，并向濾液中加入 水，分離混合物。向有機層中加入IN鹽酸。在室溫下大力攪拌混合物，加入飽和碳酸氫鈉 水溶液進行中和，然后分離有機層，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾去除溶劑， 通過硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯9 1至2 1)，得到化 合物2(321. 6mg)淺黃色固體。MS (APCI) 282 [M+H] +匪R(DMSO-Cl6) ppm 2. 63 (3H, s)，3. 71 (3H, s)，5. 75 (2H, s)，6. 90 (2H, d, J = 8. 5Hz)， 7. 31 (2H, d, J = 8. 5Hz)，7. 47 (1H, m)，8. 58 (1H, d, J = 8Hz)，8. 71 (1H, d, J = 3Hz)(2)在攪拌下，在室溫下，用15分鐘向60%氫化鈉(2. 13g)的二噁烷(40ml)懸浮 液中逐滴加入二乙基膦酰乙酸乙酯(11.95g)的二噁烷(40ml)溶液。在室溫下攪拌反應混 合物1小時，并向其中加入化合物2(5. OOg)。在55至58°C攪拌混合物3小時。冷卻反應 混合物，并向其中加入水(100ml)。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，用無 水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫液氯仿)。將得到的餾分
Me (EtO)2P^CO2Et(9. 41g)溶于二噁烷(30ml)中，并在室溫下向其中加入60%氫化鈉(1. 07g)，并逐滴加入乙 醇(1.56ml)的二噁烷(IOml)溶液。在加熱下，在45至55°C攪拌混合物，冷卻，然后向其中 加入水(40ml)。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然 后減壓濃縮。用硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液己烷_乙酸乙酯梯度)，得到化 合物3 (4. 86g)無色固體。MS (APCI) 352 [M+H] +匪R(DMS0-d6)ppm 1. 27 (3H，t，J = 7Hz)，2. 66 (3H，s)，3. 70(3H，s)，4. 18(2H，q，J = 7Hz)，5. 66 (2H, s)，6. 59 (1H, s)，6. 87 (2H, d, J = 8. 7Hz)，7. 27 (2H, d, J = 8. 7Hz)，7. 36 (1H, dd, J = 4. 5,8. 7Hz)，8. 51 (1H, d, J = 7. 9Hz)，8. 65 (1H, d, J = 4. IHz)(3)將化合物3(4.86g)懸浮在三氟乙酸(48.6ml)中，并在加熱下回流。4小時 之后，冷卻懸浮液，然后減壓濃縮，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水 洗滌混合物，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫液氯 仿-乙酸乙酯梯度)，得到化合物4(3. 36g)無色粉末。MS (APCI) 232 [M+H] +匪R(DMS0-d6)ppm 1. 27 (3H, t, J = 7Hz)，2. 68 (3H，s)，4. 19 (2H, q, J = 7Hz)， 6. 59 (1H, s),7. 31 (1H, dd, J = 4，8Hz)，8. 47 (1H，d, J = 8Hz)，8. 58 (1H，d, J = 4Hz)， 14. 18 (1H, br. s)(4)將化合物4(3. 36g)溶于THF-乙醇(34ml_34ml)中，并向其中加入2N氫氧化 鈉水溶液(34. 6ml)。在加熱下，在50°C攪拌混合物。8小時之后，將反應溶液冷卻到室溫。 減壓蒸餾去除溶劑，并向其中加入2N鹽酸(34. 5ml)。然后慢慢地冷卻混合物。過濾沉淀的 無色晶體，干燥，得到化合物5(2. 05g)無色粉末。MS (APCI) 204 [M+H] +匪R(DMS0-d6) ppm 2. 65 (3H, s) ,6. 58 (1H, s), 7. 31 (1H, dd, J = 4，8Hz)，8. 46 (1H， d, J = 8Hz)，8. 57 (1H, d, J = 4Hz)，12. 4 (1H, br. s)，14. 0 (1H, s)參考實施例6 (1)將化合物1(4. 20g)溶于DMF(70ml)中，并在冰冷卻下向其中加入氫氧化鉀 (9.20g)，然后分批地加入碘(17.9g)。將混合物慢慢地溫熱至室溫，并攪拌30分鐘。將反 應混合物倒入10%偏亞硫酸氫鈉水溶液(350ml)中，并將沉淀的晶體過濾，用水洗滌，然后干燥，得到化合物2(5. 76g)淡褐色粉末。MS (APCI) 246 [M+H] +(2)將60%氫化鈉(204mg)懸浮在DMF (4. 3ml)中，并在冰冷卻下，用大約5分鐘 向其中逐滴加入化合物2 (l.OOg)的DMF(12ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。用 冰冷卻混合物，并向其中加入對甲氧基氯化芐(664μ1)。然后，將混合物溫熱至室溫，攪拌 2小時。