作為詹納斯激酶的抑制劑的n-氰基甲基酰胺的制作方法
【技術領域】
[0001 ]本發明設及通式（1)的化合物其為詹納斯激酶(Janus kinase JAK)的抑制劑，詹 納斯激酶(JAK)是設及炎性病癥、自身免疫性疾病、增殖性疾病、變態反應癥、移植排斥、設 及軟骨轉換的損傷的疾病、先天性軟骨崎形和/或與IL6或干擾素類的分泌過多相關的疾病 的一類酪氨酸激酶。特別地，本發明的化合物抑制JAKl和/或JAK2和/或JAK3亞家族。本發明 還提供了本發明化合物的制備方法、包含本發明化合物的藥物組合物、它們的互變異構體 W及它們的可藥用鹽。
【背景技術】
[0002] 蛋白質激酶(PKs)調節多種生物過程，包括細胞生長、存活、分化、器官形成、器官 發生、血管新生、組織修復和再生。蛋白質激酶在人類疾病的宿主中還有專口的作用，疾病 例如移植排斥、類風濕性關節炎、銀屑病(psoriasis)、肌萎縮性側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)和多發性硬化(multiple sclerosis)W及實體和血液惡性疾病如白 血病和淋己瘤。細胞因子影響細胞分化、增殖和活化，并且可W同時調節促炎和抗炎響應使 得宿主對病原體適當地反應。細胞因子刺激的免疫和炎性反應促進疾病的發病:病變如嚴 重的重癥聯合免疫缺陷（SCID)產生于免疫系統的抑制，同時過分活躍或者不合適的免疫/ 炎性響應促進自身免疫性疾病(例如，哮喘、全身性紅斑性狼瘡、甲狀腺炎、屯、肌炎）W及疾 病如硬皮病和骨關節炎的病變(〇i"tmann,R.A.,T.化 eng,et al. (SOOO)Arthritis Res 2 (1):16-32)。
[0003] 很大范圍的細胞因子的信號傳導包括蛋白質酪氨酸激酶的詹納斯激酶家族 (JAKsKW及信號轉導與轉錄激活因子(STATs)。詹納斯激酶(JAK)為經由JAK-STAT途徑將 細胞因子介導的信號進行轉導的細胞內非受體酪氨酸激酶家族，范圍為120-140kDa JAK家 族在細胞因子依賴性調節設及免疫響應的增殖和細胞功能中扮演重要角色。目前，已知有 四種哺乳動物JAK家族成員：JAK UJAK 2、JAK 3和TYK 2 JAK UJAK 2和TYK 2被普遍表 達，而JAK 3表達于髓樣和淋己樣細胞譜系中。
[0004] 化ndeghinste等人(WO 2005/124342)發現JAKl為運樣一種祀標，對其進行抑制也 許與包括OA的多種疾病有治療相關性。敲除小鼠中的JAKl基因證實了 JAKl在疾病發展期間 扮演必要而非多余的角色。
[000引 JAK2為細胞質蛋白質-酪氨酸激酶，其在信號轉導分子中催化S憐酸腺巧的丫憐 酸根基團至特定酪氨酸殘基的徑基基團的轉移。JAK2在配體誘導的受體和酶的自體憐酸化 之后介導細胞因子受體下游的信號傳導。JAK2的主要下游效應基因為已知為信號傳導與轉 錄活化因子(STAT)蛋白質的一類轉錄因子。研究已經發現活化JAK2突變(JAK2V617F)與骨 髓增生性疾病(myeloproliferative disorders)之間的關聯。骨髓增生性疾病是骨髓惡性 腫瘤的一類亞組，是W形態學上成熟的粒細胞、紅細胞(erythroid)、巨核細胞或單核細胞 譜系的細胞的擴張為特征的同源干細胞疾病。骨髓增殖性疾病(MPD)包括真性紅細胞增多 癥(PV)、特發性血小板增多癥化T)、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生(MMM)、慢性髓細胞性白 血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、嗜酸細胞增多綜合征化ES)、青少年粒-單 核細胞型白血病(JMMU和系統性肥大細胞病(SMCD)。已經認為，在信號傳導機制中的異常， 包括在組成上活化蛋白質賴氨酸激酶，引發了MPD。化k2-/-小鼠胚胎由于不存在發育完全 的紅細胞生成而是貧血的，且在交配后約12.5天死亡。
