專利名稱：活性成分為維生素f的金屬離子復鹽及其口服固體制劑、凍干針劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類藥物，特別是涉及一種活性成分為維生素F的藥物，包括口服固體制劑和凍干針劑。
背景技術：
維生素F又名叫γ-亞麻酸，是十八碳三烯酸。維生素F是組成人體各組織生物膜的結構材料，也是合成前列腺的前體，生理活性非常廣泛，臨床應用于下列疾病的治療和預防維生素F缺乏癥、糖尿病及其血管系統并發癥、高血脂、高粘血、高血壓癥、腦動脈、肺動脈、冠狀動脈、腎動脈、肢體動脈粥樣硬化癥、血栓性心腦血管疾病、癌癥、胃潰瘍、肥胖癥、精神分裂癥、特應性濕疹、風濕性關節炎、脈管炎，和前列腺素聯合用于預防和治療艾滋病、提高人體抗疫免疫力、抗γ射線能力、思維能力及體能。
現在使用的維生素F藥物如降血脂藥物月見草油軟膠囊(有效成份是維生素F及亞油酸)，主要缺陷是人服用后出現惡心、腹痛或腹瀉等副作用，因此限制了此類藥品的臨床應用。同時，其臨床應用的范圍也不是很廣泛。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的上述缺陷，提供一種活性成分為維生素F的復鹽及其口服固體制劑、凍干針劑以及相應的制備方法。
本發明通過如下技術方案來實現發明目的。
以維生素F為原料，使其與色氨酸或酪氨酸和二價金屬離子，如Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+等形成復鹽。然后用此類復鹽制成口服固體制劑和凍干針劑。
下面詳細說明本發明的發明內容。
(一)維生素F氨基酸金屬離子復鹽的制備 配方維生素F 4.8-6.0mol 醋酸鈣4.3-5.0mol 色氨酸2.1-2.5mol 無水甲醇 6800-9000ml 異丙醇10000-20000ml 注射用水 6400-10000ml 冰醋酸50ml-150ml 其中，醋酸鈣可以換成醋酸鎂、醋酸亞鐵、醋酸鋅，色氨酸可以換成酪氨酸。
反應原理
或者
其中，
M2+＝Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+ 制備方法 1、將維生素F溶解于無水甲醇中，用二極鈦棒濾棒進行濾過，待用； 2、稱取醋酸鈣，加入適量滅菌注射用水，再加入冰醋酸攪拌，使之溶解完全后，用二極鈦濾棒濾過。濾液注入第1步制得的溶液中，攪拌并冷卻至室溫，調PH值5.0-7.5，有結晶析出時停止攪拌，冷卻至-15±5℃，結晶完全。用G3砂芯漏斗抽濾，結晶用-15℃以下無水甲醇洗滌，抽干。在-15±5℃下保存。
3、稱取色氨酸，加入已預熱至50℃的滅菌注射用水溶解后，加入第2步制取的維生素F鈣溶解后，加針劑用活性炭，攪拌，用鈦棒二極濾過，濾液加入到經鈦棒濾過的異丙醇中，同時緩慢攪拌，室溫下調PH值5.5-9.0，攪拌至有結晶析出，停止攪拌。冷卻至-10±5℃結晶完全。用G3砂芯漏斗濾過，晶體用經鈦棒濾過的-10℃異丙醇洗滌，抽干，在冷凍干燥機內在-10至-4℃真空干燥至異丙醇抽干凈為止。晶體干燥后在-10℃保存。制得無菌、熱原合格的藥用級維生素F色氨酸鈣鹽。
以上制備方法中，用酪氨酸代替色氨酸，或者用醋酸鎂、醋酸亞鐵、醋酸鋅代替醋酸鈣，按上述配方及工藝參數制得對應的維生素F氨基酸的鎂鹽、亞鐵鹽、鋅鹽。