將反應混合物倒入冰水(80ml)中，用乙酸乙酯提取。合并提取層，用鹽水洗滌，用 無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用乙酸乙酯-異丙醚(1 1)研磨殘余物，過濾產物，得 到化合物3(746mg)淺粉紅色粉末。減壓濃縮濾液，并將殘余物用硅膠柱色譜純化，然后用 異丙醚研磨，得到化合物3(309mg)淺粉紅色粉末。MS (APCI) 366 [M+H] +(3)向化合物3 (744mg)的二噁烷(10. 2ml)溶液中加入三苯基膦(26. 8mg)、乙酸 鈀(11.4mg)和三乙胺(2. 27ml)。在氬氣氛中，向混合物中加入丙烯酸乙酯(1.77ml)，并在 加熱下、在100°C將混合物攪拌22小時。將反應混合物靜置冷卻至室溫，并減壓濃縮。將得 到的殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿-乙酸乙酯2 1)，并將得到的固體用異丙 醚研磨，得到化合物4(328mg)淺黃色粉末。MS (APCI) 218 [M+H] +(4)將化合物4(590mg)懸浮在三氟乙酸(17. 5ml)中，并在加熱下回流。23小時 之后，減壓濃縮反應溶液，并用NH-硅膠柱色譜純化(洗脫液甲醇-氯仿1 50)，得到化 合物5(328mg)淺黃色粉末。MS (APCI) 218 [M+H] +(5)將化合物5(327mg)溶于THF-乙醇(3. 8ml_3· 8ml)中，并向其中加入2N氫氧 化鈉水溶液(3. 76ml)。在室溫下將混合物攪拌21小時。在冰冷卻下，在攪拌下，向混合物 中逐滴加入2N鹽酸(3. 76ml)。將沉淀的無色晶體過濾，用水-乙醇(10 1)和異丙醚洗 滌，并干燥，得到化合物6(279mg)無色粉末。MS(ESI) 188 [Μ-ΗΓ參考實施例7 (1)將化合物1 (2. OOg)、碘化亞銅(I) (105mg)、碳酸氫鈉(953mg)和丙炔酸甲酯(1. 84g)懸浮在DMF(50ml)中。在氬氣氛中，向混合物中加入二氯二(三苯基膦)鈀(II) (384mg)，并在加熱下、在60°C將混合物攪拌6小時。將反應混合物靜置冷卻，并向其中加 入乙酸乙酯。然后，用鹽水洗滌混合物，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅 膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯20 1至3 1)，得到化合物 2(1.09g)淺黃色粉末。MS (APCI) 322 [M+H] +(2)將碘化亞銅⑴(1. 94g)懸浮在二乙醚(20ml)中。然后，在攪拌下，在0°C，用 30分鐘向其中逐滴加入0. 5M乙基鋰的苯-環己烷(41ml)溶液。然后，在攪拌下，在_78°C， 用20分鐘向其中逐滴加入化合物2(1. 09g)的THF(IOml)溶液。將混合物在_78°C攪拌30 分鐘，然后向其中加入水(2ml)。將混合物溫熱至室溫。通過硅藻土濾出不溶解物，并用乙酸 乙酯洗滌。向濾液中加入檸檬酸水溶液，并分離混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂 干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯20 1至7 3)， 得到化合物3(1. 15g)紅色油。MS (APCI) 352 [M+H] +(3)向化合物3(1. OOg)的二噁烷(30ml)溶液中加入28%甲醇鈉的甲醇(0. 2ml) 溶液。在加熱下，在50°C攪拌混合物1小時。將反應混合物冷卻，然后向其中加入檸檬酸水 溶液。用乙酸乙酯提取混合物。用鹽水洗滌提取層，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。用硅 膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯20 1至7 3)，得到化合物4(289mg) 無色粉末。MS (APCI) 352 [M+H] +(4)將化合物4(280mg)懸浮在三氟乙酸(6ml)中，并在加熱下將混合物回流。18 小時之后，冷卻懸浮液，然后減壓濃縮。向殘余物中加入甲醇和乙醇的3 1混合溶劑，并 通過硅藻土濾出不溶解物。減壓濃縮濾液。向殘余物中加入乙醇(3ml)、THF(3ml)和2N氫 氧化鈉水溶液(Iml)，并在室溫下攪拌混合物18小時。減壓濃縮反應混合物，然后在冰冷卻 下向其中加入2N鹽酸(1ml)。用乙酸乙酯提取混合物。用鹽水洗滌提取層，用無水硫酸鎂 干燥，并減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯和異丙醚的混合溶劑研磨，過濾并干燥，得到化合 物5(124mg)無色粉末。MS (APCI) 218 [M+H] +參考實施例8 (1)向化合物1(8. Ilg)的DMF(325ml)溶液中加入氟化銫(11. 5g)、氟氫化鉀 (2. 76g)和水(3. 63ml)，并在加熱下、在80°C攪拌混合物24小時。將反應混合物靜置冷卻， 并向其中加入乙酸乙酯。然后，用鹽水洗滌混合物，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶 劑，通過硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯4 1至2 1)，得到 化合物2 (4. 