專利名稱：不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液及其制備方法
技術領域：
本發明屬于制藥領域，特別涉及不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液及其制 備方法。
背景技術：
妥布霉素滴眼液用于預防和治療眼科手術前后感染、細菌性結膜炎、角 膜炎、淚嚢炎等。已上市的妥布霉素滴眼液均含有抑菌劑，為多劑量包裝， 多次重復使用。制劑一旦開封后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中 的微生物污染，進而產生安全性隱患。為了防止眼用制劑在開封后重復使用
過程中被z微生物二次污染，眼用制劑中都添加了抑菌劑(preservative)，《中 國醫院制劑規范》中幾乎所有的滴眼劑處方中都使用了抑菌劑。抑菌劑又稱 防腐劑或保存劑，是指抑制病原微生物生長與繁殖的化學藥品，其在藥學實 踐中的首要應用就是防止藥品的微生物污染。
抑菌劑雖然在防止微生物污染方面有 一 定的積極意義，但抑菌劑的不良 反應也逐步被人們所認識。據報道抑菌劑的存在對眼部的表面細胞會產生刺 激性(見文獻劉愛明，李偉，王本敏，"眼用制劑中抑菌劑的眼表損害" 中國醫院藥學雜志，2002， 22(6), 371-373 )。滴眼液中抑菌劑成分可直接 影響淚液的成分，改變眼球表面的微環境，使原本緊密連接的上皮細胞結構 損害，嚴重者出現角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發生角膜潰瘍，甚至 角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發的問題越來越受到關注(見文獻: 寧黎麗，"眼用制劑研發過程中應關注抑菌劑的合理使用和質量控制"中國醫 院藥學雜志，2007, 42(23), 1836-1838)。尤其對于需要經常使用的滴眼液， 其潛在的危險性更大。
4本發明要解決的技術問題是提供一種不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液及 其制備方法，它能避免在使用滴眼液過程中微生物的二次污染，同時也能避 免現有技術中抑菌劑對眼睛引起的毒副作用和潛在風險。
為解決現有技術中的問題，本發明采用以下技術方案予以實現 本發明不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液，它包括以下組分 妥布霉素 2.7 ~ 3.3 g
pH調節劑 0.1~50g 等滲劑 0.1~50g 加注射用水定容至1000 mL 所述pH調節劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氬二鉀、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復配。
pH調節劑的作用是為了使滴眼液的酸堿度與淚液的酸堿度相等或接 近，以減少滴眼液的刺激性，并使藥物穩定，提高藥效。所述的不含抑菌劑 的妥布霉素滴眼液pH范圍為7.0-8.0。
所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、疏酸鉀、硝酸鈉、 硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復配。
等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以 減少滴眼液的刺激性，提高藥效。
所述的不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液，它還包括穩定劑、增稠劑中的一 種或幾種組配
所述穩定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 ~ 10 g所述穩定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半
胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地
酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯
曱醚中的一種或多種復配。
穩定劑的作用是為了增加滴眼液的穩定性，提高藥效。 所述增稠劑為透明質酸鈉、疏酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、
羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、
殼聚糖、P環糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、
聚乙烯醇中的一種或多種復配。
增稠劑可延長藥物在眼內停留的時間，同時可減少對眼的刺激性，提高藥效。
所述的不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液的制備方法，它包括以下步驟
a. 精密稱取妥布霉素2.7 ~ 3.3 g、pH調節劑0.1 ~ 50 g、等滲劑0.1 ~ 50 g、 穩定劑0.01 ~ 5 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調pH范 圍為7.0 ~ 8.0，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 在百級環境下，將步驟a所得藥液經0.22 ~ 0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 藥液檢測合格后，在百級環境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封 口，即得成品。上述方法稱為無菌操作灌裝工藝。
在上述步驟b過程中也可首先使用0.45nm微孔濾膜過濾，使澄明度合 格后，再使用0.22拜微孔濾膜過濾，也可根據實際生產情況適當增加過濾 次數。本發明所述的不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液應符合《中國藥典》對滴 眼液項下的要求。
