專利名稱：：羅紅霉素三種晶型物質、制法以及藥物組合物與用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及發現了羅紅霉素在固體狀態下存在有晶A型、晶B型、晶C型的三種形式；涉及發明了三種晶型樣品的制備方法。本發明涉及使用羅紅霉素的不同晶型物質作為活性成分制備開發出各種藥物制劑及藥物組合物在對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、棒狀桿菌、李司忒菌、卡他摩拉菌、軍團菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、五官科感染等疾病中發揮優勢臨床治療作用。本發明涉及發現了晶型影響羅紅霉素固體藥物有效成分在生物體內的吸收及速度、增強或降低了生物體內血藥濃度從而造成固體藥物在臨床疾病防治應用中的療效作用差異。其中吸收效果為晶A型〉晶B型〉晶C型，表明晶A型更易于通過胃腸道吸收，從而發揮更好的臨床防治作用。
背景技術：
：羅紅霉素，化學命名為9-肟]紅霉素)。羅紅霉素分子結構如式(I)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>已有的中國專利中多數為對羅紅霉素的劑型保護在中國專利CN1415305A(公開號)中記載了沈陽藥科大學發明的"羅紅霉素緩釋制劑。其中，涉及了一種24小時可以保持血藥濃度的羅紅霉素緩釋制劑。在中國專利CN1939273A(公開號)中記載了劉鳳鳴發明的"含有羅紅霉素口含制劑及其制備方法。其中，涉及了一種包含羅紅霉素的口含制劑及其制備方法。在中國專利CN1709273A(公開號)中記載了秦引林發明的"一種羅紅霉素軟膠囊及其制備方法。其中，涉及了一種羅紅霉素軟膠囊及其制備方法。在中國專利CN1336176A(公開號)中記載了廣東慶發藥業有限公司發明的"羅紅霉素栓及制備方法。其中，涉及了一種的羅紅霉素栓及制備方法。在中國專利CN1475221A(公開號)中記載了廣州貝氏藥業有限公司發明的"羅紅霉素眼藥膏。其中，涉及了一種羅紅霉素眼藥膏。在中國專利CN1452975A(公開號)中記載了廣州貝氏藥業有限公司發明發明的"一種羅紅霉素注射劑。其中，涉及了一種治療高血壓的羅紅霉素滴丸及其制備方法。本發明的切入點與上述專利存在本質差異，即是從羅紅霉素固體化學物質存在狀態研究入手，通過多晶型篩選技術，在藥物活性成分的原料藥層面上尋找、發現羅紅霉素固體物質晶型存在種類與狀態特征，并將晶型研究與臨床藥效學研究相結合，為尋找、發現、開發具有最佳臨床療效的羅紅霉素固體藥物提供基礎科學研究數據；同時，也為從羅紅霉素固體晶型藥物原料物質基礎上申請國家或國際的知識產權發明專利保護提供科學依據。
發明內容羅紅霉素分子結構如下所示本發明發現了羅紅霉素化合物有晶A型、晶B型、晶C型三種固體物質存在形式；發明了生產羅紅霉素三種晶型固體樣品的制備方法；發現使用羅紅霉素不同晶型物質作為活性成分制備開發出的各種藥物制劑及藥物組合在金黃色葡萄球菌、鏈球菌、棒狀桿菌、李司忒菌、卡他摩拉菌、軍團菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、五官科感染等疾病中發揮的優勢臨床治療作用療效不同；發現晶型影響羅紅霉素固體藥物有效成分在生物體內的吸收速度、增強或減少生物體內血藥濃度從而影響藥物在臨床中的療效作用。本發明目的之一是提供不含結晶水或其它結晶溶劑的羅紅霉素晶A型、晶B型與晶C型的三種固體物質存在狀態和描述方式。本發明目的之二是提供羅紅霉素晶A型、晶B型、晶C型的三種固體物質樣品的制備方法。本發明目的之三是提供含有使用羅紅霉素晶型物質(含晶A型、或晶B型、或晶C型、或由兩種及三種晶型成分組成的混合晶型物質)作為藥物活性成分原料制備開發出的藥物組合物在防治各類感染類疾病中發揮的優勢臨床治療作用差異。本發明目的之四是提供使用含有羅紅霉素晶型物質(含晶A型、或晶B型、或晶C型、或由兩種及三種晶型成分組成的混合晶型物質)作為藥物活性成分的人體每日給藥劑量范圍。本發明目的之五是提供使用含有羅紅霉素晶型物質(含晶A型、或晶B型、或晶C型、或由兩種及三種晶型成分組成的混合晶型物質)作為藥物活性成分原料而制備開發出供臨床使用的各種片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋各種藥物制劑及藥物組合物。