專利名稱：鹽酸氨溴索口服水性組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑領域，更具體的是涉及含有鹽酸氨溴索的口服水性組合物， 本發明也涉及該液體組合物的制備方法。
背景技術：
鹽酸氨溴索為痰液溶解劑，其化學名稱為反式4_[ (2-氨基-3，5 二溴-苯基)甲基-氨基]環己醇鹽酸鹽。鹽酸氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動的粘液使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質的生成和分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛功能，促進粘液纖毛轉運。與第一代及第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強大的粘液溶解作用外，其最大特點在于它能刺激肺泡II型細胞，促進肺泡表面活性物質的合成和分泌，從而有力地增強粘液轉運，促進排痰。該成份屬于粘膜潤滑類祛痰藥，主要適用于痰液粘稠不易咳出的患者。鹽酸氨溴索味苦，且服用后具有麻痹感。另外，鹽酸氨溴索在水中微溶，且對高溫和氧化均不穩定。目前中國已經上市的鹽酸氨溴索的劑型有顆粒劑、丸劑(緩釋)、片劑(普通片、分散片、泡騰片、咀嚼片和口腔崩解片)、膠囊劑(緩釋)、注射液、注射用粉末、糖漿劑和口服溶液劑。其中，口服溶液劑因使用方便、劑量準確、無需崩解和溶出、吸收和起效快等優點， 獲得了廣大醫生和患者的青睞，市場需求量大。公開號CN1546008A描述了一種“鹽酸氨溴索液體緩釋制劑及其制備方法”；公開號CNlOl 103968A公開了一種“ 口感優良的氨溴索口服溶液”，據CNlOl 103968A稱， 按照CN1546008A實施例制備的制劑，在M個人類志愿測試者進行盲法研究時，發現該液體緩釋制劑有不良的感觀性質，尤其是大多數志愿者在舌頭上有麻痹的感覺(參見， CN101103968A第3頁倒數第2自然段)。CN101103968A旨在提供具有良好感官方面性質的口服水溶液，其實施例1的組合物含有45% (w/v)的蔗糖，該組合物不適用于糖尿病患者； 其實施例2和實施例3的制劑均含有25% (w/v)的山梨醇，大劑量的山梨醇可經口服作為滲透性瀉藥，因此，這些制劑不適用于山梨醇敏感患者，尤其是兒童的胃腸道功能尚未發育完全，相對比較敏感，更應慎用。公開號CN101352417A公開了一種“鹽酸氨溴索口服溶液及其制備方法”，其公開的處方含有30% (w/v)的蔗糖，同樣不適用于糖尿病患者。所屬技術領域迫切需要口感優良、質量穩定、用藥順應性強、適用人群廣的澄清的鹽酸氨溴索口服溶液。
發明內容
本發明的一個目的是提供入口清涼、甜味持久、質量穩定、用藥順應性強、適用人群廣的鹽酸氨溴索口服液體組合物。本發明的再一個目的是提供所述液體組合物的制備方法。
本發明人經研究發現，適量的纖維素類衍生物遇水完全溶脹后，可以通過提高溶液的粘度來掩蓋鹽酸氨溴索的苦味和麻痹感。從而避免使用大量的天然甜味劑或半合成甜味劑來改善鹽酸氨溴索口服溶液的口味。另外，引入多種穩定劑，與水組合形成適宜的藥用溶劑系統，可以提高鹽酸氨溴索的溶解度，使溶液保持澄清。本發明的目的是通過下列構思來實現的一種口服水性組合物，它包含0. 1-1% (w/v)鹽酸氨溴索，0. 05-0. 2% (w/v)溶液增稠劑，0.005-0. 05% (w/v)清涼劑，穩定劑和水。所述的溶液增稠劑優選地選自羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素，最好的溶液增稠劑是羥乙基纖維素。所述的清涼劑為可以提高溶液清涼感的任何可使用組分，優選的是薄荷腦、薄荷醇、薄荷素油、薄荷甘油縮酮、薄荷酰胺或薄荷醇乳酸酯。所述的穩定劑是與水組合能形成適宜的藥用溶劑系統的物質。所述的穩定劑可以選自甘油、丙二醇或其組合。在一個優選的實施方案中，甘油的用量在2-20% (w/v) 0在另一個優選的實施方案中，丙二醇的用量在5-25% (w/v) 0在一個優選的實施方案中，所述的組合物還包含一種或多種pH調節劑，將所述的組合物的PH調節到2. 5-4. 5。所述的pH調節劑選自檸檬酸、蘋果酸、鹽酸和磷酸，最佳的 PH調節劑是檸檬酸。在另外優選的實施方案中，所述的組合物還可任選地包含下列組分一種或多種具有抑菌能力的防腐劑，選自苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨酸和山梨酸鉀，用量在0.05-0. 