[0006] JAK3締合下列白介素的常見細胞外受體丫鏈：化-2、化-4、化-7、化-9和化-15。 JAK3缺失在曬齒動物和人類中均與缺乏免疫（immune compromised) (SCID)的表型有關。 SCID表型的JAK3(-/-)哺乳動物和淋己樣細胞特異性表達的JAK3為免疫抑制物的祀標的兩 個有利的屬性。數據表明JAK3的抑制劑會阻礙T-細胞活化并且防止移植手術后的移植物的 排斥，或者向患有自體免疫疾病的患者提供治療益處。JAK3的一個重要特征在于其特異性 締合常見的細胞因子受體丫鏈，后者為化-2、化-4、比-7、化-9和化-15的受體的共同組成。 與其他更廣泛地表達于許多哺乳動物組織中的JAK家族成員不同JAK3表達看上去似乎主 要受限于造血細胞的內質膜。JAK3通過小鼠和人基因而確認為免疫抑制祀標(O'Shea J.et al. (2004)) JAK3抑制劑成功地進入臨床研發階段，最初用于器官移植排斥，但是后來也用 于其他免疫炎性指征如風濕性關節炎(RA)、銀屑病和克羅恩病(化Ohn ' S disease)。
[0007] 在JAK激酶水平阻斷信號傳導對于研發治療人類癌癥和關節炎是有前景的。也認 為抑制JAK激酶在患有皮膚免疫病癥例如銀屑病和皮膚敏化的患者中具有治療作用。很多 病癥被認為受益于調節JAK通路的治療，根據運些病癥，顯然的是調節JAK通路的新的化合 物W及使用運些化合物的方法應當向大范圍的患者提供實質的治療益處。
[000引 Portola的專利申請(WO 2010/129802,WO 2009/145856,WO 2009/136995等)記載 了作為脾酪氨酸激酶(SYK)或JAK抑制劑的喀晚類化合物。
[0010] Rigel已經遞交了諸多專利申請(WO 2011/017178，W0 2010/085684，W0 2010/ 078369，W0 2010/075558和WO 2010/039518等），要求保護用作JAK途徑的調節劑或JAK激 酶、特別是JAK-2、JAK-3或運兩者的抑制劑的喀晚類化合物。
[001引 Avila Therapeutics報道了作為蛋白質激酶抑制劑的喀晚類化合物（wo 2010123870，W0 2009/158571，W0 2009/051822和WO 2008/151183)。
[0014]切topia Research ?八丄1(1報道了作為蛋白質激酶(包括JAK)抑制劑的苯基氨基 喀晚類化合物(WO 2008109943,WO 2009029998)。
[0016]切topia在他們的專利申請WO 2008109943中報道了兩個化合物。所報道的化合物 2在體外對JAK 2和JAK-3的抑制分別小于IiiM和小于20iiM。
[0018] 然而，運些化合物都沒有市場化，并且要注意運些化合物存在巨大的未滿足的能 力，因此需要開發W治療有效方式調節JAK酶的化合物。本申請在下文中記載了運樣的新的 分子。
【發明內容】
[0019] 本發明描述了一組作為JAK抑制劑的新的化合物，其可用于治療自身免疫性疾病、 增殖性疾病、變態反應癥、移植排斥、設及軟骨轉換的損傷的疾病、先天性軟骨崎形和/或與 IL6或干擾素類的分泌過多相關的疾病。新的化合物由W下通式(1)定義：
[0021] 本發明的化合物可用于通過調節詹納斯激酶(JAK)治療人體或哺乳動物體。本發 明的化合物因此適合用于治療其他自體免疫相關的疾病。
【具體實施方式】
[0022] 本發明的主要目的在于提供新的通式（1)化合物、在它們的合成中設及的中間體、 它們的可藥用鹽W及包含它們或它們的混合物作為藥劑的藥物組合物。