34g)淺黃色固體。MS (APCI) 342 [M+H] +(2)將化合物2(4.34g)溶于三氟乙酸(87ml)中，并在加熱下將混合物回流3天。 冷卻混合物，然后減壓濃縮。向殘余物中加入氯仿和碳酸氫鈉水溶液，并分離混合物。用 無水硫酸鎂干燥提取層，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液氯 仿-THF-甲醇10 1 0至20 1 1)，得到化合物3(2. 70g)淡褐色粉末。MS (APCI) 222 [M+H] +(3)將化合物3 (2. 70g)懸浮在THF (30. 5ml)中，并在冰冷卻下向其中加入2N氫氧 化鈉水溶液(30. 5ml)。在室溫下將混合物攪拌5小時。然后，在冰冷卻下，向其中逐滴加入 IN鹽酸溶液(61ml)，并將沉淀的固體過濾，用水洗滌，然后干燥，得到化合物4 (2. 13g)灰白 色粉末。MS (APCI) 208 [M+H] +參考實施例9 向化合物2 (4. 82g)的甲苯(80ml)溶液中加入化合物1 (11. Ig)，并在加熱下將混 合物回流6小時。用冰冷卻反應混合物，并向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯 提取混合物。合并提取層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將得到的 殘余物純化，得到化合物3 (2. 77g)淡棕色油。MS(APCI) 179 [M+H] +參考實施例10
向化合物2(1.38g)的甲苯(17ml)溶液中加入化合物1 (4. Olg)，并在加熱下將混 合物回流2天。用冰冷卻反應混合物，并向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯提 取混合物。合并提取層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將得到的殘 余物純化，得到化合物3(1. IOg)淡棕色油。MS (APCI)214[M+H] 參考實施例11-1 向化合物2 (1. 50g)中加入化合物1 (2. 25ml)、四-正丁基碘化銨(30mg)和碘化 鈉(30mg)，并在加熱下、在100°C攪拌混合物2天。用冰冷卻反應混合物，并向其中加入飽 和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯提取混合物。用鹽水洗滌提取層，用無水硫酸鎂干燥，減壓 蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯20 1至 4 1)，得到化合物3(508mg)橙色油。MS (APCI) 269 [M+H] +參考實施例11-2 將化合物2 (12. 3g)、化合物 1 (12. Og)、乙酸銫(28. 2g)和碘化銅(copper iodide) (11. 2g)溶于DMS0(15ml)中。在氬氣氛下，在加熱下，在90°C攪拌混合物過夜。冷卻后，向 其中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌， 用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液乙酸乙 酯-正己烷梯度)，得到化合物3(8. 71g)無色油。MS (APCI) 251 [M+H]+..IR (液體石賭)3356，1683CHT1..參考實施例11-3至11-6用與參考實施例11-2類似的方式進行反應或處理，獲得下列化合物。
參考實施例11-7 將乙酸銫(7. 29g)和碘化銅(2. 89g)與甲苯共沸至干，并向其中順序加入化合物 1 (2. 41g)的DMSO(IOml)溶液、碘苯(1. 90ml)和DMSO (5ml)。給混合物脫氣，然后充滿氬 氣。在加熱下，在90°C攪拌混合物20小時。然后，在冰冷卻下，向其中加入氨水(15ml)、鹽 水(15ml)、水(15ml)和乙酸乙酯(IOOml)，并攪拌混合物，然后分離。用乙酸乙酯提取水層， 合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將得到 的棕色油(3. 66g)純化(洗脫液5至20%乙酸乙酯-氯仿梯度)，得到化合物2(1536mg) 淺黃色油。MS (APCI) 209 [M+H] +參考實施例12 將化合物1 (2. 971g)溶于甲醇(30ml)中，并在室溫下向其中慢慢地逐滴加入二碳 酸二叔丁基酯(4.46g)的甲醇(30ml)溶液。攪拌混合物2. 5小時，并減壓蒸餾去除溶劑。 然后，通過硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫液己烷-乙酸乙酯5 1)，得到化合物2(2.71g) 無色粉末。MS (APCI) 251 [M+H] +參考實施例13-1 在冰冷卻下，向化合物1 (3. 78g)的甲苯(50ml)溶液中逐滴加入化合物2 (2. 50ml) 的甲苯(IOml)溶液，并在室溫下攪拌混合物2小時。將沉淀濾出，并向其中加入5%檸檬 酸水溶液。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減 壓蒸餾去除溶劑，并將得到的油溶于乙醇(25ml)中。然后，向其中加入氫氧化鉀(5.55g)， 并在加熱下將混合物回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，并向其中加入乙醇。濾出不 溶解物，并減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液氯仿-乙酸乙酯 10 1)，得到化合物3 (2. 92g)淡棕色油。MS(APCI) 152 [M+H] +參考實施例13-2至13-12用與參考實施例13-1類似的方式進行反應和處理，獲得下列化合物。 參考實施例14
