專利名稱：芳香酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有芳香酶抑制作用的藥劑。更具體而言，本發明涉及這樣的藥劑，其通過抑制生物體內將男性激素(雄激素)轉化為女性激素(雌激素)的酶芳香酶的活性， 進而抑制男性激素的減少或者女性激素的增加，從而不僅在閉經后女性的乳腺癌、還在男性更年期障礙以及內臟脂肪累積所致代謝綜合征等性激素依賴性疾病的治療和/或預防方面有效的。
背景技術：
近年來開始獲知，在子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、子宮內膜癌、閉經后乳腺癌等雌激素依賴性疾病中，在病灶局部區域中雌激素合成亢進(in situ estrogen)，而由此生成的局部雌激素與病灶的生長和進展密切相關(非專利文獻1、2)。一直以來，在閉經后女性的乳腺癌等雌激素依賴性疾病的治療中，均采用通過與雌激素受體結合從而展現出抗雌激素作用的藥劑它莫西芬(tamoxifen)。但是，該藥劑存在出現抗性的問題，因此，現在，參與雌激素合成的控速酶芳香酶的抑制劑作為治療藥受人矚目(非專利文獻1、2)。芳香酶是一種控速酶，其通過將男性激素即雄激素(雄烯二酮、睪酮)的類固醇骨格的A環芳香化，藉此將其轉化為女性激素即雌激素(雌酮、雌二醇)，從而參與到性激素生物合成體系的最終步驟(圖1)。在閉經前女性中，主要雌激素供給源是卵巢，而在閉經后女性中，雌激素主要是通過肌肉、脂肪等末梢組織的芳香酶將由腎上腺分泌的雄激素轉化而來。因此，特別是在閉經后乳腺癌的激素療法中，芳香酶作為其靶酶受人矚目。對于在前述閉經后乳腺癌等的治療中所使用的芳香酶抑制劑，以主要以合成化合物為中心的研究為多見，現市售或者臨床試驗中的抑制劑根據其結構可大致分為1型(類固醇系)和2型(非類固醇系)(圖幻。但是，這些合成化合物在臨床中會有肝臟損傷、給藥部位疼痛等副作用，并且可能會引發Mevens-Johnson綜合征，因此存在服用期間必須要接受定期檢查的問題(非專利文獻3)。因此，希望用安全的、沒有副作用的天然材料開發出有望具有治療或預防效果的醫藥品或健康食品。還希望在此材料的基礎上，發現用于新藥開發的新先導化合物。但是，幾乎還沒有探討來自具有多種多樣成分的天然材料例如生藥或植物的芳香酶抑制劑的研究(非專利文獻4)。另一方面，近年來，男性在步入中老年后出現了所謂“男性更年期障礙”的問題。“更年期障礙”以前認為是女性特有的疾病，然而近年來認識到男性也存在更年期障礙。男性更年期障礙的癥狀有易疲勞、抑郁、精力減退等，其原因被認為是年齡增加所引起的男性激素減少(非專利文獻5)。在臨床中，針對因男性激素減少所引起的男性更年期，進行睪酮等男性激素的補充療法，但是這可能會引起肝損傷、前列腺癌、脫毛等副作用(非專利文獻6)。因此，本發明人著眼于將前述男性激素轉化為女性激素的酶芳香酶，探討通過抑制該酶是否可以防止男性激素的減少。已有報道稱，在男性中，男性激素向女性激素的轉化率隨著年齡的增加而增加 (非專利文獻7)。此外，還有報道稱，通過向性腺機能低下或者男性激素缺乏癥的男性給予芳香酶抑制劑，血液中的睪酮值得到回復或升高(非專利文獻8、專利文獻1)。再者，近年來，在男性步入對應更年期年齡的中老年后，除了如上所述的易疲勞、 抑郁、精力減退等諸癥狀之外，還頻繁出現上半身型的脂肪蓄積模式，即內臟脂肪累積，因此與出現代謝綜合征的關系受到人們的矚目。也就說，這表明代謝綜合征的原因之一與睪酮等男性激素隨年齡增加而減少有關(非專利文獻9)。此外，已知在男性中，芳香酶在內臟脂肪中的分布比在其它部位的分布更多，并且該酶的活性會隨年齡的增長而增加(非專利文獻10)。還已知內臟脂肪累積的程度與血液中的睪酮值表現出逆相關。由此認為，內臟脂肪中的芳香酶是作為在睪酮減少所致的內臟脂肪累積中的重要因子來起作用的(非專利文獻11)。