優選的，所述的不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液的制備方法，它包括以下步驟
a. 精密稱取妥布霉素2.7 ~ 3.3 g、pH調節劑0.1 ~ 50 g、等滲劑0.1-50 g、 穩定劑0.01 ~ 5 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調pH范 圍為7.0-8.0,用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 在百級環境下，將步驟a所得藥液經0.22-0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌。
d. 檢驗步驟c所得藥液，合格后，在百級環境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。上述方法稱熱壓滅菌工藝。
在步驟c中，應按照《中國藥典》滅菌方法所要求的條件，保證無菌水 平不得高于l(T6，即無菌水平不得高于百萬分之一，Fo值大于8。
優選的，所述不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液采用單劑量獨立包裝(或稱 小劑量獨立包裝)，所述單劑量獨立包裝的容器的容積范圍為0.1 ~5.0毫升 /支。
滴眼液成品通常采用一次性單劑量的塑料獨立包裝。
優選的，所述的不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液，采用單劑量獨立包裝的 藥液體積范圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品應符合《中國藥典》對滴眼液項下的要求。
每個單劑量獨立小包裝在每次使用完后，不再重復使用。生產時可制成 一組或多組單劑量滴眼液成品。
本發明與現有技術相比所具有的有益效果為
一、 本發明的滴眼液不含抑菌劑，避免了由于抑菌劑引起的潛在危險和 對眼睛的毒副作用，使用本發明產品更加安全、可靠。
二、 本發明釆用無菌操作灌裝工藝生產或滅菌工藝生產，保證了產品的 無菌要求。三、 本發明采用單劑量獨立包裝， 一次性使用后棄去，藥液不可能被二 次污染，其它單劑量獨立包裝的完整性不受影響。
四、 本發明產品不含抑菌劑，節省了多劑量包裝必須添加抑菌劑等輔料 的成本費用。
具體實施例方式
以下通過具體實施例對本發明作進一步的說明。 實施例一
處方
妥布霉素 3.0 g
石癢酸二氫鈉 2.4 g
;辟酸氫二鈉 6.6 g
氯化鈉 4.2 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.0g妥布霉素、2.4g磷酸二氫鈉、6.6g磷酸氫二鈉、4.2 g 氯化鈉，加200 mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000 mL, 得藥液。
b. 將上述藥液經0.45 nm微孔濾膜過濾1次，在百級環境下，再經0.22 纟鼓孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環境下，灌裝0.4mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例二 處方
妥布霉素 3.0 g硼酸 硼砂 甘油
11.7g 1.2 g 5.7 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.0g妥布霉素、11.7g硼酸、1.2g硼砂、5.7g甘油，加200 mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述藥液經0.45 nn^效孔濾膜過濾1次，在百級環境下，再經0.22 pm微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環境下，灌裝0.5mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例三 處方
妥布霉素 3.0 g
磷酸二氬鈉 1.6 g
磷酸氫二鈉 7.5 g
葡萄糖 25 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.0g妥布霉素、1.6g磷酸二氫鈉、7.5g磷酸氬二鈉、25 g 葡萄糖，加200 mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000 mL， 得藥液。
b. 將上述配制的藥液，經0.45 pm微孔濾膜過濾1次，再經0.22 pm微孔濾膜過濾1次。
C.過濾后的藥液，釆用熱壓滅菌法: d.藥液檢驗合格后，在百級環境下,
量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例四
處方
妥布霉素
硼酸
硼砂
氯化鈉
玻璃酸鈉
于12rC下滅菌8分鐘，冷卻。 灌裝0.4 mL上述藥液至1 mL單劑
3.0 g 11.2g 1.9 g 1.5 g l.Og
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.0g妥布霉素、11.2g硼酸、1.9g硼砂、1.5g氯化鈉、1.0 g玻璃酸鈉，加200 mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000 mU得藥液o
b. 將上述藥液經0.45 pm;微孔濾膜過濾1次，在百級環境下，再經0.22 pm微孔濾膜過濾3次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環境下，灌裝0.8mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例五 處方
妥布霉素 3.0 g
-粦酸二氫鈉 1.6 g磷酸氫二鈉
7.5 g
氯化鈉
4.0 g
羥曱基纖維素鈉