25% (w/v)；螯合劑，選自依地酸、依地酸二鉀、依地酸二鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸三鈉，用量在 0.005-0. (w/v)；一種或多種合成甜味劑，選自糖精鈉、阿斯巴甜、三氯蔗糖和乙酰舒泛鉀，用量在 0. 01-0. 3% (w/v)，優選的合成甜味劑是三氯蔗糖；一種或多種矯味劑來改善口服溶液的口味，以提高兒童的用藥順應性。矯味劑選自酸梅、椰子、牛奶、梨、蜂蜜、西柚、藍莓、荔枝等香精，優選的是酸梅香精，用量在 0. 05-0. 4% (ν/ν) O本發明的另一方面提供了本發明組合物的制備方法，包括(a)將0. 05-0. 2% (w/v)的溶液增稠劑分散于占總穩定劑重量的10-30%的穩定劑中，然后加水攪拌，得到分散物a ；(b)向0. 1-1% (w/v)鹽酸氨溴索中加水攪拌，得到分散物b ；(c)合并分散物a和b，并向內加入余量的穩定劑，0. 005-0. 05% (w/v)清涼劑和余量的水，攪拌得到本發明的口服含水組合物。在另外的技術方案中，所述的制備方法包括(a)將0. 05-0. 2% (w/v)的溶液增稠劑分散于占總穩定劑重量的20-40%的穩定劑中，然后加水攪拌，得到分散物a ；(b)向0. 1-1% (w/v)鹽酸氨溴索中加水攪拌，得到分散物b ；(b-Ι)將本發明組合物中的上述其它任選組分，如pH調節劑、防腐劑、螯合劑、合成甜味劑溶于水中得到分散物b-Ι ；和/或
(b-2)在有香精存在的情況下，將本發明組合物中的0. 005-0. 05% (w/v)清涼劑溶于香精中；(c)合并分散物a，b，b-1和或b-2，并向內加入余量的穩定劑和余量的水，攪拌得到本發明的口服含水組合物。優選的是，該方法還包括步驟(d)將步驟(C)所得的組合物過濾，優選的是過200 目不銹鋼篩至儲存缸內。在優選的實施方案中，上述方法的步驟(a)在加熱和攪拌條件下進行；特別是，該步驟在加熱到60-70°C的攪拌條件下進行。本文中使用的百分數(％ (w/v))，除非有特定的明示和說明，一般指100體積份組合物中含有被限定物質的重量份數，如100毫升組合物中含有被限定物質的克數。本發明的組合物具有如下的優點1. 口味入口清涼、甜度適中、甜味持久、舌頭無麻痹感、有水果香味、男女老少皆喜歡。2.質量本品為澄明的口服溶液。樣品在低溫放置6個月，溶液仍保持澄清，未見有沉淀析出。樣品在60°C放置10天，性狀和pH值保持不變，含量無明顯下降，有關物質保持在0.5%以內(質量標準中規定有關物質的限度為1.0%)。說明，本品質量穩定，防暑抗凍，適合于一年四季在全國南北各地區銷售。3.適用范圍廣本品不含有天然或半合成甜味劑，糖尿病患者適用，對半合成甜味劑(如山梨醇、乳糖醇等)過敏者也適用。
具體實施例方式
下面基于實施例對本發明作進一步詳盡的描述。應當明白，這些實施例僅供闡述本發明用，并非用來限定本發明的保護范圍。實施例1
處方
成份用量
鹽酸氨溴索3kg
羥乙纖維素Ikg
枸櫞酸0. 48kg
丙二醇100kg
甘油100kg
乙酰舒泛鉀1. Okg
薄荷腦0. 15kg
苯甲酸2. Okg
酸梅香精2. Okg
依地酸二鈉1. Okg
純水加至1000L (1)將處方量的枸櫞酸和依地酸二鈉加入調配攪拌缸內，加入約150L的純水，攪
拌，使完全溶解。
(2)取已清潔的配料缸，將處方量的羥乙基纖維素加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至 60-70 0C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的苯甲酸加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L的純水中，攪拌，使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約20kg的丙二醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量的乙酰舒泛鉀溶解在20L的純水中，然后將溶解液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到
實施例1的產品。實施例2處方成份用量鹽酸氨溴索3kg羥丙甲纖維素Ukg枸櫞酸0. 48kg丙二醇200kg甘油20kg乙酰舒泛鉀OAkg三氯蔗糖0. 05kg薄荷腦0. 2kg苯甲酸1.5kg酸梅香精1. 5kg依地酸二鈉1. Okg純水加至1000L(1)將處方量的枸櫞酸和依地酸二鈉加入調配攪拌缸內，加入約150L的純水，攪
