專利名稱：溴化n-鄰甲氧羰基芐基四氫小檗堿及其治療高血脂癥的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物溴化N-鄰甲氧羰基芐基四氫小檗堿、該化合物的合成制備方 法、以及含有該化合物的藥物組合物、該化合物用于治療高血脂的用途、或與其他調血脂藥 聯合用藥。
背景技術：
大量的基礎研究資料和臨床實踐證明，高脂血癥，包括高膽固醇血癥、高甘油三酯 血癥及復合性高脂血癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死的重要危險因素。此外，高脂 血癥也是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素。高脂血癥還可導致脂肪 肝、肝硬化、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管病變、高尿酸血癥。目前臨床上應用的調血脂藥物包括以他汀類為代表的膽固醇生物合成酶抑制劑， 這類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，使體內內源性膽固醇的合成減少，減少低密度脂蛋白 膽固醇(LDL-C)的來源。同時，該類藥物增加或激活肝細胞表面的LDL受體表達的水平而 減少血液中LDL的含量。另一類是以激活過氧化物酶增生因子活化受體(PPARs)轉錄因子 從而降低甘油三酯水平的貝特類藥物，上述兩類藥物是當今調血脂藥物的主流，其臨床藥 效確切，服用劑量小，生物利用度較好，但二者產生的肝損傷和橫紋肌溶解癥等嚴重不良反 應均已成為當今他汀類和貝特類藥物最為令人擔優和關注的安全性問題。與西方制藥企業開發新藥的模式相比，從我國療效確切的傳統中草藥中尋找新型 調血脂先導化合物則不失為一條符合我國國情的新藥研究模式。許多中草藥成分具有良好 的調血脂作用且不良反應較少，應用前景廣闊。例如，山楂含有的三萜類成分抑制體內膽固 醇的合成和加快膽固醇清除的作用；大黃、決明子及何首烏含有的蒽醌類活性成分能促進 腸蠕動，增加膽固醇的排泄澤瀉的降脂作用與其含有的三萜化合物干擾內源性膽固醇的 代謝有關；丹參的丹參甲素體外模型表明有抑制膽固醇合成的作用；赤芍可增加膽汁酸的 排出；絞股藍的絞股藍總甙可以使血液中LDL-C、總膽固醇以及甘油三脂的水平降低，升高 HDL-C的水平。小檗堿(黃連素)是從黃連等植物中提取的一種季銨類生物堿，早期的研究主要 是其抗菌和抗真菌及抗病毒作用。但后來，隨著臨床藥理學的不斷深入研究，發現該藥還具 有降血糖作用、降血脂作用、抗腫瘤以及其血管系統的作用，其降血脂作用機理可能有一下 幾個方面(1)對血脂的調節作用動物實驗研究顯示，小檗堿對高脂大鼠的脂代謝異常有 良好的調節作用，可以使高脂大鼠的血清三酰甘油(TG)降低57%，使高脂大鼠肝臟和骨骼 肌TG的沉積分別減少36%和23%，小檗堿能增強脂蛋白脂酶活性，脂蛋白脂酶主要分解乳 糜微粒和極低密度脂蛋白中的TG，從而達到降低血脂的作用。最近研究發現，小檗堿通過活 化AMP活性蛋白激酶，有效地抑制肝細胞脂肪合成，達到降低TG的目的。(2)對脂肪細胞的作用小檗堿可以抑制脂肪細胞分化。脂肪細胞分化將直接影響糖脂代謝，進而影響代謝性疾病 的發生發展；促進脂肪細胞脂聯素的分泌。脂聯素[11] 是近幾年才發現的脂肪細胞因子，它是一種膠原蛋白，在脂肪細胞中特異性表達，在血清中 以較高濃度存在，人體的血漿脂聯素濃度與空腹血糖濃度、空腹胰島素濃度、胰島素抵抗負 相關，與胰島素敏感性正相關。研究顯示BBR可直接增加離體脂肪細胞脂聯素的基因表達， 但其具體機制尚不清楚。(3)增強低密度脂蛋白受體的表達小檗堿有良好的調脂作用，其機制不同于他 汀類藥物，甚至在某些方面更具有優勢[。小檗堿促進細胞的轉錄，增強低密度脂蛋白受體 (LDLR)蛋白的表達，更高親和性地結合脂蛋白，介導細胞對脂蛋白的攝取和代謝，維持血漿 LDL在相對穩定的水平，從而調節細胞外脂蛋白處于穩態。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一個新的化合物即溴化N-鄰甲氧羰基芐基四氫 小檗堿。本發明要解決的另一個技術問題是提供這個化合物的制備方法。本發明要解決的又一個技術問題是提供含有這個化合物的藥物組合物。本發明要解決的再一個技術問題是提供這個化合物在制備藥物方面的用途，尤其 是治療高血脂的用途，還包括和其他調血脂藥聯合用藥治療高血脂。為解決本發明的技術問題，本發明采用如下的技術方案。本發明涉及的溴化N-鄰甲氧羰基芐基四氫小檗堿如式I所示
