專利名稱：組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療哺乳動物中癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的組合。具體 地，該方法涉及包括B-Raf抑制劑N-{3-[5-(2-氨基_4_嘧啶基)-2-(1，I- ニ甲基こ 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- ニ氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，以及 PI3K抑制劑2，4_ ニ氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯 磺酰胺或其可藥用鹽的組合，含有該組合的藥物組合物，以及在治療癌癥中使用該組合的 方法。
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背景技術：
對過度増殖疾病包括癌癥的有效治療一直是腫瘤學領域的目標。一般而言， 癌癥從控制細胞分裂、分化和細胞凋亡的正常過程中的失調而產生。凋亡(程序性細 胞死亡)在胚胎發育和各種疾病的發病機制中起重要作用，所述疾病如變性神經元疾 病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌癥。一種最常見的涉及激酶 調節凋亡的研究途徑是從細胞表面生長因子受體向細胞核的細胞信號傳導(Crews and Erikson, Cell, 74:215-17，1993)。酶的ー個重要的大家族是蛋白激酶家族。目前，存在約500種不同的已知的蛋白 激酶。蛋白激酶起到催化不同的蛋白質中氨基酸側鏈磷酸化的作用，其是通過向所述氨基 酸側鏈轉移ATP-Mg2+復合物的Y-磷酸鹽來進行催化。這些酶控制細胞內部中的大量的信 號處理，從而通過蛋白質中的絲氨酸、蘇氨酸以及酪氨酸殘基的羥基的反向磷酸化控制細 胞功能、生長、分化以及破壞(凋亡)。研究證明蛋白激酶是多種細胞功能的關鍵調節劑，所 述細胞功能包括信號轉導、轉錄調節、細胞運動、以及細胞分裂。已經顯示一些致癌基因編 碼蛋白激酶，表明激酶在腫瘤生成過程中起重要作用。這些過程是高度調節的，通常通過復 雜的互相結合的途徑來調節，其中每個激酶本身受到ー種或多種激酶調節。因此，異常的或 不適當的蛋白激酶活性可能會導致與此類異常激酶活性相關的疾病狀態的增加，所述疾病 包括良性和惡性的増殖性病癥，以及由免疫和神經系統不適當激活導致的疾病。由于它們 的生理學關聯性、多樣性以及普遍性，蛋白激酶已經變成了最重要的和在生物化學和醫學 研究中得到廣泛研究的一類酶。酶的蛋白激酶家族通常被分成兩個主要的亞族蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/ 蘇氨酸激酶，基于它們磷酸化氨基酸殘基來分類。蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)包括環 AMP-和環GMP-依賴性蛋白激酶、鈣和磷脂依賴性蛋白激酶、鈣-和鈣調蛋白依賴性蛋白激 酶、酪蛋白激酶、細胞分裂周期蛋白激酶等。這些激酶通常是細胞質的或與細胞的顆粒部分 關聯，可能是通過錨定蛋白關聯。異常的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性涉及或有可能涉及 大量病理學問題，例如類風濕性關節炎、銀屑病、感染性休克、骨丟失、多種癌癥以及其它增 殖性疾病。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶和它們是其中的一部分的信號轉導途徑是藥物設計 的重要靶標。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸殘基。在細胞調節中，酪氨酸激酶起到相當重要的 作用。這些激酶包括分子(諸如生長因子以及激素)的ー些受體，包括表皮生長因子受體、 胰島素受體、血小板衍生生長因子受體等。研究已經顯示多種酪氨酸激酶是跨膜蛋白質，井且它們的受體域位于細胞外表面以及它們的激酶域在內部。還在進行大量的工作以識別酪 氨酸激酶的調節因子(modulator)。促細胞分裂劑-活化的蛋白質激酶(MAPK) /細胞外信號調節激酶(ERK)激酶(下 文稱為MEK)已知與大量細胞過程的調節相關。Raf家族(B-Raf，C_Raf等)激活MEK家 族(MEK-1, MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。廣泛來說，RAF/MEK/ ERK途徑的信號傳導活化控制mRNA轉移。這包括與細胞周期相關的基因。因此，該途徑 的過度活化會引起不受控制的細胞增殖。由ERK過度活化造成的RAF/MEK/ERK途徑的失 調在所有人惡性腫瘤中約 30% 被發現(Allen, LF, et al. Semin. Oncol. 2003. 30(5 Suppl 16) : 105-16)。活化的BRAF突變型已經在特定的腫瘤類型(例如黑素瘤)中被高頻率鑒 定出來(Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54)。在人類癌癥中出現的所有確定的 BRAF的突變型中的約90%是外顯子15中的T1799顛換突變型，其導致V600E/D/K (T1799A) 氨基酸取代(Wellbrock，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004. 5:875-85 ；ffan, PT et al. Cell. 2004. 116:855-67)。該突變型可能會擬態調節磷酸化并且與野生型相比增加BRAF 活性約10倍(Davies, H.等人，Nature. 2002. 417 :949_54)。這類激活突變型頻率以及途徑 依賴使突變型的BRAF成為極其受關注的靶標。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途徑在人癌癥中是一種最常見的活化途徑。對該途徑 在腫瘤發生和腫瘤進展中的功能和重要性已經有很好的了解(Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18:77-82) 0 PI3K-AKT信號轉導可能是細胞存活、增殖和代謝的非 常重要的調節器。這包括雷帕霉素哺乳動物靶標(mTOR)的激活，其是PI3K蛋白質家族成 員以及細胞生長和翻譯的直接調節劑。因此，腫瘤中PI3K/AKT/mT0R信號傳導的失調有助 于顯示大量的惡性腫瘤標志的細胞表型，其包括不受限的繁殖潛能和逃避凋亡(Hanahan & Weinberg, Cell. 2000. 100:57-70)。PI3K家族由15個蛋白質構成，這15個蛋白質具有序列同源性，特別是在激酶結 構域內；然而，它們具有不同的底物特異性以及調節模式(Vivanco & Sawyers. Nat. Rev. Cancer，2002. 2:489-501)。含I類PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂質，已知為在3位為磷 脂酰肌醇(Ptdlns)。通過這些激酶將I類家族成員的一級底物，PtdIns-4, 5_P2(PIP2)， 轉化為PtdIns-3，4，5-P3 (PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其將含有普列克底物蛋白 (pleckstrin)同源性結構域的蛋白質募集至細胞膜，它們在此處被活化。