本發明目的之六是提供羅紅霉素三種晶型樣品在生物體內存在的吸收和血藥濃度差異數據，晶A型較晶B型、晶C型吸收好，在1小時可達最大濃度，表明羅紅霉素的晶A型更易于通過胃腸道吸收而發揮較好的臨床療效作用。技術特征1.羅紅霉素的晶A型固體樣品形態特征和制備方法1.l本發明涉及的羅紅霉素的晶A型固體樣品，其形態特征是樣品的化學純度與晶型純度均大于95X且不含結晶水或其它結晶溶劑成分，當使用單晶X射線衍射結構分析時表現為正交晶系對稱性，空間群為P2^A，晶胞參數值a-11.707A，b=16.964A，c=24.251A，a=P=Y=90°，晶胞內分子數Z=4。附圖1給出羅紅霉素晶A型固體樣品的分子相對構型圖，附圖2給出羅紅霉素晶A型固體樣品的分子立體結構投影圖，附圖3給出羅紅霉素晶A型固體樣品的分子沿b軸排列的晶胞堆積圖。表1給出羅紅霉素晶A型固體樣品分子的非氫原子坐標參數及等價溫度因子值，表2給出羅紅霉素晶A型固體樣品分子的成鍵原子間鍵長值，表3給出羅紅霉素晶A型固體樣品的分子成鍵原子間鍵角值。表1羅紅霉素晶A型固體樣品分子的非氫原子坐標參數及等價溫度因子值<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>1.2本發明涉及的羅紅霉素晶A型固體物質，其形態特征是樣品的化學純度與晶型純度均大于95%且不含結晶水或其它結晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表4給出羅紅霉素晶A型固體樣品的粉末X射線衍射峰值，附圖4給出羅紅霉素晶A型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜。表4羅紅霉素晶A型固體樣品的粉末X射線衍射峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>1.3本發明涉及的羅紅霉素晶A型固體樣品，其形態特征是在使用紅外光譜的KBr壓片分析時在3572.7、3526.9、3462.0、3279.5、2981.5、2970.0、2938.7、2881.1、2829.0、2788.7、1743.4、1735.5、1634.6、1465.6、1457.9、1406.7、1386.6、1375.9、1344.8、1328.7、1287.7、1242.3、1168.3、1128.6、1112.4、1095.4、1073.9、1051.6、1028.1、1012.0、1003.9、982.8、958.2、914.3、892.0、865.1、847.1、832.4、803.5、790.5、768.8、754.1、724.8、707.6、698.0、668.8、659.3、635.3、616.9、597.9、573.0、519.5、488.4、462.4cm—1處有吸收峰存在，其中3572.7、3526.9、3279.5、2981.5、1743.4、1465.6、1406.7、1386.6、1328.7、1287.7、1242.3、1112.4、1095.4、1073.9、1028.1、1003.9、832.4、803.5、790.5、768.8、754.1、724.8、707.6、668.8、597.9、573.0、519.5、488.4cm—1峰為呈現羅紅霉素晶A型固體樣品的特征吸收峰位置。附圖5給出羅紅霉素晶A型固體樣品紅外吸收光譜。1.4本發明涉及的羅紅霉素晶A型固體樣品，其形態特征是使用熔點儀進行樣品分析時的熔點值約在110112t:左右。1.5制備羅紅霉素晶A型物質的方法，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMS0、吡啶或95%乙醇的單一溶劑在15°C8(TC溫度下將羅紅霉素樣品完全溶解并經環境溫度4t:8(TC、環境濕度10%75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶制備工藝獲得羅紅霉素的晶A型固體物質。制備羅紅霉素晶A型物質的另外一種方法，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMS0、吡啶或95X乙醇不同種類溶劑中的任意兩種或多種溶劑經不同配比混合后在15°C8(TC溫度下將羅紅霉素樣品完全溶解并經環境溫度4°C8(TC、環境濕度10%75X、常壓或真空實驗條件下的重結晶制備工藝獲得羅紅霉素的晶A型固體物質。