專利名稱：左西替利嗪偽麻黃堿復方口服制劑及制備方法
技術領域：
本發明屬藥物制劑技術領域。具體涉及一種左西替利嗪偽麻黃堿復方口服制劑及制備方法。
背景技術：
西替利嗪(cetirizine)為第二代組胺H1受體拮抗劑，是一種外消旋混合體，由等量的左旋西替利嗪(Levocetirizine，R-對映異構體)和右旋西替利嗪(Dextrocetirizine，S-對映異構體)組成。其中主要活性成分是左旋西替利嗪，而右旋西替利嗪則沒有抗組胺作用。左旋體或者其藥物上可接受的鹽(如鹽酸左西替利嗪)的抗組胺作用，適用于治療過敏性鼻炎癥狀的抗過敏劑。但是，絕大多數鼻炎伴有鼻粘膜充血即鼻塞癥狀，很多傷風、感冒患者過敏和鼻塞兩種癥狀并存。我們選擇偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽(如鹽酸偽麻黃堿)作為本復方制劑的另一主要成分即是為了解決上述問題。
偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽(如鹽酸偽麻黃堿)可以直接激動腎腺互受體，也可通過促使腎上腺能神經末梢釋放去甲腎上腺素而間接激動腎上腺素受體，對α和β受體均有激動作用，具有縮血管作用，可興奮中樞神經系統，短期應用可擴張支氣管。根據過敏性鼻炎患者常伴有鼻粘膜充血即鼻塞癥狀以及絕大多數傷風、感冒患者過敏和鼻塞兩種癥狀并存的情況，因此兩藥合用制成復方制劑很有意義。目前，美國FDA已經批準西替利嗪與偽麻黃堿的復方制劑Zyrtec-D12 Hour(每片含鹽酸西替利嗪5mg和鹽酸偽麻黃堿120mg)，用于治療多種過敏性疾病，包括季節性和常年性過敏性鼻炎、過敏性哮喘、慢性尋麻疹等。據了解，西替利嗪的中樞神經系統活性雖然很輕，但極有嗜睡等不良反應，研究表明這主要是右旋體與腦內受體有一定親和性所致，所以如果用它的單一光學異構體-左旋西替利嗪，就能很好地解決這一問題，它無鎮靜、嗜睡等中樞神經系統副作用，但抗組胺活性仍相當于西替利嗪，而且用量可以減少一半，除了適用于成人外，還可適用于兒童。臨床上也表明，5mg左旋西替利嗪的抗組胺作用與10mg西替利嗪相同，但副作用和不良反應發生率較低。
由于左西替利嗪生物半衰期(t1/2)為12小時左右，偽麻黃堿生物半衰期(t1/2)僅為5小時左右，為使兩藥更好地同步協調作用，將偽麻黃堿制成緩釋部分而左西替利嗪制成速釋部分共同組成復方口服緩釋制劑則非常必要，兩藥進入體內同時發揮左西替利嗪的抗組胺作用和偽麻黃堿的減輕鼻粘膜充血作用，當左西替利嗪和偽麻黃堿的用量為5mg和90～240mg組合時，藥效可持續24個小時。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，設計藥效持久，副作用小的復方口服制劑。
本發明公開了一種左西替利嗪偽麻黃堿復方口服制劑，該制劑包括左西替利嗪和偽麻黃堿作為主藥與藥甩輔料組成的。
本發明的另一目的是提供了上述一種左西替利嗪偽麻黃堿復方口服制劑的制備方法，該方法為一.片劑緩釋片芯處方范圍mg/片 用途替代劑1.鹽酸偽麻黃堿 90-240 主藥2.乳糖 15-45 稀釋劑微晶纖維素、預膠化淀粉3.HPMC 45-120 骨架材料 海藻酸鈉、甲殼素、卡波(羥丙甲纖維素)姆、聚乙烯醇4.乙基纖維素 0-45 阻滯劑單硬脂酸甘油脂、硬脂酸、巴西棕櫚蠟5.硬脂酸鎂 0.6-12 潤滑劑硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉工藝按上述處方，以75％(30-90％)的乙醇為潤濕劑，將1.2.3.4混合均勻后制成適合大小的濕顆粒，干燥后，加入0.5％的硬脂酸鎂為潤滑劑，在適宜壓力下壓片。得到緩釋片芯。