另外，給高齡男性補充睪酮會減少體脂肪量、血液中的瘦蛋白(Ieptin)值、食物攝取量，并使基礎代謝亢進。還有報道稱，在性腺機能低下癥的男性中，發現體脂肪量隨年齡增長而顯著增加，并通過給予睪酮來減少體脂肪量(非專利文獻12)。因此，本發明人以前述芳香酶為目標，對不僅對閉經后女性的乳腺癌、同時還對男性更年期障礙和內臟脂肪累積所致的代謝綜合征等性激素依賴性疾病展現出治療和/或預防效果、并且沒有副作用的藥劑進行了探尋，從而對具有芳香酶抑制活性的新材料進行了探索。非專利文獻 1 :Chen S，Aromatase and breast cancer，Frontiers in Bioscience，3 ；d922_933，1998.非專利文獻 2 :Simpson ER and Dowsett M.，Aromatase and its inhibitors significance for breast cancer therapy, Recent Prog Horm Res.，57 ；317-38,2002.非專利文獻3 :磯村八州男、岡田稔、了口 7夕一七阻害薬Q研究開発動向，” r ；u -T V r , 30 卷，754-758，1994.非專利文獻 4 :Dietmar G，Gerhard S.，Aromatase inhibitors from Urtica dioca Roots，Planta Med.，61 ；138—140，1995. Kim DS, Jeong，HJ, et al.，Aromatase and sulfatase inhibitos from Lepiota americana,Planta Med. ,66 ；78-79,2000. Elizabeth TE, Dudley W, Usha M， et al. ， Suppression of aromatase(estrogen synthetase)by red wine phytochemicals，Breast Cancer Research and Treatment,67 ；133-146,2001. Filleur F，Le bail JC, et al.，Antiproliferative, anti—aromatase，anti-17 β -HSD and antioxidant activities of lignans isolated from Myritica argentea， Planta Med.，67 ；700-704，2001. Minami T，Iwamoto M，Ohtus H，et al.，Aromatase inhibitiory activities of standishinal and the diterpenoid from the bark of Thuja standishii，Planta Med.，68 ；742-745,2002.
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發明內容
發明要解決的問題在對閉經后女性的乳腺癌的治療中，一直以來都使用通過與乳腺癌細胞的雌激素受體相結合從而表現出抗雌激素作用的藥劑它莫西芬，但是在這種情況下存在因出現耐性而致使乳腺癌復發的問題。另一方面，近年來，抑制由男性激素合成雌激素的芳香酶抑制劑作為對上述乳腺癌等雌激素依賴性疾病有效的治療藥物而受人矚目。但是，在日本，臨床使用上得到承認的芳香酶抑制劑很有限，并且有各種副作用，因此其使用受到了限制。另一方面，最近，人們對因睪酮低下所致的男性更年期障礙格外關注。另外，因內臟脂肪累積所致的代謝綜合征在社會上也得到了極大的關注。還表明，在步入對應男性更年期的中老年的男性中，睪酮等男性激素低下與內臟脂肪累積有關。但是，幾乎還沒有對上述男性更年期障礙或因內臟脂肪累積所致的代謝綜合征有效的治療或者預防方法。