需要說明的問題由于用于制備晶A型羅紅霉素樣品的單一有機溶劑共有19種、可以用于制備晶A型羅紅霉素樣品的兩種或以上的溶劑組合有上百種，每種有機溶劑沸點值不同、對羅紅霉素樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備晶A型羅紅霉素樣品時其實驗的環境溫度、濕度、時間、壓力等變量值均存在一定差異性和變化區間范圍。2.羅紅霉素的晶B型固體樣品形態特征和制備方法2.1本發明涉及的羅紅霉素晶B型固體樣品，其形態特征是樣品的化學純度與晶型純度均大于95%且不含結晶水或其它結晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用CuK。輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表5給出羅紅霉素晶B型固體樣品的粉末X射線衍射峰值，附圖6給出羅紅霉素晶B型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜。表5羅紅霉素晶B型固體樣品的粉末X射線衍射峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2.2本發明涉及的羅紅霉素晶B型固體樣品，其形態特征是在使用紅外光譜的KBr壓片分析時在3463.2、2973.4、2939.4、2881.4、2832.3、2789.3、1737.1、1634.6、1458.7、1399.5、1377.4、1344.4、1282.7、1259.4、1245.2、1168.0、1126.2、1110.1、1085.4、1052.8、1033.5、1012.2、983.9、957.0、914.7、891.6、864.6、848.0、838.0、803.4、790.1、771.0、751.7、726.7、709.7、697.9、662.1、636.5、616.6、581.6、558.5、496.5、460.5cm—1處有吸收峰存在，其中1399.5、1245.2、1110.1、1085.4、1012.2、838.0、771.0、726.7、709.7、662.1、581.6、558.5、496.5cm—1峰為呈現羅紅霉素晶B型固體樣品的特征吸收峰位置。附圖7給出羅紅霉素晶B型固體樣品紅外吸收光譜。2.3本發明涉及的羅紅霉素晶B型固體樣品，其形態特征是使用熔點儀進行樣品分析時的熔點值約在102104t:左右。2.4.制備羅紅霉素晶B型物質的方法，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇的單一溶劑在15°C8(TC溫度下將羅紅霉素樣品完全溶解并經環境溫度4°C8(TC、環境濕度10%75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶制備工藝獲得羅紅霉素的晶B型固體物質。制備羅紅霉素晶B型物質的另外一種方法，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMS0、吡啶或95X乙醇不同種類溶劑中的任意兩種或多種經不同配比混合后在15°C8(TC溫度下將羅紅霉素樣品完全溶解并經環境溫度4°C8(TC、環境濕度10%75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶制備工藝獲得羅紅霉素的晶B型固體物質。需要說明的問題由于用于制備晶A型羅紅霉素樣品的單一有機溶劑共有19種、可以用于制備晶B型羅紅霉素樣品的兩種或以上的溶劑組合有上百種，每種有機溶劑沸點值不同、對羅紅霉素樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備晶B型羅紅霉素樣品時其實驗的環境溫度、濕度、時間、壓力等變量值均存在一定差異性和變化區間范圍3.羅紅霉素的晶C型固體樣品形態特征和制備方法3.1本發明涉及的羅紅霉素晶C型固體樣品，其形態特征是樣品的化學純度與晶型純度均大于95%且不含結晶水或其它結晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用CuK。輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表6給出羅紅霉素晶C型固體樣品的粉末X射線衍射峰值，附圖8給出羅紅霉素晶C型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜。表6羅紅霉素晶C型固體樣品的粉末X射線衍射峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>3.2本發明涉及的羅紅霉素晶C型固體樣品，其形態特征是在使用紅外光譜的KBr壓片分析時在3466.8、2972.8、2937.9、2880.4、2830.5、2787.0、1736.2、1631.3、1458.7、1402.7、1378.4、1344.9、1282.0、1246.7、1167.7、1127.7、1108.2、1087.3、1053.1、1033.9、1013.0、983.8、957.3、914.8、892.8、864.5、836.4、803.6、789.1、769.8、751.0、727.2、698.0、680.9、636.4、617.1、589.5、494.1、461.lcm—1處有吸收峰存在，其中1402.7、1378.4、1246.7、1108.2、1087.3、1013.0、836.4、769.8、727.2、680.9、589.5、494.lcm—丄峰為呈現羅紅霉素晶C型固體樣品的特征吸收峰位置。附圖9給出羅紅霉素晶C型固體樣品紅外吸收光譜。3.3本發明涉及的的羅紅霉素晶C型固體樣品，其形態特征是在使用熔點儀進行樣品分析時的熔點值約在7176t:左右。3.4制備羅紅霉素晶C型物質的方法，是使用羅紅霉素晶B型樣品作為制備原料，采用恒溫加熱方法在5065t:條件下經1030min時間轉晶后制備獲得羅紅霉素的晶C型固體物質。制備羅紅霉素晶C型物質的另外一種方法，是先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇單一溶劑將羅紅霉素樣品完全溶解或使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMS0、吡啶或95X乙醇不同種類溶劑中的任意兩種或多種經不同配比混合后在15°C8(TC溫度下將羅紅霉素樣品完全溶解再采用冷噴霧或熱噴霧或熱噴霧方法快速制備獲得羅紅霉素的晶C型固體物質。需要說明的問題由于可用于制備晶C型羅紅霉素樣品的單一有機溶劑共有19種、兩種或兩種以上的溶劑組合有上百種，每種有機溶劑沸點值不同、對羅紅霉素樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備晶C型羅紅霉素樣品時其實驗的環境溫度、濕度、時間等變量值均存在一定差異性和變化區間范圍。4.羅紅霉素的晶型成分、給藥劑量及藥物制劑組合物特征4.1本發明涉及的使用了羅紅霉素的晶型樣品作為藥物活性成分而制備開發出的各種藥物組合物，其特征是含有羅紅霉素晶A型成分、或含有羅紅霉素晶B型成分、或含有羅紅霉素晶C型成分、或含有羅紅霉素混合晶型成分。4.2本發明涉及的使用了羅紅霉素的晶型樣品作為藥物活性成分而制備開發出各種藥物組合物的每日給藥劑量，其特征是含有的羅紅霉素晶型樣品的每日給藥經歷范圍為201000mg。4.3本發明涉及的使用了羅紅霉素晶型固體物質作為藥物活性成分開發制備的藥物制劑，其特征是在藥物組合物中使用了羅紅霉素晶型成分、使用了羅紅霉素晶型成分的每日給藥劑量范圍、使用了含有一種或多種藥用賦形劑制備開發出供臨床使用的片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物制劑類型。需要說明的問題本發明涉及的晶型羅紅霉素藥物組合物在有效成分的給藥劑量上存在有許多因素影響，例如用于預防和治療的用途不同而造成每日用藥劑量的不同；患病性質與患病嚴重程度不同而造成每日用藥劑量的不同；患者性別、年齡、體表面積的不同，給藥途徑、給藥次數、治療目的不同而造成每日用藥劑量的不同；此外，晶型樣品間存在的吸收和血藥濃度不同等，亦造成本發明在使用晶型羅紅霉素成分的每日合適劑量范圍為0.01-150mg/kg體重，優選為l-100mg/kg體重。使用時應根據實際的預防與治療不同情況需求制定不同的晶型羅紅霉素有效成分總劑量方案，并可分為多次或一次給藥方式完成。5.