1.2 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取1.2g羥曱基纖維素鈉，加入300mL注射用水使之溶解，恒 溫50 70。C攪拌12小時使其達到充分的溶脹，得溶液l備用；精密稱取 3.0g妥布霉素、1.6g磷酸二氫鈉、7.5g磷酸氫二鈉、4.0g氯化鈉，加200 mL注射用水溶解后，將其進行攪拌混合，得溶液2備用；將溶液1和溶液 2進行混合，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述藥液經0.45 (im微孔濾膜過濾1次，在百級環境下，再經0.22 pm4效孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環境下，灌裝1.0mL上述藥液至2mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例六 處方
妥布霉素
3.0 g
硼酸
9.5 g
硼砂
甘油
玻璃酸鈉
1.0 g
亞疏酸鈉
0.5 g
乙二胺四乙二鈉
0.1 g加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取1.0g玻璃酸鈉，加入300mL注射用水4吏之溶解，恒溫50 ~ 70。C攪拌14小時使其達到充分的溶脹，得溶液；精密稱取3.0g妥布霉素、 9.5 g硼酸、3.8g硼砂、5.7甘油、0.5 g亞硫酸鈉、0.1 g乙二胺四乙二鈉， 加入上述溶液中，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 將上述藥液經0.45 pm微孔濾膜過濾1次，在百級環境下，再經0.22 pm微孔濾膜過濾3次。
c. 藥液檢驗合才各后，在百級環境下，灌裝0.6mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
本發明實施例中處方均以1000mL為例，實際工業生產中可參考處方 比例相應增加配制量。
權利要求
1、不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液，其特征是它包含以下組分妥布霉素2.7～3.3gpH調節劑0.1～50g等滲劑 0.1～50g加注射用水定容至1000mL所述pH調節劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的一種或多種復配；所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復配。
2、 如權利要求1所述的不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液，其特征是它還 包括穩定劑、增稠劑中的一種或幾種組配所述穩定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 ~ 10g所述穩定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鉀鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 曱醚中的一種或多種復配；所述增稠劑為透明質酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復配。
3、 如權利要求1或權利要求2所述的不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液的 制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取妥布霉素2.7 ~ 3.3 g、pH調節劑0.1 ~ 50 g、等滲劑0.1-50 g、 穩定劑0.01 ~ 5 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調pH范 圍為7.0-8.0,用注射用水定容至1000mL,得藥液；b. 在百級環境下，將步驟a所得藥液經0.22 ~ 0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次；c. 檢驗步驟b所得藥液，合格后，在百級環境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
4、 如權利要求1或權利要求2所述的不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液的 制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取妥布霉素2.7 ~ 3.3 g、pH調節劑0.1 ~ 50 g、等滲劑0.1 ~ 50 g、 穩定劑0.01 ~ 5 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調pH范 圍為7.0~8.0，用注射用水定容至1000mL，得藥液；b. 在百級環境下，將步驟a所得藥液經0.22 0.45)am微孔濾膜過濾1 至5次；c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌；d. 檢驗步驟c所得藥液，合格后，在百級環境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
5、 如權利要求1或2所述的不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液，其特征是 所述不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液釆用單劑量獨立包裝，所述單劑量獨立包 裝的容器的容積范圍為0.1~5.0毫升/支。
6、 如權利要求5所述的不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液，其特征是所 述單劑量獨立包裝的藥液體積范圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
全文摘要
本發明公開了一種不含抑菌劑的妥布霉素滴眼液及其制備方法，它包含妥布霉素、pH調節劑、等滲劑、穩定劑和增稠劑等，其制備方法采用無菌操作灌裝工藝或熱壓滅菌工藝，并且本發明的滴眼液采用一次性單劑量的獨立包裝，保證了產品的無菌性能，使產品更加安全、可靠、簡便、衛生。
文檔編號A61K9/08GK101461781SQ200910073610
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月6日 優先權日2009年1月6日
發明者軍 姚 申請人:河北科技大學