本發明的課題是以調節男性激素和女性激素生物合成的最終階段的酶芳香酶為目標，從而提供不僅對閉經后女性的乳腺癌、而且對男性更年期障礙和因內臟脂肪累積所致的代謝綜合征等性激素依賴性疾病的治療和/或預防有效且安全的藥劑。解決問題的手段鑒于以上情況，本發明人為了解決上述問題而進行了深入探討研究。結果在37 種生藥即紅景天、夏枯草、甘茶、水飛薊(milk thistle)、茉莉花茶、橡木皮、甜茶、旱蓮草、 楊梅皮、法國海岸松、檳榔、蘆筍、漏蘆、良姜、南非有機茶(rooibos tea)、大黃、普洱茶、 綠茶、黃芩、貫葉連翹、甘草、千里光、冬青、訶子、野梧桐、何首烏、淫羊藿、瓜拉那、櫻皮、艾葉、地黃、山茱萸、細辛、桂皮、芍藥、松葉、余甘子(amla)的提取物中發現芳香酶抑制活性， 藉此完成了本發明。還發現淫羊藿的成分淫羊藿苷(icariin)和水飛薊的成分水飛薊賓 (silybin)、水飛薊素(silymarin)同樣具有芳香酶抑制活性。即，本發明為1. 一種芳香酶抑制劑，其特征在于含有選自紅景天、夏枯草、甘茶、水飛薊、茉莉花茶、橡木皮、甜茶、旱蓮草、楊梅皮、法國海岸松、檳榔、蘆筍、漏蘆、良姜、南非有機茶、大黃、 普洱茶、綠茶、黃芩、貫葉連翹、甘草、千里光、冬青、訶子、野梧桐、何首烏、淫羊藿、瓜拉那、 櫻皮、艾葉、地黃、山茱萸、細辛、桂皮、芍藥、松葉、余甘子或其提取物的1種或2種以上的草藥提取物；2. 一種性激素依賴性疾病的治療和/或預防劑，其特征在于含有1中記載的芳香酶抑制劑。發明效果本發明的芳香酶抑制劑通過抑制調節男性激素和女性激素的生物合成的最終階段的酶芳香酶，從而抑制男性激素的減少或女性激素的增加，進而不僅可以對閉經后女性的乳腺癌、還可以對男性更年期障礙和因內臟脂肪累積所導致的代謝綜合征等性激素依賴性疾病進行有效的治療和/或預防。此外，本發明的芳香酶抑制劑為源于來自天然材料的頁
生藥的成分，因此沒有副作用，可以安全使用。
圖1為芳香酶和男性激素(雄激素)和女性激素(雌激素)的關系示意圖。圖2為用于治療閉經后女性的乳腺癌的芳香酶抑制劑的結構式的示意圖。圖3為本發明中的比較例(陽性對照)白楊素的結構式的示意圖。
具體實施例方式本發明人對來自各種天然材料中的抑制芳香酶活性的物質進行了探索，結果發現，紅景天、夏枯草、甘茶、水飛薊、茉莉花茶、橡木皮、甜茶、旱蓮草、楊梅皮、法國海岸松、檳榔、蘆筍、漏蘆、良姜、南非有機茶、大黃、普洱茶、綠茶、黃芩、貫葉連翹、甘草、千里光、冬青、 訶子、野梧桐、何首烏、淫羊藿、瓜拉那、櫻皮、艾葉、地黃、山茱萸、細辛、桂皮、芍藥、松葉、余甘子的提取物會抑制芳香酶活性。下面將對這些生藥進行詳細說明。(1)紅景天(Kokeiten)是將景天科(Crassulaceae)的全瓣紅景天(Rhodiola sacra Fu)或其他同屬植物的地下部分干燥得到的物質。(2)夏枯草(Kagoso)是將唇形科(Labiaceae)的夏枯草(Prunellavulgaris L. var. Iilacina Nak.)的果穗干燥得到的物質。(3)甘茶(Sweet hydrangea leaf)是將虎耳草科(Saxifragaceae)的落葉矮樹紫陽花(Hydrangea macrophylla Ser. F. normal is)的變禾中甘茶(Hydrangea macrophylla var. thunbergii)的嫩葉熏蒸并揉搓、干燥得到的物質。(4)水飛薊是將菊科(Asteraceae)的水飛薊(Silybum marianum L.，別名 Carduus marianus L.)的瘦果干燥得到的物質。(5)茉莉花茶是將綠茶與茉莉花(Jasminum Sambac(L)Ait.)的花瓣混合并干燥得到的物質。(6)橡木皮是將殼斗科(Fagaceae)的麻櫟(Querus acutissima)或其他近親植物的樹皮干燥得到的物質。(7)甜茶(Tencha)是將虎耳草科(Mxifragaceae)的臘蓮繡球(Hydrangea strigosa Rehd.)