專利名稱：頭孢唑肟鈉結晶水合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供抗菌藥物頭孢唑肟鈉結晶水合物及其制備方法和用途。
背景技術：
目前，公開的文獻僅報道了第三代頭孢——頭孢唑肟鈉(Ceftizoxime sodium) (C13H12N5NaO5S2，分子量405. 38，CAS號68401_82_1)，到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物及其制備方法和用途。
發明內容
本發明所涉及的是抗菌感染藥物頭孢唑肟鈉結晶水合物及其制備方法和用途，其分子式為 C13H12N5NaO5S2 · nH20, η = 1. 5 1. 85。本發明獲得的含有結晶水的頭孢唑肟鈉，令人驚奇的是，含結晶水的頭孢唑肟鈉引濕性遠低于不含有結晶水的頭孢唑肟鈉，含有結晶水的頭孢唑肟鈉比不含結晶水的更能穩定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。令人驚奇的是，特征性的，本發明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢唑肟鈉結晶水合物，如頭孢唑肟鈉 1. 82水合物、頭孢唑肟鈉1. 75水合物、頭孢唑肟鈉1. 5水合物等。本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物能穩定存儲。將本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物和無水物樣品進行引濕性試驗取頭孢唑肟鈉無水物和本發明的結晶水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25°C、相對濕度為70%，分別于試驗Oh和24h取樣，計算引濕增重的百分率，結果顯示，無水物引濕性比本發明的水合物都高得多，本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物能更好地穩定存儲，試驗結果見表1。在RH75%、3(TC條件下，將頭孢唑肟鈉結晶水合物和頭孢唑肟鈉無水物樣品密閉西林瓶中進行6個月的加速穩定性試驗，參考CP2010版頭孢唑肟鈉的測試方法，頭孢唑肟鈉HPLC法測定含量與純度的條件為 C18(250mmX4. 6mm, 5 μ m)乙腈-磷酸鹽緩沖液(取檸檬酸1. 42g，無水磷酸氫二鈉1. 73g， 加水溶解并稀釋至1000ml，調節pH值至3. 6) (85 15)為流動相；檢測波長為254nm，柱溫為40°C，流速lml/min，測定發現其含量基本不變，有關物質增加的幅度遠低于頭孢唑肟鈉無水物的有關物質增加幅度，試驗結果見表2。試驗結果說明本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物具有良好的存儲穩定性。另外，我們發現當頭孢唑肟鈉的水分含量到8. 23%以上時， 其40°C存儲過程顏色有變深的趨勢，這種趨勢高于本發明的結晶水合物，顯示其穩定性弱于本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物。頭孢唑肟鈉衍生物——頭孢唑肟鈉結晶水合物的制備包括如下方法方法A.在反應容器中，加頭孢唑肟酸，加水、C1-C6的低級醇、C2-C8的低級醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、C2-C6的低級腈(包括乙腈等)中的一種或幾種，攪拌，15°C下滴加C1-C12的低級胺，攪拌溶解，加活性炭，攪拌10-40分鐘，過濾，水洗，過濾，15°C下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低級醇、C2-C8的低級醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、C3-C8的低級酮中的一種或幾種的溶液，攪拌0. 5-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節pH至6. 5-7. 2，緩慢滴加C1-C6的低級醇、 C2-C8的低級醚、C3-C6的低級酮、C2-C8的低級酯、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種， 15°C以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量C1-C6的低級醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低級酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低級醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低級酮、 C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次，15°C以下放置，使結晶充分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種洗滌，過濾，干燥，得頭孢唑肟鈉結晶水合物；其中，第一步反應中所使用的反應中所使用的頭孢唑肟酸C1_C12的低分子胺 堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉)中的一種的摩爾比一般可為 1 0.5-1.1 0.5-1. 1 ；第一步反應中所使用的頭孢唑肟酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、C2-C6的低級腈(選自乙腈等)中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為l(g) 1.5 20(ml)；結晶或重結晶中使用的水與有機溶劑的體積比一般為1 5 50。或者方法B.在反應容器中，加頭孢唑肟酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低級腈中的一種或幾種，攪拌， 在15°C下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應0. 5-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節pH至6. 5-7. 2，緩慢滴加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低級酯、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種，15°C以下放置，使固體充分析出，過濾，少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8 的低分子酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種為結晶溶劑進行一次或多次重結晶，15°C以下放置，使結晶充分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、 C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種洗滌，過濾，干燥得頭孢唑肟鈉結晶水合物。