I本發明還提供了式I化合物的制備方法，采用鹽酸小檗堿為原料，按如下合成路 線進行合成1、四氫小檗堿的合成反應所用的原料為鹽酸小檗堿，進行還原反應得到四氫小檗堿。優選的還原試劑為硼氫化物；更優選的還原試劑為NaBH4。硼氫化物和鹽酸小檗堿的摩爾比為1-4 1，更優選為2-3 1，最優選為2. 4 1。
溶劑反應優選在低級醇存在的條件下進行，包括甲醇、乙醇、丙醇等；更優選的 是甲醇，最優選的是無水甲醇。反應的時間0. 5-4小時；反應的時間0. 5-2小時；反應的時間1小時；反應的溫度20-100°C，優選 是50-80°C，更優選是60-70°C，更優選是溶劑回流的
溫度；反應產物可以通過重結晶或硅膠柱純化，優選進行重結晶純化，所述重結晶純化 中的溶劑優選為三氯甲烷、C1-C4W烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、環己烷、二氯甲 烷、水中一種或多種的混合物；優選是乙醇和水的混合物。2、溴化N-鄰甲氧羰基芐基四氫小檗堿的合成將四氫小檗堿和2-溴甲基苯甲酸甲酯進行反應，得到溴化N-鄰甲氧羰基芐基四 氫小檗堿。2-溴甲基苯甲酸甲酯和四氫小檗堿的摩爾比為1.0-2.0 1，更優選為 1. 0-1. 5 1，最優選為 1. 1 1。溶劑反應優選在非質子性溶劑存在的條件下進行，優選的為非質子性極性溶劑， 優選的非質子性極性溶劑為腈類；優選的腈類為乙睛。反應的時間4-12小時；反應的時間6-10小時；反應的時間8小時； 反應的溫度30-100 V，優選是70-90 V，更優選是80_85 V，最優選是溶劑回流的
溫度；反應的進程可以通過TLC或HPLC監測；優選是通過TLC監測。反應產物可以通過重結晶或硅膠柱純化，優選進行硅膠柱純化，所述洗脫劑優 選為鹵代低級烷、C1-C4的烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、環己烷中一種或多種 的混合物；優選是二氯甲烷和甲醇的混合物，二氯甲烷和甲醇的混合物優選的體積比為 CH2Cl2 CH3OH = 98 2。其中，關鍵中間體2-溴甲基苯甲酸甲酯采用如下合成路線合成
權利要求
1.如式(I)所示的溴化N-鄰甲氧羰基芐基四氫小檗堿
2.制備權利要求1中式(I)化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟
3.—種藥物組合物，其特征在于，含有式(I)所示的溴化N-鄰甲氧羰基芐基四氫小檗 堿和藥效學上可接受的其他載體。
4.根據權利要求3的藥物組合物，其特征在于，還含有第二種調血脂藥。
5.根據權利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述的第二種調血脂藥選自他汀類藥 物或貝特類藥物。
6.根據權利要求3-5任一項的藥物組合物，所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑或 注射劑。
7.根據權利要求3-5任一項的藥物組合物，所述的藥物組合物選自緩釋制劑或控釋制劑。
8.根據權利要求3-5任一項的藥物組合物，所述的藥物組合物選自微粒給藥系統。
全文摘要
本發明公開了溴化N-鄰甲氧羰基芐基四氫小檗堿及其治療高血脂癥的用途。所述的溴化N-鄰甲氧羰基芐基四氫小檗堿的結構如式(I)所示，還公開了該化合物的合成制備方法、以及含有該化合物的藥物組合物、該化合物用于治療高血脂的用途、或與其他調血脂藥聯合用藥治療高血脂。
文檔編號A61K31/4375GK102040603SQ20091023577
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月23日 優先權日2009年10月23日
發明者吳松, 戚燕, 朱海波, 楊慶云, 渠凱, 童元峰, 郝玲花, 陳帥 申請人:中國醫學科學院藥物研究所