專利名稱：組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療哺乳動物中癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的組合。具體地，該方法涉及包括MEK抑制劑N-{3-[3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8_ 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺、或其可藥用鹽或溶劑化物，以及ΡΙ3Κ抑制劑2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺、或其可藥用鹽的新的組合，含有該組合的藥物組合物，以及在治療癌癥中使用該組合的方法。
背景技術：
對過度增殖疾病包括癌癥的有效治療一直是腫瘤學領域的目標。一般而言，癌 癥由控制細胞分裂、分化和凋亡細胞死亡的正常過程中的反常而產生。凋亡(程序性細胞死亡)在胚胎發育和各種疾病的發病機制中起重要作用，所述疾病如變性神經元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌癥。一種最常見的涉及激酶調節凋亡的研究途徑是從細胞表面生長因子受體向細胞核的細胞信號傳導(Crews andErikson, Cell, 74:215-17，1993)。酶的一個重要的大家族是蛋白激酶家族。目前，存在約500種不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶起到催化不同的蛋白質中氨基酸側鏈磷酸化的作用，其是通過向所述氨基酸側鏈轉移ATP-Mg2+復合物的Y-磷酸鹽來進行催化。這些酶控制細胞內部中的大量的信號處理，從而通過蛋白質中的絲氨酸、蘇氨酸以及酪氨酸殘基的羥基的反向磷酸化控制細胞功能、生長、分化以及破壞(凋亡)。已有研究證明蛋白激酶是多種細胞功能的關鍵調節齊U，所述細胞功能包括信號轉導、轉錄調節、細胞運動、以及細胞分裂。也已經顯示一些致癌基因編碼蛋白激酶，表明激酶在腫瘤生成過程中起重要作用。這些過程是高度調節的，通常通過復雜的互相結合的途徑來調節，其中每個激酶本身可能受到一種或多種激酶調節。因此，異常的或不適當的蛋白激酶活性可能會導致與此類異常激酶活性相關的疾病狀態的增力口，所述疾病包括良性和惡性的增殖性病癥，以及由免疫和神經系統不適當激活導致的疾病。由于它們的生理學關聯性、多樣性以及普遍性，蛋白激酶已經變成了最為重要的和在生物化學和醫學研究中得到廣泛研究的一類酶。酶的蛋白激酶家族通常被分成兩個主要的亞族蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，基于它們磷酸化氨基酸殘基來分類。蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)包括環AMP-和環GMP-依賴性蛋白激酶、鈣和磷脂依賴性蛋白激酶、鈣-和鈣調蛋白依賴性蛋白激酶、酪蛋白激酶、細胞分裂周期蛋白激酶等。這些激酶通常是細胞質的或與細胞的顆粒部分關聯，可能是通過錨定蛋白。異常的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性涉及或有可能涉及大量病理學問題,例如類風濕性關節炎、銀屑病、感染性休克、骨丟失、多種癌癥以及其它增殖性疾病。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶和它們是其中的一部分的信號轉導途徑是藥物設計的重要靶標。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸殘基。在細胞調節中，酪氨酸激酶起到相當重要的作用。這些激酶包括分子(諸如生長因子以及激素)的一些受體，包括表皮生長因子受體、胰島素受體、血小板衍生的生長因子受體等。研究已經顯示多種酪氨酸激酶是跨膜蛋白質，并且它們的受體域位于細胞外部以及它們的激酶域在內部。還在進行大量的工作以識別酪氨酸激酶的調節因子(modulator)。促細胞分裂劑-活化的蛋白質激酶(MAPK)/細胞外信號調節(ERK)激酶(下文稱為MEK)已知與大量細胞過程的調節相關。Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1, MEK-2 等)和 MEK 家族激活 ERK 家族(ERK-1 和 ERK-2)。廣泛來說，RAF/MEK/ERK途徑的信號傳導活化控制mRNA轉移。這包括與細胞周期相關的基因。因此，該途徑的過度活化會引起不受控制的細胞增殖。由于ERK過度活化造成的RAF/MEK/ERK途徑的反常在所有的人惡性腫瘤的約30%中被發現(Allen, LF, et al. Semin. Oncol. 2003. 30(5Suppl16) : 105-16)。在所有癌癥中的15%中，可通過PI3K/AKT和RAF/MEK/ERK兩者傳遞信號的RAS具有突變的癌基因蛋白質(Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54)。同樣地，活化的BRAF突變已經在特定的腫瘤類型(例如黑素瘤)被高頻率鑒定出來(Davies，H. etal. Nature. 2002. 417:949-54)。盡管在人癌癥中不經常出現MEK本身的活化性突變，但是MEK由于其在ERK途徑中的重要作用而被認為是治療人癌癥的重要藥物靶標。此外，MEK抑制活性有效地誘導了 ERK1/2活性的抑制和細胞增殖的抑制(The Journal of BiologicalChemistry, vol. 276，No. 4，pp. 2686-2692，2001)，期望該化合物顯示出對由不期望的細胞增殖如腫瘤發生和/或癌癥引起的疾病的作用。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途徑在人癌癥中是一種最常見的活化途徑。對該途徑在腫瘤發生和腫瘤進展中的功能和重要性已經由很好的了解(Samuels & Ericson. Curr.Opp in Oncology, 2006. 18:77-82) 0 PI3K-AKT信號轉導可能是細胞存活、增殖和代謝的非常重要的調節劑。這包括雷帕霉素哺乳動物靶標(mTOR)的激活，其是PI3K蛋白質家族成員以及細胞生長和翻譯的直接調節劑。因此，腫瘤中PI3K/AKT/mT0R信號傳導的失調有助于顯示大量的惡性腫瘤標志的細胞表型，其包括不受限的繁殖潛能和避免凋亡(Hanahan &Weinberg, Cell. 2000. 