拌，使完全溶解。(2)取已清潔的配料缸，將處方量的羥丙甲纖維素加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至 60-700C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的苯甲酸加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L的純水中，攪拌，使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約120kg的丙二醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量的乙酰舒泛鉀和三氯蔗糖溶解在約20L的純水中，然后將溶解液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到
實施例2的產品。實施例3處方成份用量鹽酸氨溴索3kg羥丙甲纖維素1.0kg枸櫞酸0. 48kg丙二醇200kg甘油IOOkg乙酰舒泛鉀0. 5kg三氯蔗糖0. Ikg薄荷腦0. 2kg苯甲酸鈉1.0kg酸梅香精1. Okg椰子香精1.0kg依地酸二鈉0.5kg純水加至1000L(1)將處方量苯甲酸鈉加入調配攪拌缸內，加入約150L的純水，攪拌，使完全溶解。(2)將處方量的枸櫞酸和依地酸二鈉加入調配攪拌缸內，攪拌，使完全溶解。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的羥丙甲纖維素加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至 60-70 0C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L的純水中，攪拌，使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約160kg的丙二醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量的乙酰舒泛鉀和三氯蔗糖溶解在約20L的純水中，然后將溶解液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到
實施例3的產品。實施例4處方成份用量鹽酸氨溴索3kg羥丙甲纖維素2.0kg枸櫞酸0. 48kg丙二醇250kg甘油20kg三氯蔗糖0. Ikg薄荷腦0. Ikg苯甲酸鈉1.0kg酸梅香精2.0kg依地酸二鈉0.2kg純水加至1000L(1)將處方量苯甲酸鈉加入調配攪拌缸內，加入約150L的純水，攪拌，使完全溶解。(2)將處方量的枸櫞酸和依地酸二鈉加入調配攪拌缸內，攪拌，使完全溶解。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的羥丙甲纖維素加入約75kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至 60-70 0C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L的純水中，攪拌，使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約的丙二醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量三氯蔗糖溶解在約20L的純水中，然后將溶解液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到實施例4的產品。實施例5處方成份用量鹽酸氨溴索6kg
羥丙甲纖維素
2. Okg 0. 4kg 250kg 50kg 0. 05kg
0.4kg 0. 2kg
1.Okg 4. Okg 0. 5kg枸櫞酸丙二醇甘油三氯蔗糖糖精鈉薄荷腦苯甲酸鈉酸梅香精依地酸二鈉純水
加至1000L(1)將處方量苯甲酸鈉加入調配攪拌缸內，加入150L的純水，攪拌，使完全溶解。(2)將處方量的枸櫞酸和依地酸二鈉加入調配攪拌缸內，攪拌，使完全溶解。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的羥丙甲纖維素加入約75kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至 60-70 0C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L的純水中，攪拌，使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約的丙二醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量糖精鈉和三氯蔗糖溶解在約20L的純水中，然后將溶解液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到實施例5的產品。實施例6處方成份用量鹽酸氨溴索6kg羥丙甲纖維素IJkg枸櫞酸0.4kg丙二醇IOOkg甘油150kg三氯蔗糖0. Ikg乙酰舒泛鉀OJkg薄荷腦OJkg苯甲酸1.5kg