可以通過元素分析、紫外分光、紅外色譜、質譜、核磁共振、X衍射、熱重量、差熱分析等手段來分析，同時作維生素F、氨基酸、金屬離子定量分析，確定維生素F氨基酸金屬離子復鹽的結構式如下 R1COO-，R1COO-·M2+ NH3+或者R1COO-·M2+·-OOCCH(NH2)R2
R2CHCOO- (二)維生素F氨基酸金屬離子復鹽的口服固體制劑制備 配方0.2-0.3g/片規格 0.4-0.5g/片規格 維生素F色氨酸鈣 2-3Kg 4-5Kg 打漿干淀粉(15％濃度)100-150g200-250g 蔗糖粉 14-21g 28-35g 聚乙烯吡洛烷酮(PVP) 15-23g 30-38g 外加干淀粉 160-240g265-330g 月桂醇硫酸鎂6-9g10-13g 微粉硅膠3-5g5-6.5g 制備方法 1、將維生素F色氨酸鈣粉碎過100目篩，再將淀粉過100目篩。淀粉沖成15％漿糊，蔗糖粉溶于漿糊中。
2、將維生素F色氨酸鈣和第1步制得的淀粉漿放入混合攪拌機中攪拌，制成軟材。經搖擺顆粒機過12-14目篩制粒，濕顆粒于沸騰干燥器中50-60℃干燥。
3、第2步制得的干顆粒與月桂醇硫酸鎂、微粉硅膠、聚乙烯烷酮及外加干淀粉一起混和，整粒，平沖模壓成片；或者用腸溶膠囊灌裝成膠囊。
上述配方中的維生素F色氨酸鈣中的色氨酸可以替換成酪氨酸、鈣可以替換成鋅、鎂、亞鐵，各組分之間配比和制備方法都相同，制成相應的維生素F氨基酸金屬離子復鹽的口服固體制劑。
(三)維生素F氨基酸金屬離子復鹽凍干針劑的制備 配方(重量份) 維生素F色氨酸鈣20-100 2-羥丙基-β-環糊精 20-120 右旋糖酐-4040-60 注射用水加至 2500 制備方法 1、將維生素F色氨酸鈣用適量注射用水溶解形成近飽和溶液，將2-羥丙基-β-環糊精用注射用水配成60％-75％溶液。在快速攪拌下將維生素F色氨酸鈣溶液滴加到2-羥丙基-β-環糊精溶液中，直至溶解完全和包含完畢。
2、將右旋糖酐-40用適量注射用水配成6％溶液后和第1步獲得的混合溶液混合攪拌均勻，用注射用水加入至總體積2500ml，加入針劑用活性炭，密閉，濕熱滅菌20分鐘后冷卻至65±5℃趁熱雙層濾膜濾過，濾液降至室溫，用注射用水調定體積，并用8％氫氧化納液調PH值至5.5-7.0，分裝，半加塞，在-35℃至30℃、50Pa-2Pa條件下冷凍干燥至水份≤2％，真空下壓塞，軋蓋。
上述配方中的維生素F色氨酸鈣中的色氨酸可以替換成酪氨酸、鈣可以替換成鋅、鎂、亞鐵。各組分之間配比和制備方法都相同，制成相應的維生素F氨基酸金屬離子復鹽的凍干針劑。
本發明的有益效果表現在 1、克服了月見草油藥物、單體維生素F(γ-亞麻酸)藥物，簡單的維生素F的金屬離子復鹽，簡單的維生素F的氨基酸鹽等藥物對人體腹瀉，腹痛嚴重的不良反應。
2本發明產品比單體維生素F(γ-亞麻酸)藥物適用的病種更廣泛，療效更好。
下面通過具體的實施例來進一步說明本發明。
實施例1維生素F色氨酸鈣鹽的制備 制備方法 1、將維生素F溶解于無水甲醇中，分別用0.8μm及0.22μm二極鈦棒濾棒進行濾過，待用； 2、稱取醋酸鈣，加入滅菌注射用水2400-4000ml，再加入冰醋酸攪拌，使之溶解完全后，分別用0.8μm及0.22μm二極鈦濾棒濾過。濾液注入第1步制得的溶液中，攪拌并冷卻至室溫，調PH值5.0-7.5，有結晶析出時停止攪拌，冷卻至-15±5℃，結晶完全。用G3砂芯漏斗抽濾，結晶用-15℃以下無水甲醇洗滌，抽干。在-15±5℃下保存。