100:57-70)。PI3K家族由15個蛋白質構成，這15個蛋白質具有序列同源性，特別是在激酶結構域內；然而；它們具有不同的底物特異性以及調節模式(Vivanco & Sawyers. Nat. Rev.Cancer, 2002. 2:489-501)。含I類PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂質，已知為在3位為磷脂酰肌醇(PtdIns)。通過這些激酶將I類家族成員的一級底物，PtdIns-4, 5_P2(PIP2)，轉化為PtdIns-3，4，5-P3 (PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其將含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性結構域的蛋白質募集至細胞膜，它們在此處被活化。這些蛋白中研究最多的是促進細胞存活、生長和增殖的AKT。基于激活，AKT移動到細胞質和細胞核，并在此其磷酸化大量底物，包括mTOR(T0RC1)。除了 AKT，PI3K激活其它途徑，其它途徑涉及致癌作用諸如PDKl、CDC42和 RACl (Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18:77—82)。
在對人類腫瘤的研究中，可以通過不同的機理出現PI3K/AKT/mT0R信號轉導途徑的激活。該途徑的基因失調是常見的并且以多種方式出現(在Samuels & Ericson. Curr.Opp in Oncology, 2006. 18:77-82 中綜述)。PIK3CA 基因(編碼 PI3K 的 ρ110 α 催化亞基)的激活突變在大量人類腫瘤中出現，所述腫瘤包括乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌和結腸直腸癌。激活該基因的DNA擴增在一些不同的腫瘤類型中出現的頻率較低。在ΡΙ3Κ的ρ85α調節亞基(PIK3R1)上的突變，認為其會中斷PIK3R1和PIK3CA之間的C2-iSH2相互作用，出現在卵巢癌、惡性膠質瘤以及結腸直腸癌中。腫瘤抑制劑PTEN通常被突變、缺失或后生沉默(epigenetically silenced),該腫瘤抑制劑使ΡΙΡ3去磷酸化從而產生ΡΙΡ2,由此其作為ΡΙ3Κ途徑的抑制劑。最終，可以通過DNA擴增或AKT的突變來在遺傳學上從ΡΙ3Κ的下游激活該途徑；但是這些基因事件在人類癌腫中出現的頻率很低。已知抑制ΡΙ3Κ同種型，尤其是ΡΙ3Κα對于治療癌癥是有用的(參見例如WO 05/121142,WO 08/144463,WO 08/144464、WO 07/136940)。
發明內容
本發明的一個實施方案提供了一種組合，其含有⑴結構⑴的化合物
權利要求
1.一種組合，其含有 (i)結構(I)的第一化合物
2.根據權利要求I的組合，其中所述結構(I)的化合物為水合物。
3.根據權利要求I的組合，其中所述結構(I)的化合物為選自下列溶劑的溶劑化物乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、I-戊醇、異丙醇、乙二醇、3-甲基-2-丁醇和二甲亞砜。
4.根據權利要求I的組合，其中所述結構(I)的化合物為二甲亞砜溶劑化物。
5.一種組合試劑盒，其包含根據權利要求1-4中任一項的組合以及一種或多種可藥用載體。
6.根據權利要求1-4中任一項所述的組合，其中所述結構(I)的化合物或其溶劑化物的量為選自O. 125mg至IOmg的量，并且所述結構(II)的化合物的量為選自O. 05mg至IOmg的量。
7.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該需要的人給藥治療有效量的N-{3-[3-環丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物和2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4_噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物的組合， 其中所述組合在規定的期間內給藥，和 其中所述組合給藥一段持續時間。
8.根據權利要求7的方法，其中N-{3- [3-環丙基-5- [ (2-氟_4_碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物的量選自約O. 5mg至約4mg，并且2，4-二氟4-{2-(甲氧基)-5-[4-(4_噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物的量選自約O. 5mg至約5mg。
9.根據權利要求7的方法，其中N-{3- [3-環丙基-5- [ (2-氟_4_碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物的量選自約O. 125mg至約3mg，并且2，4-二氟4-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物的量選自約O. 05mg至約3mg。
10.根據權利要求7的方法，其中在每天彼此相隔12小時內給藥N-{3-[3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物和2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物至少連續7天,任選接著重復給藥一個或多個周期。
11.根據權利要求7的方法，其中在每天彼此相隔24小時內給藥N-{3-[3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物和2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物至少連續7天,任選接著重復給藥一個或多個周期。
12.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人給藥約O.125至IOmg的N-{3-[3-環丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天一天一次，任選接著重復給藥一個或多個周期；和周期性向該人給藥約O. 05mg至IOmg的2，4- 二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天，任選接著重復給藥一個或多個周期。