不同晶型羅紅霉素的藥效學特征5.1本發明涉及的不同晶型羅紅霉素固體物質在生物體內存在的吸收和血藥濃度差異，其特征是生物學試驗證明晶A型、晶B型與晶C型固體樣品在生物體內存在有顯著的吸收和血藥濃度差異，其中晶A型較晶B型、晶C型更易于通過胃腸道吸收，發揮更大藥效作用。圖10給出晶A型、晶B型與晶C型羅紅霉素樣品口服吸收后在大鼠體內的血藥濃度測定結果。5.2.本發明涉及的羅紅霉素晶型制劑在防治金黃色葡萄球菌、鏈球菌、棒狀桿菌、李司忒菌、卡他摩拉菌、軍團菌等所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、五官科感染等疾病中發揮的臨床治療優勢作用，其特征是晶型改變了藥物有效成分在生物體內的吸收速度、增強了生物體內的血藥濃度從而達到提高藥物在臨床中的防治作用。圖1羅紅霉素晶A型固體樣品的分子相對構型圖，圖2羅紅霉素晶A型固體樣品的分子立體結構投影圖，圖3羅紅霉素晶A型固體樣品的分子沿b軸排列的晶胞堆積圖。圖4羅紅霉素晶A型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜。圖5羅紅霉素晶A型固體樣品紅外吸收光譜。圖6羅紅霉素晶B型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜圖7羅紅霉素晶B型固體樣品紅外吸收光譜。圖8羅紅霉素晶C型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜。圖9羅紅霉素晶C型固體樣品紅外吸收光譜。圖10三種晶型羅紅霉素樣品口服吸收后在大鼠體內的血藥濃度測定具體實施例方式下面的實施例用來進一步說明本發明，但這并不意味著對本發明的任何限制。實施例1晶A型羅紅霉素樣品的制備方法1:晶A型羅紅霉素樣品的制備方法，其特征是先用苯溶劑在1525t:常溫狀態下將羅紅霉素樣品完全溶解，再利用旋轉蒸發儀在溫度為4(TC的真空條件下將溶劑快速蒸出而制備而獲得的晶A型羅紅霉素固體物質。晶A型羅紅霉素樣品的制備方法2:晶A型羅紅霉素樣品的制備方法，其特征是先用石油醚溶劑在1525t:常溫狀態下將羅紅霉素樣品完全溶解，再利用旋轉蒸發儀在溫度為40°C的真空條件下將溶劑快速蒸出而制備而獲得的晶A型羅紅霉素固體物質。實施例2晶B型羅紅霉素樣品的制備方法1:晶B型羅紅霉素樣品的制備方法，其特征是先用乙醇溶劑在1525t:常溫狀態下將羅紅霉素樣品完全溶解，再利用旋轉蒸發儀在溫度為40°C的真空條件下將溶劑快速蒸出而制備而獲得的晶B型羅紅霉素固體物質。晶B型羅紅霉素樣品的制備方法2:晶B型羅紅霉素樣品的制備方法，其特征是先用丙酮溶劑在1525t:常溫狀態下將羅紅霉素樣品完全溶解，再利用旋轉蒸發儀在溫度為40°C的真空條件下將溶劑快速蒸出而制備而獲得的晶B型羅紅霉素固體物質。實施例3晶C型羅紅霉素樣品的制備方法1:晶C型羅紅霉素樣品的制備方法，其特征是先使用環己烷溶劑在1525t:常溫狀態下將羅紅霉素樣品完全溶解，再采用冷噴霧方法快速制備獲得晶C型羅紅霉素固體物質。實施例4三種晶型羅紅霉素固體藥物在大鼠體內吸收特征和血藥濃度特征實驗動物SD大鼠，雄性，體重210士10g。購于北京維通利華實驗技術有限公司。實驗方法分別將羅紅霉素晶A型、晶B型、晶C型。以適當溶液(生理鹽水)配制成20mg/ml混懸液。大鼠常規飼養條件飼養，自由飲水，禁食12h后，按200mg/kg灌胃給予藥物。給藥后0.18，0.33，0.67，1，1.5，2，3，4，6(h)。眼眶取血約0.5ml，4500rpm離心30min。取200iU血槳，加入乙醚lml，漩渦振蕩lmin，4500rpm離心15min，取乙醚層800yl;再加入100ii14mmol/L!^04，漩渦振蕩lmin，4500rpm離心15min;取100y1下層水相進行HPLC檢測。HPLC條件檢測系統為Aligent1100高效液相色譜系統，色譜柱為AligentZorbaxEclipseXDB-C18(150X4.6mm，5iim)，流動相為乙腈磷酸鹽緩沖液(ra6.7)=45:55，進樣量為20iU，流速為lml/min，檢測波長為210nm，柱溫為27°C檢測結果表明，羅紅霉素的三種晶型在大鼠胃腸道的吸收存在明顯差異。其中晶A較晶B、晶C吸收好，在1小時可達最大濃度。實施例5晶型羅紅霉素組合藥物的給藥劑量1:使用晶型羅紅霉素樣品作為藥物活性成分制備開發的藥物組合物，其特征是使用晶A型羅紅霉素作為藥物的活性成分，每日給藥劑量為60mg，可分別制備成每日3次/每次1片20mg普通片劑，每日2次/每次1片30mg普通片劑或每日1次/每次1片60mg的緩控式片劑類型。