3、稱取色氨酸，加入已預熱至50℃的滅菌注射用水4000-6000ml溶解后，加入第2步制取的維生素F鈣溶解后，加針劑用活性炭20-40g，攪拌，用0.8μm及0.22μm鈦棒二極濾過，濾液加入到經0.22μm鈦棒濾過的異丙醇中，同時緩慢攪拌，室溫下調PH值5.5-9.0，攪拌至有結晶析出，停止攪拌。冷卻至-10±5℃結晶完全。用G3砂芯漏斗濾過，晶體用經0.22μm鈦棒濾過的-10℃異丙醇洗滌，抽干，在冷凍干燥機內在-10至-4℃真空干燥至異丙醇抽干凈為止。晶體干燥后在-10℃保存。制得無菌、熱原合格的藥用劑維生素F色氨酸鈣鹽。
實施例2維生素F色氨酸鎂鹽的制備 實施例3維生素F色氨酸亞鐵鹽的制備 實施例4維生素F色氨酸鋅鹽的制備 實施例5維生素F酪氨酸鈣鹽的制備 實施例6維生素F酪氨酸鎂鹽的制備 實施例7維生素F酪氨酸亞鐵鹽的制備 實施例8維生素F酪氨酸鋅鹽的制備 實施例2-8制備方法同實施例1。
實施例9維生素F色氨酸鈣口服固體制劑的制備
制備方法 1、將維生素F色氨酸鈣粉碎過100目篩，再將淀粉過100目篩。淀粉沖成15％漿糊，蔗糖粉溶于漿糊中。
2、將維生素F色氨酸鈣和第1步制得的淀粉漿放入混合攪拌機中攪拌，制成軟材。經搖擺顆粒機過12-14目篩制粒，濕顆粒于沸騰干燥器中50-60℃干燥。
3、第2步制得的干顆粒與月桂醇硫酸鎂、微粉硅膠、聚乙烯烷酮及外加干淀粉一起混和，經12-14目整粒，平沖模壓成0.2g/片或者0.3g/片1000片；或者用腸溶膠囊灌裝成0.2g膠囊1000粒。
實施例10維生素F色氨酸鎂口服固體制劑的制備 將實施例9中的維生素F色氨酸鈣替換成維生素F色氨酸鎂，配比和制備方法相同，制成維生素F色氨酸鎂口服固體制劑。
實施例11維生素F色氨酸亞鐵口服固體制劑的制備 將實施例9中的維生素F色氨酸鈣替換成維生素F色氨酸亞鐵，配比和制備方法相同，制成維生素F色氨酸亞鐵口服固體制劑。
實施例12維生素F色氨酸鋅口服固體制劑的制備 將實施例9中的維生素F色氨酸鈣替換成維生素F色氨酸鋅，配比和制備方法相同，制成維生素F色氨酸鋅口服固體制劑。
實施例13維生素F酪氨酸鈣口服固體制劑的制備 將實施例9中的維生素F色氨酸鈣替換成維生素F酪氨酸鈣，配比和制備方法相同，制成維生素F酪氨酸鈣口服固體制劑。
實施例14維生素F酪氨酸鎂口服固體制劑的制備 將實施例10中的維生素F色氨酸鎂替換成維生素F酪氨酸鎂，配比和制備方法相同，制成維生素F酪氨酸鎂口服固體制劑。
實施例15維生素F酪氨酸亞鐵口服固體制劑的制備 將實施例11中的維生素F色氨酸亞鐵替換成維生素F酪氨酸亞鐵，配比和制備方法相同，制成維生素F酪氨酸亞鐵口服固體制劑。
實施例16維生素F酪氨酸鋅口服固體制劑的制備 將實施例12中的維生素F色氨酸鋅替換成維生素F酪氨酸鋅，配比和制備方法相同，制成維生素F酪氨酸鋅口服固體制劑。
實施例17維生素F色氨酸鈣凍干針劑的制備 制備方法 1、將維生素F色氨酸鈣用適量注射用水溶解形成近飽和溶液，將2-羥丙基-β-環糊精用注射用水配成60％-75％溶液。在快速攪拌下將維生素F色氨酸鈣溶液滴加到2-羥丙基-β-環糊精溶液中，直至溶解完全和包含完畢。