(Oxorie )在3°C，用30分鐘向化合物1(19. 18g)和乙酸乙酯-己烷1 20至1 10的乙 醇(600ml)溶液中逐滴加入化合物2 (54. Iml)的乙醇(30ml)溶液。在7°C攪拌反應混合物 18. 5小時，并在3°C向其中加入水(600ml)，加入過硫酸氫鉀制劑(504. 6g)。將混合物在相 同溫度下攪拌3小時。通過硅藻土過濾不溶解物，并減壓濃縮濾液，然后用乙酸乙酯提取。 合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。減壓蒸餾殘余物，得 到化合物3 (38. 047g)。沸點112至 123°C /ImmHgMS (APCI) 176 [M+NH4+2] 7174 [M+NH4]+NMR (DMS0-d6) ppm 2. 12-2. 17 (2H，m)，3. 01 (3H，s)，3. 22—3. 25 (2H，m)，3. 76 (2H，t， J = 6. 5Hz)參考實施例15-1 將化合物2(1. 38g)溶于甲苯(17ml)中，并向其中加入化合物1 (4. Olml)。將混合 物加熱回流2天。將反應混合物冷卻，然后向其中加入碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯提取 混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜將得 到的殘余物純化(洗脫液氯仿-乙酸乙酯10 1)，得到化合物3 (1.10g)無色晶體。MS (APCI) 214 [M+H] +參考實施例15-2至15-8用與參考實施例15-1類似的方式進行反應和處理，制備下列化合物。
參考實施例16 在氬氣氛中，將化合物1(1. 28g)(其是用3-溴丙胺氫溴化物合成的)和苯胺 (1. 38g)在加熱下、在110°C攪拌1小時。冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫 鈉水溶液和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將殘余物 純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯2 1至1 1)，得到化合物2 (1.10g)淡棕色油。MS (APCI) 229 [M+H] +參考實施例17-1 將高氯酸鋰(14. 76g)懸浮在二乙醚(27. 7ml)中，并在冰冷卻下向其中加入化合 物1(1. 38ml)和化合物2 (1.23ml)。在室溫下攪拌混合物1. 5小時，然后倒入水中，用氯仿 提取。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜將得到 的殘余物純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯梯度)，得到化合物3(895mg)無色油。MS(APCI) 166 [M+H] +參考實施例17-2至17-10用與參考實施例17-1類似的方式進行反應和處理，獲得下列化合物。 參考實施例18-1 將化合物1 (835 μ 1)與化合物2 (500mg)混合，并在120°C攪拌混合物1小時。將 反應溶液靜置冷卻，并向其中加入10%碳酸鉀水溶液。用氯仿提取混合物。合并提取層，用 無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液氯仿-甲醇 1 30)，得到化合物3(631mg)淡棕色油。MS (APCI) 221 [M+H] +參考實施例18-2至18-6用與上述參考實施例類似的方式進行反應和處理，獲得下列化合物。
參考實施例19 按照J. Chem. Soc.，4166 (1957)中所描述的方法制備化合物2。熔點36.O 至 37. 5°CMS(APCI) 180 [M+H] +參考實施例20-1 (1)將化合物l(1.50g)溶于氯仿(22ml)中，并在冰冷卻下向其中加入吡啶 (1.33ml)，用3分鐘逐滴加入氯甲酸芐基酯(1.87ml)的氯仿(5ml)溶液。攪拌混合物30 分鐘。然后，在冰冷卻下，向其中加入IN鹽酸(22ml)，并用氯仿提取混合物。合并提取層， 用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗 脫液氯仿-乙酸乙酯6 1)，得到化合物2(3006mg)無色油。