[0024] 在一個實施方案中提供了新的通式（1)化合物、在它們的合成中設及的中間體、它 們的可藥用鹽W及包含它們或它們的混合物作為藥劑的藥物組合物的制備方法。
[0025] 在另一實施方案中提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含通式（1)化合物、它們 的可藥用鹽W及包含可藥用載體、溶劑、稀釋劑、賦形劑和其他通常用于制造藥物組合物中 的媒介。
[0026] 在另一實施方案中提供了本發明的新的化合物在由于JAK失調發展出的疾病狀況 中的用途，通過向哺乳動物給予治療有效量且無毒性量的式（1)化合物或它們的可藥用組 合物。
[0027] 發明詳述
[0028] 本發明的新的化合物通過W下通式(I)定義：
[0030] 其中
[0031 ] X，當存在時，獨立地選自N或CH;
[0032] Z，當存在時，獨立地選自N或CH;
[0033] 'n'選自 0、1。
[0034] A獨立地選自氨、面素、打-4烷基、CF3、CN、CON (Ri) 2、0打-4烷基 [003引環B選自W下環體系：
[0037] 所述環B可W，當適用時，任選地取代有獨立選自W下的一個或多個取代基:H、0H、 CN、畑2、面素、氧代、OCF3、CF3、C廣Cs烷基、OC廣Cs烷基、（CH2) i-6〇C廣Cs烷基、0-(CH2) o-4〇C廣Cs 烷基、C (0) NHC廣Cs烷基、NHC (0) CrCs烷基、S (0) 〇-2&-C6烷基、（C出）1-6N (化）2、（ C此）1-6NHC (= O)ORi、（CH2)i-6NHC(=O)Ri、C(=O)ORi、C(=O)I?i、（CH2)i-4C(=O)NHI?i、（CH2)0-4〇(CH2)0-4Ari、 (C此）0-4NH (C此）〇-4Ar I、（ C此）〇-4Ar I、（ C此）0-4C (O) (C此）〇-4ArI、（ C此）0-4C ( = O) O (C此）〇-4Ar I、 (C出）0-4C (= O) N化（C出）〇-4Ar 1;
[0038] 術語ARi，當存在時，獨立地選自芳環或雜環環，所述芳環或雜環環為未經取代的 或經一個、兩個、S個或四個獨立地選自W下的取代基所取代:0H、CN、N此、面素、0CF3、CF3、 C廣Cs烷基、OC廣Cs烷基、（CH2) i-6〇C廣Cs烷基、0- (CH2) o-4〇C廣Cs烷基、C (0) NHC廣Cs烷基、NHC (0) CrCs烷基、S (0) 〇-2&-C6烷基、（C出）1-6N(化）2、（ C出）1-6NHC (= 0) 0化、（C出）1-6NHC( = 0) Ri、C(= 0)0Ri 或-C( =0)Ri、CH2(CH2)o-4C( =0)N皿 1;
[0039] Ri，當存在時，獨立地選自氨、&-C4烷基、打-C4面代烷基、C3-C7環烷基基團；
[0040] 如果沒有特別指明的話，合適的取代基在適用時包括但不限于單獨或與其他自由 基組合的下列自由基:徑基、氧代基團、面代基團、硫代基團、硝基、氨基、烷基、烷氧基、面代 烷基或面代烷氧基；
[0041 ]在進一步的實施方式中，上述的基團、自由基可W選自：
[0042] -"烷基"基團，無論是單獨使用還是與其他自由基組合，表示含有一至六個碳的直 鏈或支鏈的自由基，選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、叔下基、戊基、叔戊 基、正戊基、正己基等；
[0043] -本文使用的術語"面代"或"面素"，無論是單獨使用還是與其他自由基組合，如 "面代烷基"、"全面代烷基"，是指氣、氯、漠或艦。術語"面代烷基"表示經一個或多個面素取 代的如上定義的烷基自由基;如氣甲基、二氣甲基、=氣甲基、氣乙基、二氣乙基、=氣乙基， 單或多面素取代的甲基、乙基、丙基、下基、戊基或己基基團。術語"面代烷氧基"表示如上定 義的面代烷基直接連接至氧原子，例如氣甲氧基、氯甲氧基、氣乙氧基、氯乙氧基等。