13.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人給藥約O.5至4mg的N-{3-[3-環丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天一天一次，任選接著重復給藥一個或多個周期；和周期性向該人給藥約O. 5mg至5mg的2，4- 二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天,任選接著重復給藥一個或多個周期。
14.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人給藥約0.05至IOmg的2，4-二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天一天一次或兩次，任選接著重復給藥一個或多個周期；和周期性向該人給藥約O. 125至IOmg的N- {3- [3-環丙基-5- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-I (2H)-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天，任選接著重復給藥一個或多個周期。
15.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人給藥約O.5至5mg的2，4- 二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天一天一次或兩次，任選接著進行一個或多個該重復循環；和周期性向該人給藥約O. 5至4mg的N-{3-[3-環丙基_5_[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-I (2H)-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天，任選接著進行一個或多個該重復循環。
16.根據權利要求12或13的方法，其中給藥2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5_[4-(4_噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每2-4天一次，任選接著進行一個或多個該重復循環。
17.根據權利要求12或13的方法，其中給藥2，4-二氟-N- {2-(甲氧基)_5_ [4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每5-7天一次，任選接著進行一個或多個該重復循環。
18.根據權利要求12或13的方法，其中給藥2，4-二氟-N- {2-(甲氧基)_5_ [4- (4-噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每8-15天一次，任選接著進行一個或多個該重復循環。
19.根據權利要求14或15的方法，其中給藥N-{3-[3-環丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4, 3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺二甲亞砜，每2-4天一次，任選接著進行一個或多個該重復循環。
20.根據權利要求14或15的方法，其中給藥N-{3-[3-環丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4, 3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺二甲亞砜，每5-7天一次，任選接著進行一個或多個該重復循環。
21.根據權利要求14或15的方法，其中給藥N-{3-[3-環丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4, 3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺二甲亞砜，每8-15天一次，任選接著進行一個或多個該重復循環。
22.根據權利要求12-21中任一項的方法，其中所述癌癥是結腸癌、肺癌、肝癌、胰腺癌或乳腺癌。
23.根據權利要求12和14中任一項的方法，其中所述癌癥是胰腺癌、結腸癌或肺癌。
24.根據權利要求13和15中任一項的方法，其中所述癌癥是乳腺癌。
25.根據權利要求23的方法，其中所述癌癥是KRAS突變體。
26.根據權利要求22的方法，其中所述乳腺癌是ER陰性乳腺癌。
27.根據權利要求22的方法，其中所述乳腺癌是基底細胞樣乳腺癌。
28.根據權利要求22的方法，其中所述乳腺癌是三陰性乳腺癌。
29.根據權利要求22的方法，其中所述癌癥是肝癌。
30.根據權利要求22的方法，其中所述癌癥是胰腺癌。
31.根據權利要求24的方法，其中所述癌癥是HER2陰性癌癥、ER陰性癌癥和PR陰性癌癥。
32.根據權利要求29的方法，其中所述肝癌是NRAS突變體。
33.根據權利要求22的方法，其中所述癌癥是HER2陽性乳腺癌。
34.根據權利要求7-15中任一項的方法，其中以二甲基亞砜溶劑化物形式給藥N- {3- [3-環丙基-5- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-I (2H)-基]苯基}乙酰胺。
全文摘要
本發明涉及治療哺乳動物中癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的藥物組合。具體地，該方法涉及包括MEK抑制劑N-{3-[3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物和PI3激酶抑制劑2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽的新組合，包括該組合的藥物組合物，以及使用該組合治療癌癥的方法。
文檔編號A61K31/505GK102665719SQ201080053822
公開日2012年9月12日 申請日期2010年9月28日 優先權日2009年9月28日
發明者J.D.格雷肖克, K.E.巴克曼, K.R.奧格, L.劉, S.R.莫里斯, S.拉奎爾, T.M.吉爾默, 小詹姆斯.G.格雷杰 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司