速釋層制備范圍(mg/片) 用途 替代劑鹽酸偽麻黃堿緩釋片芯 150.6～462 主藥鹽酸偽麻黃堿 0～60 主藥鹽酸左西替利嗪 5 主藥歐巴代(Opadry) 27～75 包衣粉為自行調配水 700～840溶劑 一定濃度乙醇將片芯在包衣鍋中按照上述處方進行包衣，出風溫度控制在35-40℃，至每片包衣層中包括了相應量的鹽酸偽麻黃堿和5mg鹽酸左西替利嗪。
最后的包衣將以上含有5mg鹽酸左西替利嗪和90～240mg鹽酸偽麻黃堿的片進一步以5.0％的歐巴代包衣，出風溫度控制在35℃。
二.膠囊1.速釋微丸處方范圍(g) 用途 替代劑鹽酸左西替利嗪5 主藥鹽酸偽麻黃堿0～60 主藥PVP(聚維酮) 1.96～9.8 粘合劑糖粉水 39.1～195.5 溶劑乙醇39.1～195.5 溶劑空白丸芯39.1～136.8 惰性載體 蔗糖晶粒、
微晶晶粒工藝按照上述處方量，將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將鹽酸左西替利嗪、鹽酸偽麻黃堿溶液(含PVP，溶劑為50％乙醇)，噴至空白丸芯上干燥，制得所需速釋微丸。
2.緩釋丸芯處方范圍(g) 用途 替代劑鹽酸偽麻黃堿 90～240 主藥PVP(聚維酮) 5.5～27.5 粘合劑 糖粉水109.8～549溶劑乙醇 109.8～549溶劑空白丸芯 65.9～329.4 惰性載體蔗糖晶粒、微晶晶粒等工藝將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將鹽酸偽麻黃堿溶液(含PVP，溶劑為50％乙醇)噴至空白丸芯上干燥，制得所需緩釋丸丸芯。制得鹽酸偽麻黃堿丸芯后，用乙基纖維素、鄰苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/異丙醇液噴霧包衣，干燥，即可得緩釋微丸。
將緩釋微丸和速釋微丸混合即可得所需得丸混合物，將其套0號膠囊即可。
本發明的復方口服制劑主要含鹽酸左旋西替利嗪5mg和鹽酸偽麻黃堿240mg。為了驗證其療效，我們用復方鹽酸左西替利嗪與鹽酸西替利嗪和鹽酸偽麻黃堿的混合物(5mg∶120mg)(一日兩次)對豚鼠過敏性鼻炎和過敏性哮喘動物模型的抗過敏作用進行了比較。
選擇健康成年豚鼠，分別用2，4-二甲基異氰酸甲苯酯(2，4-toluenediisocyanate，TDI)為致敏物建立豚鼠過敏性鼻炎模型，用卵白蛋白和百日咳菌苗為致敏物和免疫佐劑建立豚鼠過敏性支氣管哮喘模型。每種動物模型設5個組，給藥方法分別為①復方鹽酸左西替利嗪高劑量組(鹽酸左旋西替利嗪1.5mg/kg+鹽酸偽麻黃堿15mg/kg)；②復方鹽酸左西替利嗪低劑量組(鹽酸左旋西替利嗪0.5mg/kg+鹽酸偽麻黃堿5mg/kg)；③Zyrtec-D 12 Hour高劑量組(鹽酸西替利嗪3mg/kg+鹽酸偽麻黃鹼15mg/kg)；④Zyrtec-D 12 Hour低劑量組(鹽酸西替利嗪1mg/kg+鹽酸偽麻黃鹼5mg/kg)；⑤對照組(給同體積0.5％羧甲基纖維素)。各組均為灌胃給藥，每天2次，于激發前連續給藥3天。