(2)將化合物2 (1500mg)溶于乙腈(25ml)中，并向其中加入N，N'-琥珀酰亞胺 基碳酸酯(1856mg)和N，N' -二甲基氨基吡啶(68mg)。在室溫下將混合物攪拌15小時。 然后，向其中加入額外的N，N'-琥珀酰亞胺基碳酸酯(286mg)，并攪拌混合物3小時。然 后，向其中加入2-甲基氨基乙醇(831mg)的乙腈(3ml)溶液，并在室溫下攪拌混合物1小 時。然后，向其中加入碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗 滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液乙 酸乙酯-氯仿3 2)，得到化合物3(1876mg)無色油。MS (APCI) 373 [M+H] + (3)將化合物3(1874mg)溶于甲醇(25ml)中，并向其中加入含水的10%鈀/碳 (583mg)。在氫氣氛圍下，大力攪拌混合物4小時。通過硅藻土濾出鈀/碳，并用甲醇-乙 酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液，并將殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿-甲醇30 1)， 得到化合物4(904mg)淺黃色油。MS (APCI) 239 [M+H] +參考實施例20-2至20-11用與上述參考實施例類似的方式進行反應和處理，獲得下列化合物。 參考實施例21 (1)在冰冷卻下，向化合物1 (3. 0g)的THF(18ml)溶液中逐滴加入2. ON 二甲胺的 THF(17. 8ml)溶液。在冰冷卻下攪拌混合物20分鐘，然后向反應混合物中加入冰水。用乙 酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。 用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液己烷_乙酸乙酯3 1)，得到化合物2(1642mg)無 色油。MS(APCI)205/203[M+H]+(2)向苯胺(1. 03g)中加入化合物2 (820mg)，并在120°C攪拌混合物5小時。然后， 向其中加入熱甲苯(2. 2ml)，然后將混合物靜置冷卻。然后，向其中加入乙酸乙酯(4. 4ml), 并將混合物攪拌1小時。濾出沉淀的不溶解物，并用乙酸乙酯洗滌。向濾液中加入碳酸氫 鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減 壓濃縮。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯3 1至1 1)，得到化 合物3(141mg)無色粉末。MS (APCI) 291 [M+H] +(3)用與上述⑵類似的方式，使化合物2(820mg)反應或用間甲氧基苯胺 (1. 36g)處理，得到化合物4(325mg)淡棕色油。MS (APCI) 351 [M+H] +參考實施例22 在冰冷卻下，用3分鐘向化合物1 (600mg)的THF (9ml)溶液中逐滴加入1. 17M硼 烷-THF復合物(4.81ml)。在室溫下攪拌混合物15小時，并向其中加入額外的1. 17M硼 烷-THF復合物(2. 4ml)。在加熱下，在30°C攪拌混合物6小時。然后，在冰冷卻下，向其 中加入0.5N氫氧化鈉水溶液，并攪拌混合物30分鐘，然后用乙酸乙酯提取。合并提取層， 用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜將殘余物純化，得到化合物 2 (495mg)無色油。MS (APCI) 200 [M+H] +
參考實施例23 (1)將硫嗎啉(11.55g)溶于THF(120ml)中，并向其中加入三乙胺(13.6g)，在冰 冷卻下，用20分鐘逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(25. 7g)的THF(SOml)溶液。在室溫下攪拌 混合物4小時，并向其中加入乙酸乙酯。用檸檬酸水溶液和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉 干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。通過硅膠短柱色譜純化殘余物(洗脫液氯仿)，得到化合 物1(22. 2g)無色晶體。(2)將化合物1(11. Ig)溶于氯仿(220ml)中，并在冰冷卻下，用30分鐘向其中加 入間氯過苯甲酸(23. 6g)。在冰冷卻下，攪拌混合物1小時，溫熱至室溫，然后攪拌20小時。 向碳酸氫鈉水溶液中加入反應混合物，并用乙酸乙酯提取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液 和飽和碳酸氫鈉洗滌提取層，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將 殘余物純化(洗脫液氯仿-甲醇100 1至30 1)，得到化合物2(8. 92g)無色粉末。MS (APCI) 253 [M+NH4+]+(3)將化合物2(2. OOg)溶于氯仿(8. 5ml)中，并在冰冷卻下向其中加入三氟乙酸 (8.5ml)。將混合物溫熱至室溫，然后攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物，并向其中加入二異丙 醚，再次減壓濃縮混合物。用二異丙醚研磨殘余物，得到化合物3(2. IOg)無色粉末。(4)在室溫下，將化合物3(2. IOg)懸浮在乙醇(43ml)中，并向其中加入碳酸氫鈉 (2. 