酸梅香精依地酸二鈉純水
4. Okg 0. 5kg 加至1000L(1)將處方量的枸櫞酸和依地酸二鈉加入調配攪拌缸內，加入約150L的純水，攪
拌，使完全溶解。(2)取已清潔的配料缸，將處方量的羥丙甲纖維素加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至 60-70 0C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的苯甲酸加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L的純水中，攪拌，使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約20kg的丙二醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量乙酰舒泛鉀和三氯蔗糖溶解在20L的純水中，然后將溶解液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到實施例6的產品。實施例7處方成份用量鹽酸氨溴索6kg羥乙基纖維素1.0kg枸櫞酸0.4kg丙二醇IOOkg甘油150kg乙酰舒泛鉀3.0kg薄荷腦0.05kg苯甲酸2.0kg酸梅香精LOkg依地酸二鈉0. Ikg純水加至1000L(1)將處方量的枸櫞酸和依地酸二鈉加入調配攪拌缸內，加入約150L的純水，攪
拌，使完全溶解。(2)取已清潔的配料缸，將處方量的羥乙基纖維素加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至60-70 0C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的苯甲酸加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L純水中，攪拌，使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約20kg的丙二醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量乙酰舒泛鉀溶解在約20L的純水中，然后將溶解液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到
實施例7的產品。實施例8處方成份用量鹽酸氨溴索6kg羥乙基纖維素1.0kg枸櫞酸0.4kg丙二醇IOOkg甘油150kg乙酰舒泛鉀3.0kg薄荷腦0. (^kg尼泊金甲酯1.8kg尼泊金丙酯OJkg酸梅香精1.0kg依地酸二鈉0. Ikg純水加至1000L(1)將處方量的枸櫞酸和依地酸二鈉加入調配攪拌缸內，加入約150L的純水，攪
拌，使完全溶解。(2)取已清潔的配料缸，將處方量的羥乙基纖維素加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至 60-70 0C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全溶解。然后將該溶解液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L的純水中，攪拌，使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約20kg的丙二醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量乙酰舒泛鉀溶解在約20L的純水中，然后將溶解液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到
實施例8的產品。實施例9處方成份用量鹽酸氨溴索6kg羥乙基纖維素1.0kg枸櫞酸0. 4kg丙二醇IOOkg甘油150kg乙酰舒泛鉀3. Okg薄荷腦0. 05kg苯甲酸0.5kg尼泊金甲酯0.9kg尼泊金丙酯0. Ikg酸梅香精1. Okg依地酸二鈉0. Ikg純水加至1000L(1)將處方量的枸櫞酸和依地酸二鈉加入調配攪拌缸內，加入約150L的純水，攪