晶型羅紅霉素組合藥物的給藥劑量2:使用晶型羅紅霉素樣品作為藥物活性成分制備開發的藥物組合物，其特征是使用混晶羅紅霉素樣品作為藥物的活性成分，其中晶A型占羅紅霉素成分總量的50X以上，每日給藥劑量為90mg，可制備成每日3次/每次1片30mg普通片劑、每日2次/每次1片45mg普通片劑或每日1次/每次1片90mg的緩控式片劑類型。實施例6羅紅霉素的晶A型組合藥物固體劑型_片劑的制備方法1:—種使用了如權利要求1中所述的含有羅紅霉素的晶A型固體物質作為有效成分的藥物組合片劑制備方法，其特征是使用了羅紅霉素的晶A型固體樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物片劑的輔料成分，按照一定比例配比制成每片含有羅紅霉素的晶A型固體藥物成分20100mg的片劑樣品，表3給出普通片劑的配方比例表3羅紅霉素的晶A型固體組合藥物片劑的原料藥和輔料配方<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>將一定數量的羅紅霉素的晶A型固體物質與賦形劑輔料制備成不同劑量片劑的方法是將幾種賦形劑輔料與原料藥均勻混合，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量制成軟料，過篩制粒，濕粒烘干并過篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻后壓片即得。羅紅霉素的A晶型組合藥物固體劑型_膠囊的制備方法2:—種使用了如權利要求1中所述的含有羅紅霉素的晶A型固體樣品作為有效成分的藥物組合膠囊制劑制備方法，其特征是使用羅紅霉素的晶A型固體樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物片劑的輔料成分，按照一定比例配比制成每粒膠囊中含有羅紅霉素的晶A型藥物成分20100mg的膠囊制劑，表4給出普通膠囊制劑的配方比例表4羅紅霉素的A晶型固體組合藥物膠囊制劑的原料藥和輔料配方<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>將一定數量的羅紅霉素的晶A型固體物質與賦形劑輔料制備成膠囊制劑的方法是將幾種賦形劑輔料與羅紅霉素的晶A型固體原料藥混合均勻，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成濕粒烘干過篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，插入膠囊制得；或不使用制粒步驟，而直接將羅紅霉素的晶A型固體原料藥與幾種賦形劑輔料混合均勻，過篩后，直接裝入膠囊制得。權利要求羅紅霉素晶A型固體物質，其特征在于，其化學純度與晶型純度均大于95％且不含結晶水或其它結晶溶劑成分，當使用單晶X射線衍射結構分析時表現為正交晶系對稱性，空間群為P212121，晶胞參數值α＝β＝γ＝90°，晶胞內分子數Z＝4。F2008102236507C0000011.tif,F2008102236507C0000012.tif2.羅紅霉素晶A型固體物質，其特征在于，其化學純度與晶型純度均大于95%且不含結晶水或其它結晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.根據權利要求1-2中任一羅紅霉素晶A型固體物質，其特征在于，在使用紅外光譜進行分析時在3572.7、3526.9、3462.0、3279.5、2981.5、2970.0、2938.7、2881.1、2829.0、2788.7、1743.4、1735.5、1634.6、1465.6、1457.9、1406.7、1386.6、1375.9、1344.8、1328.7、1287.7、1242.3、1168.3、1128.6、1112.4、1095.4、1073.9、1051.6、1028.1、1012.0、1003.9、982.8、958.2、914.3、892.0、865.1、847.1、832.4、803.5、790.5、768.8、754.1、724.8、707.6、698.0、668.8、659.3、635.3、616.9、597.9、573.0、519.5、488.4、462.4cm—1處有吸收峰存在，其中3572.7、3526.9、3279.5、2981.5、1743.4、1465.6、1406.7、1386.6、1328.7、·1287.7、1242.3、1112.4、1095.4、1073.9、1028.1、1003.9、832.4、803.5、790.5、768.8、754.1、724.8、707.6、668.8、597.9、573.0、519.5、488.4cm—1峰為呈現羅紅霉素晶A型固體物質特征的吸收峰位置。