[0044] -術語"芳基"是指芳香族單碳環和多碳環體系，其中在多個環體系中的各個碳環 環稠合或通過單個碳鍵彼此連接。合適的芳基包括苯基、糞基和聯苯基。
[0045] -本文使用的術語"經取代的"表示所指定原子上的任一個或多個氨被選自所指定 基團的選項取代，條件是不超過所指定原子的正常價態并且該取代生成穩定的化合物。
[0046] 式(I)化合物可W含有一種或多種不對稱中屯、并且因此可W作為外消旋體或外消 旋混合物、單個對映異構體、非對映異構體混合物和單個的非對映異構體存在。本發明是指 包括所有的式(I)化合物的運些異構體形式，無論是作為單個種類還是其混合物的形式。
[0047] 本文描述的一些化合物含有締屬雙鍵，并且如果沒有另外指明，意指包括E和Z幾 何異構體運兩者。
[0048] 本文描述的一些化合物可W存在不同的氨的連接點，稱為互變異構體。運樣的實 例可W為酬和其締醇形式，已知為酬-締醇不變異構體。各個互變異構體及其混合物包括在 式(I)化合物中。
[0049] 縮寫列表
[0050] DMF:二甲基甲酯胺 [0051 ] DCM:二氯甲燒
[0052] EDAC.肥l:N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，
[0053] 冊BT: 1-徑基苯并S挫
[0054] TFA:S 氣乙酸
[00巧]DCC:二環己基碳二亞胺
[0056] DIPEA:二異丙基乙胺
[0057] 化OAc:乙酸乙醋 [005引 h:小時
[0059] min:分鐘
[0060] tRet:保留時間
[0061] 肥1:氨氯酸
[0062] RT:室溫[25-30 °C]
[0063] 81酷口：（±)-2,2'-雙(二苯基麟基)-1，1'-聯糞
[0064] DPPF: [ 1，1' -雙仁苯基麟基)二茂鐵]二氯化鈕與DCM的復合物 [006引 Pd2(化a)3:S(二亞芐基丙酬)二鈕
[0066 ] (PPh3 ) 2PdCl 2 :雙(S苯基麟)二氯化鈕（II) 巧067] 設備描述
[006引 質譜在LC-MS 2010-A Shimadzu上記錄。
[0069] UPLC純度通過使用Waters Sequipy設備確定。
[0070] UPLC柱：B邸打8(2. IXlOOmm) 1.7y [0071 ]流動相:0.05 % TFA/水:ACN 梯度。
[0072] 流速：1 .Oml/min。
[0073] 波長:在 220nm 的 UV。
[0074] HPLC純度通過使用Agi Ient-1100設備確定。
[007引 HPLC柱J'Sphere ODS 150*4.6mm，
[0076]流速 1.0ml/min，220min [00"77] NMR譜：Br址er Avanc 400mHz
[0078]本發明特別有用的化合物選自：
[0079] N-(氯基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代郵咯燒-1-基)贓晚-1-基巧基)氨基)喀晚- 4-基)苯甲酯胺；
[0080] N-(氯基甲基）-4-(2-( (4-(4-(1,1-二氧代異嚷挫燒-2-基）贓晚-1-基）苯基）氨 基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0081 ] N-(氯基甲基）-4-(2-( (4-(4-嗎嘟代贓晚-1-基）苯基）氨基）喀晚-4-基）苯甲酯 胺；
[0082] 4-(2-( (4-(4-( IH-I，2,4-S挫-1-基）贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基)-N-(氯 基甲基)苯甲酯胺.