2、將右旋糖酐-40用適量注射用水配成6％溶液后和第1步獲得的混合溶液混合攪拌均勻，用注射用水加至總體積約2500ml，加入針劑用活性炭25克-50克，用不繡鋼桶密閉，在121℃溫度下濕熱滅菌20分鐘后冷卻至65±5℃趁熱濾過，濾膜用經滅菌的0.8μm加0.22μm雙層濾膜。濾液降至室溫，用滅菌的20℃注射用水調定總體積至2500ml，并用8％氫氧化納液調PH值至5.5-7.0。分裝成1000支，半加塞，在冷凍干燥機中在-35℃至30℃、50Pa-2Pa條件下冷凍干燥至水份≤2％，真空下壓塞，并在無菌室軋蓋。
以上全部生產操作都應符合《藥品生產質量管理規范》。
將本實施例中的維生素F色氨酸鈣替換成維生素F色氨酸鎂、維生素F色氨酸亞鐵、維生素F色氨酸鋅，或者維生素F酪氨酸鈣、維生素F酪氨酸鎂、維生素F酪氨酸亞鐵、維生素F酪氨酸鋅，按照本實施例的配方和制備方法，即可制備出上述相應的維生素F氨基酸金屬離子復鹽的凍干針劑。
本發明產品通過小鼠口服和注射試驗，沒有發現任何不正常反應，證明沒有急性或慢性毒性。
本發明產品的有益效果通過動物試驗得到了驗證。
試驗動物為小鼠，對照藥物為月見草油膠丸(500mg，含維生素F7-10％)。選取高血脂、動脈粥樣硬化、高血糖三種具有代表性的病種作為試驗病種。
對比數據如下 對比試驗1降血脂 1、維生素F色氨酸鈣片劑，0.2g，含量為標示量的90％以上； 2、維生素F色氨酸鈣片劑，0.5g，含量為標示量的90％以上； 3、維生素F色氨酸鈣口服腸溶膠囊，0.2g，含量為標示量的90％以上； 4、維生素F色氨酸鈣口服腸溶膠囊，0.5g，含量為標示量的90％以上； 5、維生素F色氨酸鈣凍干針劑，20mg，含量為標示量的90％以上； 6、維生素F色氨酸鈣凍干針劑，100mg，含量為標示量90％以上。
對比試驗2治療粥樣動脈硬化癥 1、維生素F酪氨酸亞鐵片劑，0.2g，含量為標示量的90％以上； 2、維生素F酪氨酸亞鐵片劑，0.5g，含量為標示量的90％以上； 3、維生素F酪氨酸亞鐵口服腸溶膠囊，0.2g，含量為標示量的90％以上； 4、維生素F酪氨酸亞鐵口服腸溶膠囊，0.5g，含量為標示量的90％以上； 5、維生素F酪氨酸亞鐵凍干針劑，20mg，含量為標示量的90％以上； 6、維生素F酪氨酸亞鐵凍干針劑，100mg，含量為標示量90％以上。
對比試驗3降血糖 1、維生素F酪氨酸鋅片劑，0.2g，含量為標示量的90％以上； 2、維生素F酪氨酸鋅片劑，0.5g，含量為標示量的90％以上； 3、維生素F酪氨酸鋅口服腸溶膠囊，0.2g，含量為標示量的90％以上； 4、維生素F酪氨酸鋅口服腸溶膠囊，0.5g，含量為標示量的90％以上； 5、維生素F酪氨酸鋅凍干針劑，20mg，含量為標示量的90％以上； 6、維生素F酪氨酸鋅凍干針劑，100mg，含量為標示量90％以上。
權利要求
1.式(I)或者式(II)所表示的維生素F氨基酸金屬離子復鹽
其中，
M2+＝Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+。
2.根據權利要求1所述的維生素F氨基酸金屬離子復鹽，其特征在于由下述配方的原料制備而成維生素F4.8-6.0mol、醋酸鹽4.3-5.0mol、氨基酸2.1-2.5mol、無水甲醇6800-9000ml、異丙醇10000-20000ml、注射用水6400-10000ml、冰醋酸50ml-150ml。
3.根據權利要求1所述的維生素F氨基酸金屬離子復鹽，其特征在于通過如下步驟制備而成
(1)將維生素F溶解于無水甲醇中，用二極鈦棒濾棒進行濾過；