或傘形繡球(Hydrangea umbellate Rehd.)的嫩葉干燥得到的物質。(8)旱蓮草(Karensou)是將菊科(Compositae)的醴腸(Eclipta prostrata)的全草干燥得到的物質。(9)(Youbaihi)(Myricaceae)白勺(Myrica rubra Sieb. et Zucc.)的樹皮干燥得到的物質。(10)法國海岸松是將松科(Pinaceae)的海岸松(Pinus pinaster 或P. maritima) 的樹皮干燥得到的物質。(11)檳榔(Binro)是將棕櫚科(Arecaceae)的植物檳榔(ArecacatechuL.)的種子干燥得到的物質。(12)蘆筍是將百合科(Liliaceae)的石刁柏(Asparagus offcinalis L.)的根莖或根干燥得到的物質。(13)漏蘆(Rouro)是將菊科(Compositae)的祈州漏蘆(Rhaponticum unifIorumDC.)藍刺頭(Echinops latifolius Tausch)的根干燥得到的物質。(14)良姜(Ryoukyou)是將姜科(Zingiberaceae)的高良姜(Alpinia officinarum Hance)的根莖干燥得到的物質。(15)南非有機茶是將豆科(Leguminosae)的紅灌木(Aspalathus linearis)的針葉樹狀的葉干燥得到的物質。(16)大黃(Daiou)是將蓼科(Polygonaceae)的掌葉大黃(Rheum palmatum L.)、 雞爪大黃(R. tanguticum Maxim, ex Rgl.)、藥用大黃(R. officinale Bailion)或朝鮮大黃 (R. coreanum Nakai)或其種間雜種的根莖干燥得到的物質。(17)普洱茶是將通過加熱使氧化發酵停止的綠茶用曲霉(Aspergillus)發酵、干燥得到的物質。(18)綠茶(Green tea)是將山茶科(Theaceae)的茶樹(Camellia sinensis Kunt)的葉干燥得到的物質。(19)黃芩是將唇形科(Labiatae)的黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的根干燥得到的物質。(20)貫葉連翹是將金絲桃科(Hypericaceae)的貫葉連翹(Hypericum perforatum L.)的地上部分干燥得到的物質。(21)甘草(glycyrrhiza)是將豆科(Leguminosae)的甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)或洋甘草(G. glabra L.)的根和匍匐莖干燥得到的物質。(22)千里光(Senrikou)是將菊科(Compositae)的千里光(Senecio scandens Buch. -Ham.)的全草干燥得到的物質。(23)冬青是將杜鵑花科(Ericaceae)的平鋪白珠(Gaultheria procumbens)的葉干燥得到的物質。(24)訶子(Kashi)是將使君子科(Combretaceae)的訶子(Terminalia chebula Retz.)的成熟果實干燥得到的物質。(25)野梧桐 Wagotou)是將大戟科(Euphorbiaceae)的野梧桐(Mallotus japonicus)的樹皮干燥得到的物質。(26)何首烏(Kashuu)是將蓼科(Polygonaceae)的何首烏(Polygonum multiflorum Thunberg)的塊莖干燥得到的物質。(27)淫羊藿是將小檗科(Berberidaceae)的柔毛淫羊藿(Epimedium pubescens Maximowicz)、淫羊藿(E. brevicornum Maximowicz)、巫山淫羊藿(Ε· wushanense Τ. S. Ying)、三枝九葉草(Ε. sagittatum Maximowicz)、朝鮮淫羊藿(Ε. koreanum Nakai)、大花(E. gradiflorum Morr.)