專利名稱：吡啶并[4，3-b]吲哚化合物及其使用方法
吡啶并[4，3-B]吲哚化合物及其使用方法相關申請的交叉參考本申請要求2009年9月23日提交的美國臨時專利申請No. 61/245，140和2009年9月23日提交的美國臨時專利申請No. 61/245，259的優先權益，其各自的公開內容被全部引入本文作為參考。受聯邦政府資助的研究項目中所做出的發明的權利的聲明不適用。
背景技術：
神經遞質例如組胺、血清素、多巴胺和去甲腎上腺素介導中樞神經系統(CNS)之中以及CNS之外的大量進程。異常的神經遞質水平與多種疾病和病癥相關，其包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、孤獨癥、吉蘭巴雷綜合征(Guillain-Barr6 syndrome)、輕度認知損害、精神分裂癥(例如與精神分裂癥(CIAS)相關的認知損害、精神分裂癥的陽性癥狀、紊亂癥狀和陰性癥狀)、焦慮、多發性硬化、中風、創傷性腦損傷、脊髄損傷、糖尿病性神經病、纖維肌痛、雙相性精神障礙、精神病、抑郁癥、注意力缺陷癥(ADD)、注意力缺陷多動癥(ADHD)、抑郁癥和多種過敏性疾病。調節這些神經遞質的化合物可以是有用的治療劑。組胺受體屬于G蛋白偶聯七跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶聯受體構成真核細胞中主要的信號轉導系統之一。在被認為參與激動剤-拮抗劑結合位點的那些區域中的這些受體的編碼序列在哺乳動物物種中是高度保守的。在大多數外周組織中及中樞神經系統中發現了組胺受體。能調節組胺受體的化合物可用于治療中，例如用作抗組胺藥。Dimebon是ー種已知的抗-組胺藥，還被鑒定為一種神經保護劑，可用于治療尤其是神經變性疾病。在阿爾茨海默病和亨廷頓病的臨床前模型中Dimebon已顯示出抑制腦細胞(神經元)的死亡，這使得它成為這些和其它神經變性疾病的新的潛在的治療方法。此外，在細胞應激情況下Dimebon已顯示可非常高效地改善細胞的線粒體功能。例如，用 細胞毒素離子霉素處理后，Dimebon治療可劑量依賴性地改善線粒體功能并增加存活細胞的數量。Dimebon還已經顯示出促進神經突增生(neurite outgrowth)和神經發生(其在形成新的和/或增強的神經元細胞連接中是重要的過程)，以及Dimebon用于另外的疾病或病癥的潛能的證據。參見例如，美國專利No. 6，187，785和7,071,206以及PCT專利申請 No. PCT/US2004/04108UPCT/US2007/020483.PCT/US2006/039077.PCT/US2008/077090,PCT/US2007/020516、PCT/US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626, PCT/US2008/009357, PCT/US2007/024623 和 PCT/US2008/008121。氫化吡啶并[4,3-b]吲哚及其用途已公開于PCT專利申請No. PCT/US2008/081390、PCT/US2009/032065和PCT/US2009/038142中。氫化吡啶并[3，4_b]吲哚及其用途已公開于PCT/US2009/038138中。本文所公開的所有的參考文獻例如出版物、專利、專利申請和公布的專利申請的全部內容被引入本文作為參考。盡管Dimebon很有希望作為藥物用于治療神經變性疾病和/或其中在治療中可能牽涉神經突增生和/或神經發生的疾病，但人們仍然需要用于治療此類疾病或病癥的新的和可選擇的治療劑。此外，人們仍然需要新的和可選擇的抗組胺藥，優選沒有副作用(例如嗜睡)或副作用減少的抗組胺藥。相比于Dimebon顯示出增強的和/或更期望性質(例如更好的安全和有效性)的化合物可特別用于治療至少是那些Dimebon被認為對其有益的適應癥。而且，通過例如體外和/或體內試驗顯示出不同于Dimebon的治療特性的化合物可用于另外的疾病和病癥。發明概述提供了氫化吡啶并[4，3_b]噴哚。提供了包含該化合物的組合物和藥盒，以及使用和制備該化合物的方法。本文提供的化合物發現可用于治療神經變性疾病。還發現本發明的化合物在治療其中在治療中可能牽涉調節胺能G蛋白偶聯受體和/或神經突增生的疾病和/或病癥中的用途。本文所公開的化合物可用于本文所公開的方法中，其包括用于在有需要的個體例如人中治療、預防認知障礙、精神病性障礙、神經遞質-介導的障礙和/或神經元病癥、延緩其發作和/或延緩其發展的用途。一方面，本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中q是0且m是I。
3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X7、X8和Xki是CR4，其中R4是H。
4.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X8和Xw是CR4，其中R4是H；X9是CR4 ;q是0 ;m是I且R8c和R8d均是H。
5.式(A)化合物或其藥學上可接受的鹽
6.化合物，選自化合物1-5或其藥學上可接受的鹽。
7.藥物組合物，包含(a)權利要求I至5的化合物或其藥學上可接受的鹽以及(b)藥學上可接受的載體。
8.在個體中治療認知障礙、精神病性障礙、神經遞質-介導的障礙或神經元病癥的方法，包括向有需要的個體施用有效量的權利要求1-5中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
9.藥盒，其包括權利要求1-5中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及用于治療認知障礙、精神病性障礙、神經遞質-介導的障礙或神經元病癥的說明書。
全文摘要
本公開涉及可用于在個體中調節組胺受體的新的雜環化合物。描述了吡啶并[4，3-b]吲哚、包含該化合物的藥物組合物以及在多種治療應用中使用該化合物的方法，所述治療應用包括治療認知障礙、精神病性障礙、神經遞質-介導的障礙和/或神經元病癥。
文檔編號A61K31/40GK102711468SQ201080052847
公開日2012年10月3日 申請日期2010年9月23日 優先權日2009年9月23日
發明者R·P·賈殷, S·查克拉瓦蒂 申請人:梅迪維新技術公司