其中，第一步反應中所使用的頭孢唑肟酸堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉中的一種)中的一種的當量比約為1 1 1.1;第一步反應中所使用的頭孢唑肟酸(重量g)與水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低級醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、或C2-C6的低級腈(包括乙腈等)中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為 1(g) 1.5 20 (ml)。結晶或重結晶中使用的水與有機溶劑的體積比一般為1 1 50。頭孢唑肟鈉結晶水合物的結晶或重結晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、 異丙醇等；C2-C8的低級酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；乙醚、甲乙醚，異丙醚； 二氯甲烷、氯仿等中的一種或幾種；頭孢唑肟鈉結晶結晶或重結晶溶劑，優選水、甲醇、乙醇、異丙醇，四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種。在本發明的制備方法中，在重結晶過程中先用水溶解頭孢唑肟鈉結晶水合物，溶解后可以使用活性炭脫色，再用本發明限定的有機溶劑使其結晶。本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物可具有不同的晶型。本發明中的低級醇或低分子醇的碳原子數定義為C1_C6(即1-6個碳原子的醇)， 如甲醇、乙醇、異丙醇等；低級醚或低分子醚的碳原子數定義為C2-C8，如乙醚、丁醚、四氫呋喃等；低級鹵代烴的碳原子數定義為C1-C6，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低級酯的碳原子數定義為C2-C8，除非特別指明為甲酸低級酯的外，否則為包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、 甲酸乙酯等；低分子芳香烴的碳原子數定義為C6-C12，包括苯，甲苯等；C3-C8的低分子酮定義為3-8個碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、異己酮等；C1-C12的低分子胺定義為1-12個碳原子的有機胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、環己胺、二環己胺等；關于任何一類描述為“低級或低分子”化合物的碳原子數量的標記方法只要在文本中出現一次，其它任何未進行標記的描述為“低級或低分子”的同類化合物的碳原子數與本文本中已經標明的數量是一致的。本發明的產物的干燥方式可以為在不同溫度(如20_70°C)、干燥時間(0.5小時到數日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等)的環境條件下、或使用常壓或減壓的方式對最后的產物進行干燥。其干燥溫度優選在30-50°C。本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物的無菌粉的制備如同市售注射級的頭孢類藥物無菌粉的制備方法，均可按照類似方法制備。本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物用途本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物用于制備固體制劑、栓劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、大輸液制劑，其中，大輸液制劑包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜制成的即配型大輸液；片劑、膠囊劑、顆粒劑等；并可用于制備頭孢唑肟鈉無水物。 無水物的制備可由本發明的結晶水合物經不同的干燥方法獲得，其制備可在不同溫度(如 50-10(TC )、干燥時間(數小時到數日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，分子篩、五氧化二磷、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等)的環境條件下、或并使用常壓或減壓的方式對最后的產物進行干燥，也可先由苯蒸餾帶水的方法，并結合本文中描述的其它干燥方法干燥后獲得。用于制備片劑(包括口含片，速崩片、陰道片等)、膠囊(包括陰道用膠囊)、顆粒劑，其中可含有藥學上可接受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑 (十二烷基硫酸鈉等)；藥學上可接受的潤濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學上可接受的潤滑劑和助流劑， 如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。本發明的結晶水合物不同于無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等， 而結晶水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性；并使制備的固體制劑具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進入血液循環，改善生物利用度，并有利于快速發揮其作用。從另一個方面，使得其防止出現在進行無菌分裝時不易因為吸潮而導致分裝時產生堵塞使得裝量發生差異導致劑量不足，從而帶來產品的不合格，或因為不合格的產品沒有被抽檢到形成實際上的漏檢，進而流入市場，在臨床治療中對患者的治療代理負面的效果，或者因劑量不足危及病人的生命。或者在分裝時，因為吸潮而導致整個生產線被迫暫停，嚴重降低設備的生產能力，大大增加工時費用等的隱患。頭孢唑肟鈉結晶水合物的注射劑，其制備方法為無菌分裝的粉針的制備按照通常慣例使用無菌原料進行分裝。大輸液制劑，包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜制成的即配型大輸液，均可按照常規方法制備。凍干粉針制劑的制備方法為取頭孢唑肟鈉結晶水合物，可以加藥學上可接受凍干支持劑或輔形劑、穩定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學上可接受的酸堿調節 pH為6. 