拌，使完全溶解。(2)取已清潔的配料缸，將處方量的羥乙基纖維素加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至 60-70 0C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全溶解，然后將處方量的苯甲酸加入配料缸內，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L的純水中，攪拌，使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約20kg的丙二醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量乙酰舒泛鉀溶解在約20L的純水中，然后將溶解液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到
實施例9的產品。實施例10處方成份用量鹽酸氨溴索3kg羥乙基纖維素1.0kg枸櫞酸0. 48kg丙二醇IOOkg甘油IOOkg三氯蔗糖0. Ikg薄荷腦0. 15kg尼泊金甲酯1.8kg尼泊金丙酯0. 2kg酸梅香精1. Okg依地酸二鈉0. Ikg純水加至1000L(1)將處方量的枸櫞酸和依地酸二鈉加入調配攪拌缸內，加入約150L的純水，攪
拌，使完全溶解。(2)取已清潔的配料缸，將處方量的羥乙基纖維素加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至 60-70 0C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯加入約40kg的丙二醇中，攪拌使完全溶解。然后將該溶解液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L的純水中，攪拌，使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約20kg的丙二醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量三氯蔗糖溶解在約20L的純水中，然后將溶解液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到實施例10的產品。實施例11處方
成份用量鹽酸氨溴索3kg羥丙甲纖維素IJkg枸櫞酸0. 48kg丙ニ醇IOOkg甘油IOOkg乙酰舒泛鉀2. Okg薄荷腦0. 15kg苯甲酸0.5kg尼泊金甲酯0.9kg尼泊金丙酯0. Ikg酸梅香精1. Okg依地酸ニ鈉0. Ikg純水加至1000L(1)將處方量的枸櫞酸和依地酸ニ鈉加入調配攪拌缸內，加入約150L的純水，攪
拌，使完全溶解。(2)取已清潔的配料缸，將處方量的羥丙甲纖維素加入約40kg的丙ニ醇中，攪 拌使完全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，在保持攪拌的條件下，加熱至 60-700C，繼續攪拌至物料完全溶解成澄清溶液，然后停止加熱。(3)取已清潔的配料缸，將處方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯加入約40kg的丙ニ 醇中，攪拌使完全溶解，然后將處方量的苯甲酸加入配料缸內，攪拌使完全分散均勻。然后 將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(4)取已清潔的配料缸，將處方量的鹽酸氨溴索加入約50L的純水中，攪拌，使完 全分散均勻。然后將該分散液投入調配攪拌缸內，攪拌使完全溶解。(5)將處方量的甘油和剩余約20kg的丙ニ醇投入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合 均勻。(6)取已清潔的配料缸，將處方量乙酰舒泛鉀溶解在約20L的純水中，然后將溶解 液加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(7)在保持攪拌的條件下，將調配攪拌缸內的組合物冷卻至室溫。將處方量薄荷腦 溶解在處方量的香精中，然后加入調配攪拌缸內，攪拌使完全混合均勻。(8)往調配攪拌缸內加入純水至目標體積，攪拌使完全混合均勻。(9)將調配攪拌缸內的液體邊攪拌邊通過200目不銹鋼篩過濾至儲存缸內，得到 實施例11的產品。試驗例1:評價口味評價對象實施例1-實施例11所制得的樣品評價指標清涼感、甜度、麻痹感評價標準(1)清涼感從弱到強分為+、++、+++、++++、+++++五級，各級別代表的程度及得 分(5分為滿分)分別為+微弱的清涼感(1分)、++中等的清涼感(3分)、+++清涼感適宜(5分)、++++清涼感較強，但仍可接受G分)、+++++超強清涼感，略感刺激O分)。