4.根據權利要求1-3中任一羅紅霉素晶A型固體物質，其特征在于，其使用熔點儀進行樣品分析時其熔點值約在110112t:左右。5.羅紅霉素晶B型固體物質，其特征在于，其化學純度與晶型純度均大于95X且不含結晶水或其它結晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>6.根據權利要求5的羅紅霉素晶B型固體物質，其特征在于，在使用紅外光譜進行分析時在3463.2、2973.4、2939.4、2881.4、2832.3、2789.3、1737.1、1634.6、1458.7、1399.5、1377.4、1344.4、1282.7、1259.4、1245.2、1168.0、1126.2、1110.1、1085.4、1052.8、1033.5、1012.2、983.9、957.0、914.7、891.6、864.6、848.0、838.0、803.4、790.1、771.0、751.7、726.7、709.7、697.9、662.1、636.5、616.6、581.6、558.5、496.5、460.5cm—1處有吸收峰存在，其中1399.5、1245.2、1110.1、1085.4、1012.2、838.0、771.0、726.7、709.7、662.1、581.558.5、496.5cm—1峰為呈現羅紅霉素晶B型固體物質特征的吸收峰位置。7.根據權利要求5-6中任一羅紅霉素晶B型固體物質，其特征在于，使用熔點儀進行樣品分析時其熔點值約在102104t:左右。8.羅紅霉素晶C型固體物質，其特征在于，其化學純度與晶型純度均大于95X且不含結晶水或其它結晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>9.根據權利要求8的羅紅霉素晶C型固體物質，其特征在于，在使用紅外光譜進行分析時在3466.8、2972.8、2937.9、2880.4、2830.5、2787.0、1736.2、1631.3、1458.7、1402.1378.4、1344.9、1282.0、1246.7、1167.7、1127.7、1108.2、1087.3、1053.1、1033.9、1013.0983.8、957.3、914.8、892.8、864.5、836.4、803.6、789.1、769.8、751.0、727.2、698.0680.9、636.4、617.1、589.5、494.1、461.lcm—1處有吸收峰存在，其中1402.7、1378.1246.7、1108.2、1087.3、1013.0、836.4、769.8、727.2、680.9、589.5、494.lcm—1峰為呈現羅紅霉素晶C型固體物質特征吸的收峰位置。10.根據權利要求8-9中任一羅紅霉素晶C型固體物質，其特征在于，使用熔點儀進行樣品分析時其熔點值約在7176t:左右。11.制備權利要求1-4中任一羅紅霉素晶A型物質的方法，其特征在于，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇的單一溶劑在15°C8(TC溫度下將羅紅霉素樣品完全溶解并經環境溫度4°C8(TC、環境濕度10%75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶制備工藝獲得羅紅霉素的晶A型固體物質。12.制備權利要求1-4中任一羅紅霉素晶A型物質的方法，其特征在于，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95X乙醇不同種類溶劑中的任意兩種或多種溶劑經不同配比混合后在15°C80°C溫度下將羅紅霉素樣品完全溶解并經環境溫度4°C80°C、環境濕度10X75X、常壓或真空實驗條件下的重結晶制備工藝獲得羅紅霉素的晶A型固體物質。