14g)。5分鐘之后，向其中加入2-溴乙氧基叔丁基二甲基甲硅烷(2. 74ml)，并在60°C攪 拌混合物3小時。將混合物加熱至80°C，并在加熱下攪拌4天。然后，向其中加入2-溴乙 氧基叔丁基二甲基甲硅烷(0.91ml)和碳酸氫鈉(0.71g)，并在加熱下、在80°C額外攪拌混 合物1天。將反應混合物冷卻，并向其中加入水。用乙酸乙酯提取混合物。合并有機層，用 鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液乙酸 乙酯-氯仿1 5)，得到化合物4(1. 94g)無色晶體。MS (APCI) 294 [M+H] +(5)在室溫下，將化合物4(1. 94g)懸浮在THF(IOml)中，并向其中加入IN四丁基 氟化銨的THF(9. 9ml,9. 9mmol)溶液。將混合物額外攪拌1小時。減壓濃縮混合物，然后通過NH-硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫液氯仿-甲醇100 1)，得到化合物5(1. IOOg)無 色晶體。MS(APCI) 180 [M+H] + (6)將化合物5(2. 50g)、化合物6(4. 66g)和三苯基膦(5. 49g)溶于氯仿(70ml) 中，并在冰冷卻下，用5分鐘向其中逐滴加入40% DEAD的甲苯(9. IOml)溶液。將混合物 溫熱至室溫，然后攪拌1小時。向反應混合物中加入甲苯(5ml)，濾出沉淀，用氯仿-甲苯 (5 1)洗滌。減壓濃縮濾液，通過硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯-氯仿1 20)，得 到化合物7(6. 07g)無色泡沫。MS (APCI) 440 [M+H] +[化合物6的制備]將苯胺(4. 41g)溶于THF(90ml)中，并在冰冷卻下，向其中加入三乙胺(7. 55ml)， 并分批地加入2-硝基苯磺酰氯(lO.Og)。將混合物溫熱至室溫，然后攪拌3小時。將反應 混合物倒入0.5N鹽酸中，用乙酸乙酯提取。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥， 然后減壓蒸餾去除溶劑。通過加入二異丙醚將殘余物結晶，得到化合物6(9. 54g)。MS (ESI) 277 [Μ-ΗΓ(7)在冰冷卻下，將60%氫化鈉(829mg)懸浮在THF(69ml)中，并向其中加入 1-十二硫醇(5.29ml)。在室溫下將混合物攪拌16小時。然后，在冰冷卻下，用10分鐘向 其中加入化合物7(6. 07g)的THF(104ml)溶液，并在室溫下攪拌混合物2小時。然后，向 其中加入60%氫化鈉(276mg)和1_十二硫醇(1.98ml)的THF(23ml)懸浮液，并在室溫下 攪拌混合物1小時。然后，向反應混合物中加入額外的60%氫化鈉(276mg)和1-十二硫 醇(1.98ml)的THF(23ml)懸浮液，并在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物倒入乙酸 (1.98ml)的鹽水(360ml)溶液中，并用氯仿提取。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉 干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。將得到的殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿-甲醇 200 1至70 1)，并通過加入己烷將得到的油結晶，得到化合物8(2.802g)無色晶體。MS (APCI) 255 [M+H] +參考實施例24-1 (1)在加熱下，將1-溴-2-氯乙烷(14. 3g)和苯胺(28. Og)的混合物在60-70°C攪 拌1.5小時。冷卻反應混合物，并向其中加入乙酸乙酯(80ml)。濾出沉淀的固體。減壓濃 縮濾液，通過硅膠柱色譜將殘余物純化(氯仿-己烷1 1至2 3)，得到化合物1(3. 40g) 淡棕色油。MS (APCI) 156/158 [M+H] +
(2)將化合物1 (202mg)和1_乙酰基哌嗪(416mg)溶于乙腈(3. 9ml)中，并向其中 加入碳酸鉀(359mg)和碘化鈉(19mg)。在加熱下，在95°C攪拌混合物24小時。將反應溶液 冷卻，并向其中加入水。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干 燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液氯仿-甲醇99 1至91 9)， 得到化合物2 (25Img)無色油。MS (APCI) 248 [M+H] +參考實施例24-2 將化合物1 (300mg)和2_哌嗪酮(483mg)溶于乙腈(6ml)中，并向其中加入碳酸 鉀(533mg)和碘化鈉(29mg)。在加熱下，在90°C攪拌混合物3天。將反應溶液冷卻，并向 其中加入水。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后 減壓濃縮。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液氯仿-甲醇98 2至90 10)，得到化 合物l(239mg)無色油。