專利名稱：羅庫溴銨結晶水合物的制備方法
技術領域：
本發明涉及原料藥的制備方法，特別是羅庫溴銨結晶水合物的制備方法。
背景技術：
羅庫溴銨(Rocuronium Bromide)是由Organon公司研究開發，并于1994 年6月和7月首次在美國和英國上市的一種新型非去極化甾醇類肌肉松弛劑，其 起效迅速，可提供與琥珀酰膽堿相似的插管條件，其有效性得到高度評價，在臨 床上做出重大貢獻。羅庫溴銨的化學結構式為歐洲專利EP0287150中公開了羅庫溴銨的合成方法和用途；WO0044334公 開了羅庫溴銨和其他傳統肌松藥組成的復方注射液；US2006058275和 US2006058276專利涉及制備一種純的固體粉末的羅庫溴銨的方法將其中間體 與過量的溴丙烯反應，然后反應混合物倒入到攪拌的抗溶劑中(結晶)，沉淀分 離，干燥濕的固體，用緩沖溶液溶解，除去揮發的溶劑，收集干燥產品。目前， 從公開的專利文獻和非專利文獻中，均未發現有關羅庫溴銨結晶水合物制備的報 道。由于羅庫溴銨極易吸潮，很不穩定，藥典中要求在低溫密封條件下保存，這 使得現有的羅庫溴銨產品不利于保存，這無疑將增加生產企業和使用者藥物的儲 存成本，并且藥物的儲存也給生產企業和使用者帶來較大的麻煩
發明內容
本發明的目的是提供一種羅庫溴銨結晶水合物的制備方法，以制備穩定的羅 庫溴銨結晶水合物，增加羅庫溴銨原料藥的穩定性。 本發明所述羅庫溴銨結晶水合物的制備方法為配制重量體積百分比濃度為2 15%的羅庫溴銨水溶液，將該水溶液在—50 'C 一3(TC的溫度下凍結成冰后，在真空狀態下減壓升溫至30'C 50'C，升溫 過程持續10 20小時，并于該溫度下真空保溫10 30小時而制得羅庫溴銨結晶 水合物。根據該方法制得的羅庫溴銨結晶水合物的化學結構式為式中n為1.5。由于羅庫溴銨以結晶水合物的形式存在，故能夠使其吸濕性得到明顯改善， 從而增加了羅庫溴銨原料藥的穩定性，而采用冷凍干燥對羅庫溴銨進行處理，能 夠有效降低羅庫溴銨原料藥的過量有機殘留，并且以結晶水合物的形式存在，還 有效改善了羅庫溴銨的顆粒外觀。由于該藥物系現有藥物羅庫溴銨的結晶水合物，除了增加羅庫溴銨原料藥的 穩定性外，羅庫溴銨的原有藥性并未發生改變，因此羅庫溴銨適用的病癥，本結 晶水合物均能適用，且效果更好。羅庫溴銨結晶水合物的給藥劑型可以是注射劑 和粉針劑等劑型。
圖1為羅庫溴銨結晶水合物的熱分析圖譜，圖中箭頭A表示放熱方向，根 據圖示的數據計算分析結晶水數"=,」丄3，…x ^ = 1.48 * 1.5 。圖2為羅庫溴銨結晶水合物的IR圖譜，根據圖示其特征吸收峰為 3435.14cm.1、 2930.05cm-1、 2855.15cm-1、 1748.10cm-1、 1640.76cm-1、 1452.65cm-1、 1376.42cm"、 1224.77cm陽1、 1118.84cm-1、 1024.88cm"。圖3為羅庫溴銨結晶水合物的X—射線粉末衍射圖譜，從圖中可以看出此結 晶水合物為無定型。圖4為羅庫溴銨結晶水合物的質譜圖，圖示出了羅庫溴銨的分子離子峰m/z610。
具體實施方式
實施方式一稱取羅庫溴銨3.0g于50mL的單口瓶中，加入40mL蒸餾水，振蕩溶解，倒 入到培養皿中，然后將培養皿放入到凍干機內，將凍干機內溫度降低到一4(TC， 使培養皿中的溶液凍結成冰，抽真空，在15小時內減壓升溫至4(TC時，保溫真 空干燥20小時，得羅庫溴銨結晶水合物(含1.5個結晶水)2.8g。元素分析C32H53BrN204. 1.5H20理論值C 60.28%， H 8.79%， Br 12.72%， N4. 40%， 013.81%;實測值C60.14%， H8.89%， Br 12, 64%， N4. 37%， 013.96%。 凍干前羅庫溴銨的有機溶劑殘留量為10.36%，凍干后羅庫溴銨結晶水合物中的 有機溶劑殘留量為0. 05%。實施方式二稱取羅庫溴銨1.5g于50mL的單口瓶中，加入45mL蒸餾水，振蕩溶解，倒 入到培養皿中，然后將培養皿放入到凍干機內，將凍干機內溫度降低到一5(TC， 使培養皿中的溶液凍結成冰，抽真空，在20小時內減壓升溫至5(TC時，保溫真 空干燥30小時，得羅庫溴銨結晶水合物(含1.5個結晶水)1.4g。元素分析C32H53BrN204. 1.5H20理論值C 60.28%， H 8.79%， Br 12.72%, N 4. 40%， 0 13. 81%;實測值C 60. 23%, H 8. 81%， Br 12. 69%， N 4. 39%, 0 13. 88%。 凍干前羅庫溴銨的有機溶劑殘留量為10.36%，凍干后羅庫溴銨結晶水合物中的 有機溶劑殘留量為0. 07%。實施方式三稱取羅庫溴銨1.5g于50mL的單口瓶中，加入10mL蒸餾水，振蕩溶解，倒 入到培養皿中，然后將培養皿放入到凍干機內，將凍干機內溫度降低到一30'C，
使培養皿中的溶液凍結成冰，抽真空，在10小時內減壓升溫至3(TC時，保溫真 空干燥10小時，得羅庫溴銨結晶水合物(含1.5個結晶水)1.3g。元素分析C32H53BrN204. 1.5H20理論值C 60.28%， H 8.79%, Br 12.72%, N4. 40%, 013.81%;實測值C60. 25%， H8.80%， Br 12. 68%， N4. 37%, 013.90%。 凍干前羅庫溴銨的有機溶劑殘留量為10.36%，凍干后羅庫溴銨結晶水合物中的 有機溶劑殘留量為0. 04%。
權利要求
1、羅庫溴銨結晶水合物的制備方法，其特征在于配制重量體積百分比濃度為2～15％的羅庫溴銨水溶液，將該水溶液在—50℃～—30℃的溫度下凍結成冰后，在真空狀態下減壓升溫至30℃～50℃，升溫過程持續10～20小時，并于該溫度下真空保溫10～30小時而成。
全文摘要
本發明涉及原料藥的制備方法，特別是羅庫溴銨結晶水合物的制備方法。其方法為配制重量體積百分比濃度為2～15％的羅庫溴銨水溶液，將該水溶液在-50℃～-30℃的溫度下凍結成冰后，在真空狀態下減壓升溫至30℃～50℃，升溫過程持續10～20小時，并于該溫度下真空保溫10～30小時而成。由該方法制得的羅庫溴銨結晶水合物使羅庫溴銨原料藥的穩定性得以提高，改善了羅庫溴銨的顆粒外觀，有效降低了羅庫溴銨原料藥的過量有機殘留。
文檔編號C07J43/00GK101397329SQ20071009274
公開日2009年4月1日 申請日期2007年9月25日 優先權日2007年9月25日
發明者于國鋒, 王曉琳, 陳小勇 申請人:重慶人本藥物研究院