13.制備權利要求5-7中任一羅紅霉素晶B型物質的方法，其特征在于，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇的單一溶劑在15°C8(TC溫度下將羅紅霉素樣品完全溶解并經環境溫度4°C8(TC、環境濕度10%75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶制備工藝獲得羅紅霉素的晶B型固體物質。14.制備權利要求5-7中任一羅紅霉素晶B型物質的方法，其特征在于，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMS0、吡啶或95X乙醇不同種類溶劑中的任意兩種或多種經不同配比混合后在15°C8(TC溫度下將羅紅霉素樣品完全溶解并經環境溫度4°C80°C、環境濕度10%75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶制備工藝獲得羅紅霉素的晶B型固體物質。15.制備權利要求8-10中任一羅紅霉素晶C型物質的方法，其特征在于，是使用羅紅霉素晶B型樣品作為制備原料，采用恒溫加熱方法在5065t:條件下經1030min時間轉晶后制備獲得羅紅霉素的晶C型固體物質。16.制備權利要求8-10中任一羅紅霉素晶C型物質的方法，其特征在于，是先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇單一溶劑將羅紅霉素樣品完全溶解或使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二氯甲烷、二氧六環、DMF、正丙醇、DMS0、吡啶或95X乙醇不同種類溶劑中的任意兩種或多種經不同配比混合后在15°C8(TC溫度下將羅紅霉素樣品完全溶解再采用冷噴霧或熱噴霧或熱噴霧方法快速制備獲得羅紅霉素的晶C型固體物質。17.—種羅紅霉素混合晶型組合物固體物質，其特征在于，含有如權利要求1-4中任一所述的羅紅霉素晶A型成分、或含有如權利要求5-7中任一所述的羅紅霉素晶B型成分、或含有如權利要求8-10中任一所述的羅紅霉素晶C型成分的混合晶型成分、其混合晶型組合物可以由任意兩種或三種晶型成分并按任意比例混合最終組合成羅紅霉素混合晶型固體樣品。18.—種藥物組合物，含有羅紅霉素的晶型物質作為藥物活性成分，其特征在于，含有如權利要求1-4中任一所述的羅紅霉素晶A型成分、或含有權利要求5-7中任一所述的羅紅霉素晶B型成分、或含有如權利要求8-10中任一所述的羅紅霉素晶C型成分、或含有如權利要求17中所述的羅紅霉素混合晶型成分。19.一種羅紅霉素的晶型樣品作為藥物活性成分的藥物組合物，其特征在于，羅紅霉素晶型成分劑量在201000mg范圍。20.根據權利要求18-19中任一藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物制劑。21.權利要求1-4中任一羅紅霉素晶A型固體物質在制備抗感染藥物中的應用。22.權利要求5-7中任一羅紅霉素晶B型固體物質在制備抗感染藥物中的應用。23.權利要求8-10中任一羅紅霉素晶C型固體物質在制備抗感染藥物中的應用。24.權利要求17的羅紅霉素混合晶型固體物質在制備抗感染藥物中的應用。25.根據權利要求21-24中任一所述的應用，其特征在于，所述的感染是由選自金黃色葡萄球菌、鏈球菌、棒狀桿菌、李司忒菌、卡他摩拉菌或軍團菌的細菌引起的。全文摘要本發明公開了如式(I)所示的羅紅霉素化合物在固體狀態下存在有晶A型、晶B型、晶C型三種形式；涉及發明了三種晶型樣品的制備方法；涉及使用羅紅霉素的不同晶型物質作為活性成分制備開發出的各種制劑及藥物組合物在治療由于敏感菌(金黃色葡萄球菌、鏈球菌、棒狀桿菌、李司忒菌、卡他摩拉菌、軍團菌等)所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、五官科感染等疾病中發揮的優勢臨床治療作用，發現晶型會影響該固體藥物有效成分在生物體內的吸收速度、增強或減少生物體內血藥濃度從而影響藥物在臨床中的防治作用。文檔編號C07H17/08GK101712707SQ200810223650公開日2010年5月26日申請日期2008年10月6日優先權日2008年10月6日發明者呂揚,孫嵐,應劍,張麗,強桂芬,杜冠華,楊德智申請人:中國醫學科學院藥物研究所