MS (APCI) 220 [M+H] +參考實施例24-3 (1)將化合物1(1. Og)溶于氯仿(20ml)中，并在冰冷卻下，向其中加入三乙胺 (1.35ml)，逐滴加入氯甲酸芐基酯(1.38g)。然后，向其中加入吡啶(783 μ 1)，并逐滴加入 氯甲酸芐基酯(1.73g)，將混合物慢慢地溫熱至室溫，在相同溫度下攪拌。減壓濃縮反應混 合物，并向殘余物中加入水。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽酸和鹽水洗滌，用 無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液己烷-乙 酸乙酯9 1)，得到化合物2(1.2846g)淺黃色油。MS (APCI)290/292[M+H] +(2)將氫化鈉(144mg)懸浮在DMS0(6ml)中，并在70°C攪拌。將懸浮液冷卻至室 溫，并向其中加入1-叔丁氧羰基-3-氧代哌嗪(600mg)的DMSO(IOml)溶液，逐滴加入化 合物2(956mg)的DMSO(4ml)溶液。在室溫下攪拌混合物3小時，然后在50°C攪拌2小時。 向反應混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯 1 1至1 2)，得到化合物3(505. 9mg)無色無定形粉末。MS (APCI) 454 [M+H] +(3)將化合物3(150mg)溶于甲醇(3ml)中，并向其中加入10 %鈀/碳(75mg)。 在氫氣氛圍下，在室溫下，在環境壓力下，將混合物催化氫化。濾出催化劑，并減壓濃縮濾 液。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液己烷-乙酸乙酯1 1至1 4)，得到化合物 4(39. 9mg)無色油。MS (APCI) 320 [M+H] +參考實施例25-1 (1)將化合物1(10. Og)溶于48%溴化氫水溶液(140ml)中，并在加熱下、在140°C 攪拌15小時。使反應溶液冷卻至室溫，并蒸餾去除溶劑。向殘余物中加入二乙醚，并在攪 拌下、在冰冷卻下慢慢地加入碳酸氫鈉水溶液。分離混合物，用鹽水洗滌有機層，用無水硫 酸鎂干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫液正己烷-乙 酸乙酯9 1)，得到化合物2(11. 6g)淺黃色油。MS (APCI)200/202[M+H] +(2)將化合物2(5.63g)溶于乙腈(150ml)中，并向其中加入碳酸鉀(9. 75g)、碘化 鈉(0. 42g)和化合物3 (7. 86g)。在90°C攪拌混合物5小時。使反應溶液冷卻至室溫，并蒸 餾去除溶劑。然后，向其中加入鹽水，并用乙酸乙酯提取混合物。用無水硫酸鎂干燥提取 層，減壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液正己烷-乙酸乙酯20 1 至3 2)，得到化合物4 (7. 69g)淺黃色油。MS (APCI) 306 [M+H] +參考實施例25-2 (1)向化合物l(475mg)的乙腈(8ml)溶液中加入三苯基膦(1. 24g)。然后，在攪 拌下，在冰冷卻下，向其中逐滴加入四溴化碳(1.56g)的乙腈(8ml)溶液。在室溫下攪拌混 合物1小時，并蒸餾去除溶劑。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取混 合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將得到 的殘余物純化(洗脫液正己烷-乙酸乙酯20 1至5 1)，得到化合物2(456mg)淺黃 色油。MS (APCI)214/216[M+H] +
(2)將化合物2(349mg)溶于乙腈(8ml)中，并向其中加入碳酸鉀(452mg)、碘化鈉 (24mg)和化合物3(461mg)。在75°C攪拌混合物5小時。使反應溶液冷卻至室溫，并蒸餾去 除溶劑。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用鹽水洗滌有 機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜將得到的殘余物純化(洗脫 液甲醇-氯仿0 1至1 10)，得到化合物4 (168mg)淺黃色油。MS (APCI) 262 [M+H] +用與上述參考實施例類似的方式進行反應和處理，獲得下列化合物。
參考實施例26-1 (1)將化合物1 (1. 04Ig)、化合物2 (1. 20g)和三苯基膦(1. 70g)溶于氯仿(21ml)中，并在冰冷卻下，用3分鐘向其中逐滴加入40% DEAD的甲苯(2. 81ml)溶液。將混合物 溫熱至室溫，然后攪拌混合物17小時。減壓濃縮反應混合物，并向其中加入己烷。濾出沉 淀，用己烷-氯仿(1 1)洗滌。減壓濃縮濾液，通過硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液 己烷-乙酸乙酯4 1至3 1)，得到化合物3(1055mg)無色油。MS (APCI) 479 [M+H] +(2)在冰冷卻下，將60%氫化鈉(52mg)懸浮在THF(5. 5ml)中，并向其中加入 1-十二硫醇(324 μ 1)。將混合物溫熱至室溫，然后攪拌30分鐘。然后，在冰冷卻下，向其中 加入化合物3(500mg)的THF(5.5ml)溶液，并將混合物溫熱至室溫，然后攪拌19小時。