或常綠淫羊藿(E. sempervirens Nakai)的莖和葉干燥得到的物質。(28)瓜拉那是將無患子科(Sapindaceae)的瓜拉那(Paullina cupana H. B. K)的種子干燥得到的物質。(29)櫻皮(Ouhi)是將薔薇科(Rosaceae)的植物櫻花(Prunus jamasakura Sieb. ex Koidz.)或同屬近親植物的樹皮干燥得到的物質。(30)艾葉(Gaiyou)是將菊科(Compositae)的魁蒿(Artemisia princeps Pamp.) 或山地蒿(A.montana Pamp.)的全草或葉干燥得到的物質。
(31) jft n (Jiou) ^ ^ # (Scrophulariaceae) ^ Rehmannia glutinosa Liboschitz var. purpurea Makino 或 R. glutinosa Liboschitz 的根干燥得至丨J的物質。(32)山茱萸(dogwood tree)是將山茱萸科(Cornaceae)的山茱萸(Cornus officinalis Siebold et Zuccarini)的附果的果肉干燥得到的物質。(33)細辛(Saishin)是將馬兜鈴科(Aristolochiaceae)的華細辛(Asiasarum sieboldii Miq.)或遼細辛(A. heterotropoides F. Schm. var. mandshuricum F. Maekawa) 的根和根莖干燥得到的物質。(34)桂皮(Cinnamon)是將樟科(Lauraceae)的桂樹(Cinnamomum cassia Blume) 的樹皮干燥得到的物質。(35)芍藥(Shakuyaku)是將芍藥科(Paeoniaceae)的芍藥(Paeonia Iactiflora Pall.)的根干燥得到的物質。(36)松葉(Matsuba)是將松科(Pinaceae)赤松(Pinus densiflora Sieb. et Zucc.)或黑松(P. thunbergii Pari.)的葉干燥得到的物質。(37)余甘子是將大戟科(Euphorbiaceae)的余甘子(Emblica officinalis Gaertn)的果實干燥得到的物質。另外，所述生藥中的淫羊藿所含有的公知成分淫羊藿苷以及水飛薊所含有的公知成分水飛薊賓、水飛薊素的化學結構式如下所示。水飛薊素是水飛薊賓、水飛薊亭 (silychristin)、水飛薊寧(silydiani)等的黃烷酮衍生物的混合物。[化1]淫羊藿苷的化學結構式
權利要求
1.一種芳香酶抑制劑，其特征在于含有瓜拉那的提取物。
2.一種性激素依賴性疾病的治療和/或預防劑，其特征在于含有權利要求1中記載的芳香酶抑制劑。
3.瓜拉那的提取物作為芳香酶抑制劑的用途。
4.瓜拉那的提取物在制備性激素依賴性疾病藥劑中的用途。
5.權利要求4記載的用途，其中所述性激素依賴性疾病為閉經后女性的乳腺癌、男性更年期障礙以及內臟脂肪沉積所致代謝綜合征。
全文摘要
本發明的目的是通過抑制將男性激素(雄激素)轉化為女性激素(雌激素)的酶芳香酶，從而提供不僅對閉經后女性的乳腺癌，而且對男性更年期障礙和因內臟脂肪累積所致的代謝綜合征等性激素依賴性疾病的治療和/或預防有效且安全的藥劑。本發明利用性激素依賴性疾病的治療和/或預防劑來解決，所述治療和/或預防劑的特征在于含有瓜拉那的提取物。
文檔編號A61P15/12GK102335269SQ201110304450
公開日2012年2月1日 申請日期2008年11月20日 優先權日2007年11月21日
發明者森元康夫, 范本文哲 申請人:客樂諧制藥株式會社