[0083] 4-(2-( (4-(4-(lH-化挫-1-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)-N-(氯基甲基） 苯甲酯胺；
[0084] 4-(2-((4-([1，3'-聯化咯燒]-1'-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)-N-(氯基甲基)苯甲 酷胺；
[008引 N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-( 1,1-二氧代四氨-2H-嚷喃-4-基)贓嗦-1-基)苯基） 氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0086] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(巧喃-2-基)贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基）苯 甲酯胺；
[0087] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(1，1-二氧代四氨嚷吩-3-基）贓嗦-1-基)苯基)氨 基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0088] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(2,5-二氧代化咯燒-1-基)贓晚-1-基)苯基)氨基） 喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0089] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(嚷吩-2-基)贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基）苯 甲酯胺；
[0090] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(2-氧代嗯挫燒-3-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0091] N-(氯基甲基）-4-(2-( (4-(4-(四氨巧喃-2-基）贓晚-1-基）苯基）氨基）喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0092] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-巧-甲基巧喃-2-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0093] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(四氨-2H-化喃-4-基)贓嗦-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0094] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-甲基四氨巧喃-2-基）贓晚-1-基）苯基)氨基）喀 晚-4-基)苯甲酯胺；
[0095] 4-(2-( (4-(4-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基）贓晚-1-基）苯基)氨基）喀 晚-4-基)-N-(氯基甲基)苯甲酯胺；
[0096] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(2-氧代咪挫嘟-1-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0097] 4-(2-( (4-(4-(1,3,4-嗯二挫-2-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)-N-(氯基 甲基)苯甲酯胺；
[009引 4-(2-((4-(4-(2H-1，2,3-S 挫-2-基）贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基)-N-(氯 基甲基)苯甲酯胺.
[0099] 4-(2-( (4-(4-( IH-I，2,3-S挫-1-基）贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基)-N-(氯 基甲基)苯甲酯胺.
[0100] N-(氯基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-1護1，2,4-^挫-4(5^-基）贓晚-1-基）苯 基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0101] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-氧代-4,5-二氨-1H-1，2，4-S 挫-1-基）贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0102] 4-(2-( (4-(4-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基)-N-(氯基甲基)苯甲酯胺；
[0103] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-甲基-1,3,4-嗯二挫-2-基）贓晚-1-基)苯基)氨 基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0104] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-甲基-1,3,4-嚷二挫-2-基）贓晚-1-基)苯基)氨 基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0105] N-(氯基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氨-2H-[1，4]二氧雜環己二締并[2,3-c]化咯-6 (3H)-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0106] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(2-氧代-I-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基）贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0107] N-(氯基甲基）-4-(2-( (4-(4-(5-氧代-4,5-二氨-1,3,4-嗯二挫-2-基）贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[010引 N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(4-環丙基-5-甲基-4H-1，2，4-S挫-3-基）贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0109] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-嗯二挫-2-基）贓晚-1-基)苯基） 氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0110] 4-(2-((4-(4-(1,4-二氧雜孽-6-基)贓嗦-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)-N-(氯基 甲基)苯甲酯胺；
[0111] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)贓嗦-1-基）苯基)氨基） 喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0112] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)贓晚-1-基）苯基)氨基） 喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0113] N-(氯基甲基）-4-(2-((4-(3-(四氨-2H-[1，4]二氧雜環己二締并[2,3-c]化咯-6 (3H)-基)化咯燒-1 -基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0114] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-甲基-1,3,4-嗯二挫-2-基）贓嗦-1-基)苯基)氨 基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0115] N-(氯基甲基)-4-(2-((4-(4-(3,4-二徑基化咯燒-1-基）贓晚-1-基)苯基)氨基） 喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0116] 4-(2-((4-(4-(8-氧雜-3