然 后，向反應混合物中加入60%氫化鈉(13mg)和1-十二硫醇(91 μ 1)的THF(3ml)懸浮液， 并在室溫下攪拌混合物4小時。向反應混合物中加入鹽水，并用乙酸乙酯提取混合物。合 并提取層，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫 液己烷-乙酸乙酯5 1)，得到化合物4(206mg)無色油。MS (APCI) 277 [M+H] +參考實施例26-2 (1)將化合物1 (150mg)、化合物2 (300g)和三苯基膦(425g)溶于氯仿(5. 4ml)中， 并在冰冷卻下，用1分鐘向其中逐滴加入40%的DEAD的甲苯(0. 704ml)溶液。將混合物 溫熱至室溫，然后攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，并向其中加入己烷。濾出沉淀，用己 烷-氯仿(1 1)洗滌。減壓濃縮濾液，通過硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液氯仿-乙 酸乙酯1 1至乙酸乙酯)，得到化合物3(395mg)無色泡沫。MS (APCI) 376 [M+H] +(2)將60%氫化鈉(63mg)溶于THF (10. 5ml)中，并在冰冷卻下，向其中加入 1-十二硫醇(402 μ 1)。將混合物溫熱至室溫，然后攪拌30分鐘。然后，在冰冷卻下，向其 中加入化合物3(394mg)的THF(2ml)溶液，并將混合物溫熱至室溫，然后攪拌2小時。向反 應混合物中加入鹽水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取層，用無水硫酸鈉干燥，然后減 壓蒸餾去除溶劑。用硅膠柱色譜將殘余物純化(洗脫液乙酸乙酯至乙酸乙酯-甲醇
至3%梯度)，得到化合物4(334mg)無色無定形粉末。MS (APCI) 461 [M+H] +下列表顯示了上述實施例化合物的化學結構和性能數據。 * =MS(ESI) [M+H] +
* =MS(ESI) [M+H] + * =MS(ESI) [Μ+Η] +
* =MS(ESI) [M+H] + * =MS(ESI) [M+H] +
由心房電描記圖來判斷存在或不存在心房激動。在靜止期間，確定可以穩定地獲得兩次以 上的ERP (ms)，然后靜脈內給予樣品或溶劑。在藥物給予之后的給定時間，測定ERP。將開 始給予藥物之后和之前的ERP進行比較，計算變化率(％ )。結果，優選的本發明化合物，尤其是下列表中的化合物，給予lmg/kg，可以顯示超 過10%的ERP延長活性。
工業實用性本發明的化合物或其可藥用鹽具有Ito阻斷活性，并且可有效用于預防或治療心 律失常，例如心房纖顫。
權利要求
式(1)的化合物其中環X是苯或吡啶；R1是取代的烷基；R2是任選取代的芳基或任選取代的雜環基團；R3是氫或烷基；R4是氫、鹵素或烷基；R5是氫或烷基；R6和R7可以相同或不同，并且各自是氫或鹵素；或其可藥用鹽。FPA00001141219200011.tif
2.式(1-a)的化合物 其中環X是苯或吡啶； R1是取代的烷基；R2是任選取代的芳基或任選取代的雜環基團； R3是氫或烷基； R4是氫、鹵素或烷基； R5是氫或烷基；R6和R7可以相同或不同，并且各自是氫或鹵素；或其可藥用鹽。
3.權利要求1或2的任何一項所要求的化合物或其可藥用鹽，其中R1是被1或2個選 自下列的基團取代的烷基羥基，任選取代的氨基，烷基磺酰基，烷氧基，任選取代的雜環基 團，任選取代的脲基，任選取代的氨甲酰氧基和任選取代的雜環基團_取代的羰基氧基。
4.權利要求1至3的任一項所要求的化合物或其可藥用鹽，其中R2是任選取代的苯。
5.權利要求1至4的任一項所要求的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4是氫。
6.權利要求1至4的任一項所要求的化合物或其可藥用鹽，其中R3是氫，R4是烷基。
7.權利要求1至4的任一項所要求的化合物或其可藥用鹽，其中R3是烷基，R4是氫。
8.權利要求1至4的任一項所要求的化合物或其可藥用鹽，其中R3是氫，R4是鹵素。
9.權利要求1至8的任一項所要求的化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7是氫。
10.藥物，其包含權利要求1至9的任一項所要求的化合物或其可藥用鹽。
11.一種阻斷劑，其包含權利要求1至9的任一項所要求的化合物或其可藥用鹽作為活性組分。
12.心律失常的預防或治療劑，其包含權利要求1至9的任一項所要求的化合物或其可 藥用鹽作為活性組分。
13.心房纖顫的預防或治療劑，其包含權利要求1至9的任一項所要求的化合物或其可 藥用鹽作為活性組分。
全文摘要
下式的化合物，其中環X是苯或吡啶；R1是取代的烷基；R2是任選取代的芳基或任選取代的雜環基團；R3是氫或烷基；R4是氫、鹵素或烷基；R5是氫或烷基；R6和R7可以相同或不同，并且各自是氫或鹵素，或其可藥用鹽，其用作IKur阻斷劑，有效用于預防或治療心律失常，例如心房纖顫。
文檔編號A61K31/553GK101874022SQ20088011757
公開日2010年10月27日 申請日期2008年9月26日 優先權日2007年9月28日
發明者后河內秀樹, 山口哲央, 川西博之, 竹部亨, 高橋龍之 申請人:田邊三菱制藥株式會社