這些蛋白中研究 最多的是促進細胞存活、生長和增殖的AKT。基于激活，AKT移動到細胞質和細胞核，并在此 其磷酸化大量基質，包括mTOR(TORCl)。除了 AKT，PI3K激活其它途徑，其它途徑涉及致癌作 用諸如PDK1、CDC42和RAC1 (Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18:77—82)。在對人類腫瘤的研究中，可以通過不同的機理出現PI3K/AKT/mT0R信號轉導途徑 的激活。該途徑的基因失調是常見的并且以多種方式出現(在Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18:77-82 中綜述)。PIK3CA 基因(編碼 PI3K 的 pllO a 催化亞 基)的激活突變型在大量人類腫瘤中出現，所述腫瘤包括乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌和結 腸直腸癌。該基因的激活DNA擴增在一些不同的腫瘤類型中出現的頻率較低。在PI3K的 p85a調節亞基(PIK3R1)上的突變，認為其會中斷PIK3R1和PIK3CA之間的C2_iSH2相互 作用，出現在卵巢癌、惡性膠質瘤以及結腸直腸癌中。腫瘤抑制劑PTEN通常被突變、缺失或 后生沉默(epigenetically silenced),該腫瘤抑制劑使PIP3去磷酸化從而產生PIP2,由此其可以作為PII途徑的抑制劑。最終，可以通過DNA擴增或AKT的突變來從遺傳學上從 PII的下游激活該途徑；但是這些基因事件在人類癌腫中出現的頻率很低。已知抑制PII 亞型，尤其是PIIa對于治療癌癥是有用的(參見例如WO 05/121142、WO 08/144463、WO 08/144464、WO 07/136940)。有用的是提供ー種新的，単一或組合療法，該療法向受癌癥作用的個體提供更有 效的和/或增強的治療。
發明內容
本發明的一個實施方案提供了ー種組合，其含有⑴結構(I)的化合物
權利要求
1.一種組合，其含有⑴結構⑴的第一化合物
2.根據權利要求1的組合，其中所述結構(I)的化合物為甲磺酸鹽的形式，所述結構 (II)的化合物為游離堿的形式。
3.一種組合試劑盒，其包含根據權利要求1或權利要求2的組合以及一種或多種可藥 用載體。
4.根據權利要求廣3中任一項所述的組合，其中所述結構(I)的化合物的量為選 自10mg 300mg的量，并且每天給藥該量廣4次，以及所述結構(II)的化合物的量為選自 0. 5mg 20mg的量，并且每天給藥該量一次。
5.一種組合試劑盒，其包括根據權利要求廣4中任一項所述的組合以及一種或多種可 藥用載體。
6.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人體內給藥治療有效量的N-{3-[5-(2-氨 基-4-嘧啶基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰 胺或其可藥用鹽以及2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶 基}苯磺酰胺的組合，其中所述組合在規定的期間內給藥，和其中所述組合給藥一段持續時間。
7.根據權利要求6的方法，其包括向該人體內給藥治療有效量的N-{3-[5-(2-氨 基-4-嘧啶基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰 胺甲磺酸鹽和2，4-二氟4-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯 磺酰胺的組合，其中所述組合在規定的期間內給藥，和其中所述組合給藥一段持續時間。
8.根據權利要求6的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1_二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約10mg 約300mg，并且每天給藥該量1 3次，以及2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪 基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺的量選自約0. 5mg^約10mg。
9.根據權利要求6的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1_二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約70mg 約 260mg,并且每天給藥該量2次，以及2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹 啉基]-3-卩比唳基}苯磺酰胺的量選自約0. 5mg 約6mg。
10.根據權利要求8的方法，其中在每天彼此相隔12小時內給藥N-{3-[5-(2-氨 基-4-嘧啶基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰 胺或其可藥用鹽，和2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5-[4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶 基}苯磺酰胺至少連續7天的周期，任選接著重復一個或多個周期。
11.根據權利要求6的方法，其中在每天彼此相隔12小時內給藥N-{3-[5-(2-氨 基-4-嘧啶基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰 胺甲磺酸鹽，和2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基} 苯磺酰胺至少連續14天的周期，任選接著重復一個或多個周期。
12.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個或多個給藥周期，其中每個所述周期包括(1)向所述人給藥約l(T300mg的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1_二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天給 藥4次，給藥f 30天；以及(2)向所述人周期性地給藥約0.05mg 10mg的2，4-二氟-N_{2_(甲氧基)_5-[4-(4_咕 嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物。
13.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個或多個給藥周期，其中每個所述周期包括(1)向所述人給藥約7(T260mg的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1_二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天給 藥4次，給藥30天；以及(2)向所述人周期性地給藥約0.5mg 5mg的2，4- 二氟-N_{2_(甲氧基)-5-[4-(4_咕 嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，給藥f 30天。