(2)甜度從弱到強分為+、++、+++、++++、+++++、++++++六級，各級別代表的程度及得分(5分為滿分)分別為+太苦(0分)、++入口有微弱甜味，后味較苦(1分)、+++入口甜度適宜，后味有輕微苦味(3分)、++++入口甜度適宜，后味無苦味0分)、+++++入口甜度適宜，后味仍有甜味(5分)、++++++太甜膩(3分)。(3)麻痹感從弱到強分為+、++、+++、++++四級，各級別代表的程度及得分(5分為滿分)分別為+無麻痹感(5分)、++服后有輕微的麻痹感，但很快就消失0分)、+++服后有明顯的麻痹感，持續數分鐘方可消失O分)、++++有強烈的麻痹感，持續時間長，致口腔不適(0分)。(4)總評分總得分1-7分為不合格，8-10分為合格，11-13分為滿意，13-15分為
非常滿意。評核員20位志愿者評核方法單盲法，品嘗之前先用清水漱口，品嘗后填寫評核表。最后以所有志愿者評分的平均值作為各項評價指標的得分。總評價結果
權利要求
1.一種口服水性組合物，其特征在于，該組合物包含0. 1-1% (w/v)鹽酸氨溴索， 0. 05-0.2% (w/v)溶液增稠劑，0.005-0. 05% (w/v)清涼劑，穩定劑和水；所述的穩定劑是與水組合能形成藥用溶劑系統的物質。
2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的溶液增稠劑選自羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素；所述的清涼劑選自薄荷腦、薄荷醇、薄荷素油、薄荷甘油縮酮、薄荷酰胺或薄荷醇乳酸所述的穩定劑選自甘油、丙二醇或其組合。
3.如權利要求2所述的組合物，其特征在于，所述的溶液增稠劑是羥乙基纖維素。
4.如權利要求2所述的組合物，其特征在于，所述的甘油的用量在2-20%(w/v)；所述的丙二醇的用量在5-25% (w/v) 0
5.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物還包含選自檸檬酸、蘋果酸、鹽酸和磷酸的PH調節劑。
6.如權利要求5所述的組合物，其特征在于，所述的PH調節劑是檸檬酸。
7.如權利要求5或6所述的組合物，其特征在于，所述的組合物的pH為2.5-4. 5。
8.如權利要求1或5所述的組合物，其特征在于，所述的組合物還包含下列組分中的一種或多種一種或多種具有抑菌能力的防腐劑，選自苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨酸和山梨酸鉀，用量在0.05-0. 25% (w/v)；螯合劑，選自依地酸、依地酸二鉀、依地酸二鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸三鈉， 用量在 0. 005-0. 1% (w/v)；一種或多種合成甜味劑，選自糖精鈉、阿斯巴甜、三氯蔗糖和乙酰舒泛鉀，用量在 0. 01-0. 3% (w/v)，優選的合成甜味劑是三氯蔗糖；一種或多種矯味劑，選自酸梅、椰子、牛奶、梨、蜂蜜、西柚、藍莓、荔枝等香精，優選的是酸梅香精，用量在0.05-0. 4% (ν/ν) 0
9.如權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括(a)將0.05-0. 2% (w/v)的溶液增稠劑分散于占總穩定劑重量的10-30%的穩定劑中， 然后加水攪拌，得到分散物a，優選的是，該步驟在加熱到60-70°C的攪拌條件下進行；(b)向0.1-1% (w/v)鹽酸氨溴索中加水攪拌，得到分散物b ；和(c)合并分散物a和b，并向內加入余量的穩定劑，0.005-0.05% (w/v)清涼劑和余量的水，攪拌得到所需的組合物。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的方法還包括(d)將步驟(c)所得的組合物過濾。
全文摘要
本發明提供一種口服水性組合物，它包含0.1-1％(w/v)鹽酸氨溴索，0.05-0.2％(w/v)溶液增稠劑，0.005-0.05％(w/v)清涼劑，穩定劑和水；所述的穩定劑是與水組合能形成藥用溶劑系統的物質。本發明還提供了所述組合物的制備方法。本發明的口服水性組合物具有入口清涼、澄明穩定和適用范圍廣等優點，它不含天然或半合成甜味劑，糖尿病患者適用，對半合成甜味劑過敏者也適用。
文檔編號A61K31/137GK102309442SQ201010231700
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月7日 優先權日2010年7月7日
發明者王龍, 謝月玲 申請人:澳美制藥廠