專利名稱：某些化學實體、組合物和方法
某些化學實體、組合物和方法本申請要求2009年7月15日提交的美國專利申請第12/503，776號的權益，該申請是2009年I月5日提交的國際申請第PCT/US09/00038號和2009年I月5日提交的國際申請第PCT/US09/00042號的部分繼續申請，每一國際申請均要求2008年I月4日提交的美國臨時申請第61/009，971號、2008年9月26日提交的美國臨時申請第61/194，294號和2008年12月5日提交的美國臨時申請第61/201，146號的權益。所有以上引用的專利申請均在此以弓I用方式全部并入本文以達到所有目的。
背景技術：
細胞活性可通過刺激或抑制細胞內事件的外部信號來調節。使刺激信號或抑制信號傳送到細胞內以及在細胞內傳送以引起細胞內響應的過程被稱為信號轉導。在過去數十年中，信號轉導事件的級聯已被闡明并且發現其在各種生物響應中發揮核心作用。已發現信號轉導途徑中的各種組成部分的缺陷導致許多疾病，包括多種形式的癌癥、炎性病 癥、代謝紊亂、血管和神經兀疾病(Gaestel 等，Current Medicinal Chemistry (2007) 14 2214-2234)。激酶代表一類重要的信號傳導分子。通常可將激酶分為蛋白激酶和脂質激酶，以及某些顯示出雙重特異性的激酶。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白質和/或自身(即自磷酸化)的酶。根據蛋白激酶所使用的底物，通常可將蛋白激酶分為三大類主要在酪氨酸殘基上磷酸化底物的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受體、EGF受體、VEGF受體、src、abl)、主要在絲氨酸和/或蘇氨酸殘基上磷酸化底物的絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)以及在酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基上磷酸化底物的雙重特異性激酶。脂質激酶是催化脂質磷酸化的酶。這些酶以及所得磷酸化脂質和脂質衍生的生物學活性有機分子在多種不同的生理過程(包括細胞增殖、遷移、粘附和分化)中發揮作用。某些脂質激酶是膜相關的，并且它們催化包含于細胞膜或與細胞膜相關的脂質的磷酸化。此類酶的實例包括磷酸肌醇激酶(諸如PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信號傳導途徑是在人類癌癥中最高度突變的系統之一。PI3K信號傳導在許多其它人類疾病中也是關鍵因素。PI3K信號傳導涉及許多疾病狀態，包括過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發性硬化、哮喘、糖尿病并發癥相關的病癥和心血管系統的炎性并發癥(諸如急性冠脈綜合征)。PI3K是獨特和保守的細胞內脂質激酶家族的成員，其磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3' -OH基團。PI3K家族包含15種具有不同底物特異性、表達模式和調節方式的激酶(Katso 等，2001)。I 類 PI3K(pll0a、plioe、pllO S ^PpllOy)通常被酪氨酸激酶或G蛋白偶聯受體活化以生成PIP3，該PIP3接合下游效應物，諸如Akt/roKl途徑、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效應物。II類和111類？13-1(通過？1(3) 和？1(3，4)P2的合成在細胞內運輸中發揮關鍵作用。PIKK是控制細胞生長的蛋白激酶(mTORCl)或監視基因組完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)。具體地講，在若干疾病和生物過程中涉及I類PI3K的5同工型。PI3KS主要在包括白細胞(諸如T細胞、樹突細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、B細胞和巨噬細胞)在內的造血細胞中表達。在哺乳動物免疫系統功能(諸如T細胞功能、B細胞活化、肥大細胞活化、樹突細胞功能和嗜中性粒細胞活性)中不可或缺地涉及PI3KS。由于PI3KS在免疫系統功能中不可或缺的作用，PI3KS也涉及若干與不希望的免疫反應相關的疾病，諸如過敏反應、炎性疾病、炎癥介導的血管生成、類風濕性關節炎、自身免疫疾病(諸如狼瘡、哮喘、肺氣腫和其它呼吸道疾病)。在免疫系統功能中涉及的其它I類PI3K包括PI3K Y，其在白細胞信號傳導中發揮作用并且涉及炎癥、類風濕性關節炎和自身免疫疾病(諸如狼瘡)。PI3K信號轉導途徑的下游介質包括Akt和哺乳動物雷帕霉素祀蛋白(mammaliantarget of rapamycin,mTOR)。Akt具有結合PIP3而引起Akt激酶活化的普列克底物蛋白同源(plckstrin homology, PH)結構域。Akt磷酸化許多底物并且是PI3K對多種細胞響應的核心下游效應物。Akt的一個重要功能是通過TSC2的磷酸化和其它機制來增強mTOR 的活性。mTOR是與PI3K家族的脂質激酶相關的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR涉及各種生物過程，包括細胞生長、細胞增殖、細胞運動性和存活。已在多種類型的癌癥中報道了 mTOR途徑的失調。mTOR是一種多功能激酶，其整合生長因子和營養信號以調節蛋白質翻譯、營養攝取、自體吞噬和線粒體功能。因此，激酶(特別是PI3K)是藥物開發的主要目標。對于適于藥物開發的PI3K抑制劑仍有需要。本發明致力于該需要并且還通過提供新型激酶抑制劑來提供相關的優點。發明概述在一個方面中，本發明提供以下式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
權利要求
1.一種式V-A2化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其中B是式II的一部分
3.根據權利要求2所述的化合物，其中W。是芳基。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中W。是苯基。
5.根據權利要求2所述的化合物，其中W。是環丙基。
6.根據權利要求2所述的化合物，其中W。由-CH3、-CH2CH3、-CF3、-C1或-F中的至少一種取代。
7.根據權利要求I所述的化合物，其中R3是氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、酸氣基、氣基、燒氧基擬基、橫酸氣基、齒代、氰1基、輕基或硝基。
8.根據權利要求I所述的化合物，其中R3是-H、-CH3>_CH2CH3、-CF3、-Cl或-F。
9.根據權利要求I所述的化合物，其中R3是-CH3或-Cl。
10.根據權利要求I所述的化合物，其中R9是_CH3。
11.根據權利要求I所述的化合物，其中R9是-CH2-CH3。
12.根據權利要求10所述的化合物，其具有式
13.根據權利要求12所述的化合物，其中R2是-H。
14.根據權利要求10所述的化合物，其具有式
15.根據權利要求14所述的化合物，其具有式
16.根據權利要求14所述的化合物，其中R1是H。
17.根據權利要求14所述的化合物，其中R2是鹵代。
18.—種藥物組合物，其包含根據權利要求I至17所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
19.一種抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，其包括使所述PI3激酶與有效量的根據權利要求I至17所述的化合物接觸。
20.一種抑制存在于細胞中的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，其包括使所述細胞與有效量的根據權利要求I至17所述的化合物接觸。
21.根據權利要求19所述的方法，其中所述抑制在患有選自由以下組成的組的病癥的受試者中發生癌癥、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝疾病、呼吸道疾病、血栓癥和心臟病。
22.根據權利要求20所述的方法，其中對所述受試者施用第二治療劑。
全文摘要
本申請描述了調節PI3激酶活性的化學實體、包含所述化學實體的藥物組合物以及使用這些化學實體來治療與PO激酶活性相關的疾病和病狀的方法。
文檔編號A61K31/519GK102711767SQ201080041050
公開日2012年10月3日 申請日期2010年7月15日 優先權日2009年7月15日
發明者C.羅梅爾, K.陳, T.E.威爾遜, 任平達, 劉毅, 李連生 申請人:英特利凱恩股份有限公司