(2)稱取醋酸鹽，加入適量滅菌注射用水，再加入冰醋酸攪拌，使之溶解完全后，用二極鈦濾棒濾過，濾液注入第1步制得的溶液中，攪拌并冷卻至室溫，調PH值5.0-7.5，有結晶析出時停止攪拌，冷卻至-15±5℃，結晶完全，用G3砂芯漏斗抽濾，結晶用-15℃以下無水甲醇洗滌，抽干，在-15±5℃下保存；
(3)稱取氨基酸，加入已預熱至50℃的滅菌注射用水溶解后，加入第2步制取的維生素F金屬離子復鹽溶解后，加針劑用活性炭，攪拌，用鈦棒二極濾過，濾液加入到經鈦棒濾過的異丙醇中，同時緩慢攪拌，室溫下調PH值5.5-9.0，攪拌至有結晶析出，停止攪拌，冷卻至-10±5℃結晶完全，用G3砂芯漏斗濾過，晶體用經鈦棒濾過的-10℃異丙醇洗滌，抽干，在-10至-4℃真空干燥至異丙醇抽干凈為止。
4.一種維生素F氨基酸金屬離子復鹽的口服固體制劑，其特征在于由如下配方制成
配方 0.2-0.3g/片 0.4-0.5g/片
維生素F氨基酸金屬離子復鹽 2-3Kg 4-5Kg
打漿干淀粉(15％濃度) 100-150g200-250g
蔗糖粉 14-21g 28-35g
聚乙烯吡咯烷酮 15-23g 30-38g
外加干淀粉 160-240g265-330g
月桂醇硫酸鎂 6-9g10-13g
微粉硅膠 3-5g5-6.5g
5.權利要求4所述的維生素F氨基酸金屬離子復鹽的口服固體制劑，其特征在于通過如下步驟制成
(1)將維生素F氨基酸金屬離子復鹽粉碎過100目篩，再將淀粉過100篩，淀粉沖成15％漿糊，蔗糖粉溶于漿糊中；
(2)將維生素F氨基酸金屬離子復鹽和第1步制得的淀粉漿放入混合攪拌機中攪拌，制成軟材，經搖擺顆粒機過12-14目篩制粒，濕顆粒于沸騰干燥器中50-60℃干燥；
(3)第2步制得的干顆粒與月桂醇硫酸鎂、微粉硅膠、聚乙烯烷酮及外加干淀粉一起混和，整粒，平沖模壓成片；或者用腸溶膠囊灌裝成膠囊。
6.一種維生素F氨基酸金屬離子復鹽的凍干針劑，其特征在于由下述重量配比的原料制成維生素F氨基酸金屬離子復鹽20-100、2-羥丙基-β-環糊精20-120、右旋糖酐-40 40-60、注射用水加至2500。
7.根據權利要求6所述的維生素F氨基酸金屬離子復鹽的凍干針劑，其特征在于通過下述步驟制成
(1)將維生素F氨基酸金屬離子復鹽用適量注射用水溶解形成近飽和溶液，將2-羥丙基-β-環糊精用注射用水配成60％-75％溶液，在快速攪拌下將維生素F氨基酸金屬離子復鹽溶液滴加到2-羥丙基-β-環糊精溶液中，直至溶解完全和包含完畢；
(2)將右旋糖酐-40用適量注射用水配成6％溶液后和第1步獲得的混合溶液混合攪拌均勻，用注射用水加入至總體積2500ml，加入針劑用活性炭，密閉，濕熱滅菌20分鐘后冷卻至65±5℃趁熱雙層濾膜濾過，濾液降至室溫，用注射用水調定體積，并用8％氫氧化鈉液調PH值至5.5-7.0，分裝，半加塞，在-35℃至-30℃、50Pa-2Pa條件下冷凍干燥至水份≤2％，真空下壓塞，軋蓋。
全文摘要
本發明公開了一種維生素F氨基酸金屬離子復鹽，其制成的口服固體制劑和凍干針劑，以及相應的制備方法。本發明產品克服了現有同類藥物對人體腹瀉，腹痛嚴重的不良反應，比單體維生素F藥物適用的病種更廣泛，療效更好。適用于各種心血管疾病等多種疾病，在臨床治療中有著廣泛應用。
文檔編號A61K31/405GK101735136SQ20091026161
公開日2010年6月16日 申請日期2004年6月10日 優先權日2004年6月10日
發明者蔡海德 申請人:蔡海德