0 8. 0，加活性碳0. 005 ~ 0. 5% (W/V)攪拌15 45min，過濾，補水，無菌過濾， 按0. 5 2g/瓶分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。其藥學上可接受的PH調節劑可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸、無機堿或有機堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、 蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。其藥學上可接受的抗氧劑和穩定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸及其鹽、阿魏酸及其鹽、二叔丁基對苯酚、2，5_ 二羥基苯甲酸及其鹽、水楊酸或其鹽；抗壞血酸及其鹽、 異抗壞血酸及其鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA 鹽、如EDTA 二鈉、EDTA四鈉、N-二(2-羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005 3%的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式或圓盒式等，優選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發熱性物質和細菌后，再采用截留相對分子質量4000 30000 的超濾膜除去剩余熱源，優選相對分子質量6000 30000的超濾膜。頭孢唑肟鈉結晶水合物的栓劑制備方法栓劑由頭孢唑肟鈉結晶水合物(重量比一般為1-40% )、其余由栓劑基質組成，基質可以是乙醇、甘油、甘油明膠、聚乙二醇 200-8000、泊洛沙姆、凡士林、半合成硬脂肪酸脂(包括硬脂酸聚烴氧00)脂、硬脂酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯等)、卡波姆系列(931、934、940、974等)、吐溫60-80等的一種或數種， 并且栓劑中可含有藥學上可接受的其它附加劑，如穩定劑和吸收促進劑等。制備方法將主藥與基質混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤滑劑的栓劑模具中， 至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物，適用于用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統、肝膽系統、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、 皮膚軟組織感染、骨和關節感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病等疾病的治療或預防的藥物中的應用。頭孢唑肟鈉結晶水合物用于制備與β -內酰胺酶抑制劑的組合物，β -內酰胺酶抑制劑包括他唑巴坦或其藥用鹽或舒巴坦或其藥用鹽或克拉維酸或其藥用鹽等，如他唑巴坦鈉，他唑巴坦鈉水合物，舒巴坦鈉，克拉維酸鉀等。頭孢唑肟鈉結晶水合物與酶抑制劑包括他唑巴坦或其藥用鹽或舒巴坦或其藥用鹽或克拉維酸或其藥用鹽組成組合物的重量比例為30 1 1 1。該組合物具有更強的抗菌作用，用于對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物疾病的治療或預防的藥物中的應用。用量用法一般情況下，對于頭孢唑肟鈉結晶水合物1.成人常用量一次1 2g，每8 12小時1次；嚴重感染者的劑量可增至一次3 4g，每8小時1次。治療非復雜性尿路感染時，一次0. 5g，每12小時1次。2. 6個月及6個月以上的嬰兒和兒童常用量 按體重一次50mg/kg，每6 8小時1次。3.腎功能損害者腎功能損害的患者需根據其損害程度調整劑量。可用注射用水、氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液溶解后緩慢靜脈注射，亦可加在10%葡萄糖注射液、電解質注射液或氨基酸注射液中靜脈滴注0. 5 2小時。陰道片和陰道膠囊的用量用法一般情況下，成人常用量一天3次，每次0. 125 0. 5g，栓劑的用法對于1-13歲的兒童，一般125-250mg/次，一天三次，成人的劑量250_500mg/次，一天 3-4 次。
圖1為頭孢唑肟鈉1. 75水合物的熱分析圖譜。圖2為頭孢唑肟鈉1. 75水合物的粉末X衍射圖(實施例1)。圖3為頭孢唑肟鈉1. 75水合物的核磁共振碳譜(1V-NMR)圖。圖4為頭孢唑肟鈉1. 75水合物的粉末X衍射圖(實施例2)。
具體實施例方式為了進一步了解本發明，下面結合實施例對本發明優選實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特征和優點，而不是對本發明權利要求的限制。以下以具體實施例說明本發明的效果，但本發明的保護范圍不受以下實施例的限制。熱分析方法測試條件Setaram公司ktsys 16，樣品量5mg左右，升溫速度10K/min，N2流速50ml/min，溫度一般為室溫 400°C左右。令人意外的是，特征性的，本發明的水合物的熱分析(TG-DTA或者TG-DSC)圖譜的失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢唑肟鈉的結晶水合物，如其1.5水合物、1.75水合物等。粉末X衍射法利用D/MX-IIIAX射線衍射儀，電壓35千伏，電流30mA，掃描速度10° /min，銅靶，波長wavelength (A) :1. 54，衍射角2 θ，掃描范圍3-60°，測定了頭孢唑肟鈉結晶水合物的粉末X射線衍射圖。在一個實施方案中，利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2 θ (3-60° )測量范圍內，本發明的頭孢唑肟鈉1. 75水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應的特征值(附圖 2)約 3. 38,6. 27,7. 53,8. 63，11. 31，13. 17，14. 12，16. 51，17. 80，19. 32,20. 60,22. 31， 23. 42,24. 52,25. 37,26. 11,26. 99,27. 77,30. 09,31. 62,33. 15,34. 90,36. 98,38. 62， 40. 48,42. 01,45. 19,50. 82。在另一個實施方案中，利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2 θ (3-60° )測量范圍內，本發明的頭孢唑肟鈉1. 