14.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個或多個給藥周期，其中每個所述周期包括(1)向所述人給藥約0.05^10mg的2，4- 二氟_N_{2_(甲氧基)-5_[4-(4_噠嗪 基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天給藥1或2次，給藥 1 30天；以及(2)向所述人周期性地給藥約l(T300mg的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二 甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物， 給藥1 30天。
15.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個或多個給藥周期，其中每個所述周期包括(1)向所述人給藥約0.5^5mg的2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹 啉基]-3_批唳基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天給藥1或2次，給藥30天； 以及(2)向所述人周期性地給藥約7(T260mg的N-{3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，1-二 甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物， 給藥1 30天。
16.根據權利要求12或13的方法，其中每2 4天給藥2,4-二氟-N-{2-(甲氧 基)-5-[4-(4_噠嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺一次。
17.根據權利要求12或13的方法，其中每5 7天給藥2，4_二氟-N-{2-(甲氧 基)-5-[4-(4_噠嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺一次。
18.根據權利要求12或13的方法，其中每8 15天給藥2，4-二氟-N-{2-(甲氧 基)-5-[4-(4_噠嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺一次。
19.根據權利要求14或15的方法，其中每2 4天給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶 基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸鹽 一次。
20.根據權利要求14或15的方法，其中每5 7天給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶 基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸鹽一次。
21.根據權利要求14或15的方法，其中每8 15天給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶 基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸鹽一次。
22.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個或多個重復給藥周期，其中每個所述周 期包括向所述人給藥約1 (T300mg的N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，1 - 二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天 給藥4次,給藥5 14天，接著向所述人給藥約0. 05mg 10mg的2，4- 二氟-N_{2_(甲氧 基)-5-[4-(4_噠嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，給藥 5 14天。
23.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個或多個重復給藥周期，其中每個所述周 期包括向所述人給藥約7(T260mg的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)_2_(1，1_ 二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天 給藥2次，給藥5"14天,接著向所述人給藥約0. 5mg 5mg的2，4- 二氟-N_{2_(甲氧 基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，給藥 5 14天。
24.根據權利要求12 23中任一項的方法，其中所述癌癥是黑素瘤或結腸癌。
25.根據權利要求24的方法，其中所述癌癥是BRAF突變型。
26.根據權利要求廣4中任一項的組合，其中所述第二化合物為游離堿的形式。
27.用于治療的根據上述權利要求中任一項的組合。
28.用于治療癌癥的根據權利要求f4中任一項的組合。
29.藥物組合物，其包括根據權利要求廣4中任一項的組合以及可藥用載體。
30.根據權利要求廣4中任一項的組合在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
31.根據權利要求8或9的方法，其中所述癌癥是黑素瘤、肺癌、胰腺癌、乳腺癌或結腸癌。
32.根據權利要求17的方法，其中所述癌癥是黑素瘤或結腸癌。
33.根據權利要求32的方法，其中所述癌癥是BRaf突變型。
34.根據權利要求12 15中任一項的方法，其中所述癌癥是在用BRaf抑制劑治療之后發展的黑素瘤。
35.根據權利要求12 15中任一項的方法，其中所述癌癥是對BRaf抑制劑具有抗性的黑素瘤。
36.根據權利要求12 15中任一項的方法，其中所述癌癥是在用BRaf抑制劑治療之后發展的結腸癌。
37.根據權利要求12 15中任一項的方法，其中所述癌癥是對BRaf抑制劑具有抗性的結腸癌。
全文摘要
本發明涉及治療哺乳動物中癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的藥物組合。具體地，該方法涉及包括MEK抑制劑N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，和PI3激酶抑制劑2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽的新組合，包括該組合的藥物組合物，以及使用該組合治療癌癥的方法。
文檔編號A61K31/54GK102665720SQ201080056439
公開日2012年9月12日 申請日期2010年10月12日 優先權日2009年10月12日
發明者J.D.格雷肖克, K.E.巴克曼, K.奧格, S.R.莫里斯, S.拉克雷, T.吉爾默 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司