75水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應的特征值 (附圖 4)約 3. 10，11. 31，13. 12，16. 46，17. 80，19. 31,20. 68,22. 31,23. 42,24. 54,27. 11， 29. 71,30. 09,30. 92,31. 73,33. 11,34. 89,35. 55,37. 20,38. 58,40. 22,41. 88,45. 02， 50.73。引濕試驗本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物能穩定存儲。將頭孢唑肟鈉水合物和無水物樣品進行引濕性試驗取頭孢唑肟鈉無水物和本發明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25°C、相對濕度為70%，分別于試驗Oh和24h取樣，計算引濕增重的百分率， 結果顯示，無水物引濕性比本發明的水合物都高得多，本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物能更好地穩定存儲結果見表1。表1.引濕試驗結果
權利要求
1.頭孢唑肟鈉結晶水合物，其特征在于分子式為C13H12N5NaO5S2· nH20, η = 1. 5 1. 85。
2.根據權利要求1所述的頭孢唑肟鈉結晶水合物，其特征在于為頭孢唑肟鈉結晶 1. 75水合物。
3.根據權利要求1所述的頭孢唑肟鈉結晶水合物，其特征在于為頭孢唑肟鈉結晶1.5 水合物。
4.權利要求1所述的頭孢唑肟鈉結晶水合物的制備方法，其特征在于其制備方法包括方法Α、頭孢唑肟酸加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚或C2-C6的低級腈中的一種或幾種攪拌，15°C下加C1-C12的低分子胺，攪拌溶解，滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、 醋酸鈉、辛酸鈉或異辛酸鈉中的一種的溶液，攪拌反應0. 5-3小時，用無機酸或有機酸調節 pH至6. 5-7. 2，緩慢加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低級酯中的一種或幾種使固體充分析出，抽濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮或C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次，使結晶充分析出， 過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種洗滌，干燥，得頭孢唑肟鈉結晶水合物；或者方法B、頭孢唑肟酸加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮或 C2-C6的低級腈中的一種或幾種，攪拌，加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉或異辛酸鈉中的一種的溶液，攪拌反應0. 5-3小時，用無機酸或有機酸調節pH至6. 5-7. 2，緩慢加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低級酯、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種，使固體充分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8 的低分子酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種為結晶溶劑進行一次或多次重結晶，過濾， 用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種洗滌，干燥得頭孢唑肟鈉結晶水合物。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，頭孢唑肟酸與碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉或異辛酸鈉中的一種的當量比為1 1 1. 1。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的溶液與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮或C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種為溶劑。
7.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，結晶或重結晶中使用的水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮或C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種溶劑的體積比為1 1 50。
8.由權利要求1所述頭孢唑肟鈉結晶水合物與β-內酰胺酶抑制劑組成的抗菌組合物，其特征在于，所述內酰胺酶抑制劑為他唑巴坦或其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、克拉維酸或其藥用鹽，頭孢唑肟鈉結晶水合物與β-內酰胺酶抑制劑的重量比例為30 1 1 I0
9.根據權利要求1所述的頭孢唑肟鈉結晶水合物用途，其特征在于用于制備固體制劑、栓劑、注射劑，其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、大輸液制劑， 固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑。
10.根據權利要求1所述的頭孢唑肟鈉結晶水合物在制備治療或預防革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的疾病的藥物中的應用，所述疾病包括呼吸系統、肝膽系統、 五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、腦膜炎和單純性淋病。
全文摘要
本發明涉及頭孢唑肟鈉結晶水合物及其制備方法和用途，該頭孢唑肟鈉結晶水合物具有較好的存儲穩定性，適用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統、肝膽系統、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病等疾病的治療或預防的藥物中的應用。
文檔編號A61P13/02GK102180889SQ20111006551
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月17日 優先權日2010年3月17日
發明者劉力 申請人:劉力