豚鼠過敏性鼻炎模型的療效觀察主要根據鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀和體征，積分疊加評分，同時測定鼻粘膜和血漿中的組胺，比較組間差異。豚鼠過敏性哮喘模型的療效觀察主要根據不安、豎毛、顫抖、搔鼻、噴嚏、咳嗽、呼吸急促、排尿、排糞、流淚、呼吸困難、鼾音、紫紺、步態不穩、跳躍、喘息、痙攣、側臥、潮式呼吸、死亡等20項過敏反應癥狀和體征，進行半定量分級，同時測定血中IgE的水平，比較組間差異。結果無論在豚鼠過敏性鼻炎模型還是在豚鼠過敏性支氣管哮喘模型中，復方鹽酸左西替利嗪的抗過敏作用都與同劑量的Zyrtec-D 12 Hour相當，說明復方鹽酸左西替利嗪對于過敏性鼻炎和過敏性支氣管的療效與Zyrtec-D 12 Hour相同。
具體實施例方式
實施例1緩釋片芯重量(mg/片)1.鹽酸偽麻黃堿 1802.乳糖 18.53.HPMC(羥丙甲纖維素) 804.乙基纖維素 205.硬脂酸鎂 1.5工藝
按上述處方，以75％的乙醇為潤濕劑，將1.2.3.4混合均勻后制成適合大小的濕顆粒，干燥后，加入0.5％的硬脂酸鎂為潤滑劑，在適宜壓力下壓片。得到緩釋片芯。
速釋層制備重量(mg/片)鹽酸偽麻黃堿緩釋片芯300鹽酸偽麻黃堿60鹽酸左西替利嗪 5歐巴代(Opadry) 55.5水 802.3將片芯在包衣鍋中按照上述處方進行包衣，出風溫度控制在35-40℃，至每片包衣層中包括了60mg鹽酸偽麻黃堿和5mg鹽酸左西替利嗪。
將以上含有5mg鹽酸左西替利嗪和240mg鹽酸偽麻黃堿的片進一步以5.0％的歐巴代包衣，出風溫度控制在35℃。
實施例2緩釋片芯重量(mg/片)1.鹽酸偽麻黃堿 2002.乳糖 253.HPMC(羥丙甲纖維素) 654.硬脂酸鎂 0.6工藝按上述處方，以30％的乙醇為潤濕劑，將1.2.3混合均勻后制成適合大小的濕顆粒，干燥后，加入0.5％的硬脂酸鎂為潤滑劑，在適宜壓力下壓片。得到緩釋片芯。
速釋層制備重量(mg/片)
鹽酸偽麻黃堿緩釋片芯290.6鹽酸偽麻黃堿40鹽酸左西替利嗪 5歐巴代(Opadry) 27水 700將片芯在包衣鍋中按照上述處方進行包衣，出風溫度控制在35-40℃，至每片包衣層中包括了40mg鹽酸偽麻黃堿和5mg鹽酸左西替利嗪。
將以上含有5mg鹽酸左西替利嗪和240mg鹽酸偽麻黃堿的片進一步以5.0％的歐巴代包衣，出風溫度控制在35℃。
實施例3緩釋片芯重量(mg/片)1.鹽酸偽麻黃堿2402.乳糖453.HPMC(羥丙甲纖維素) 1204.乙基纖維素 455.硬脂酸鎂12工藝按上述處方，以90％的乙醇為潤濕劑，將1.2.3.4混合均勻后制成適合大小的濕顆粒，干燥后，加入0.5％的硬脂酸鎂為潤滑劑，在適宜壓力下壓片。得到緩釋片芯。
速釋層的制備重量(mg/片)鹽酸偽麻黃堿緩釋片芯 462鹽酸左西替利嗪 5歐巴代(Opadry) 75水 840
將片芯在包衣鍋中按照上述處方進行包衣，出風溫度控制在35-40℃，至每片包衣層中包括了5mg鹽酸左西替利嗪。
將以上含有5mg鹽酸左西替利嗪和240mg鹽酸偽麻黃堿的片子進一步以5.0％的歐巴代包衣，出風溫度控制在35℃。
實施例4(小兒用制劑)緩釋片芯重量(mg/片)1.鹽酸偽麻黃堿 902.乳糖 173.HPMC(羥丙甲纖維素)804.乙基纖維素205.硬脂酸鎂 1.5工藝按上述處方，以75％的乙醇為潤濕劑，將1.2.3.4混合均勻后制成適合大小的濕顆粒，干燥后，加入0.5％的硬脂酸鎂為潤滑劑，在適宜壓力下壓片。得到緩釋片芯。
速釋層的制備重量(mg/片)鹽酸偽麻黃堿緩釋片芯 208.5鹽酸左西替利嗪 5歐巴代(Opadry) 75水 840將片芯在包衣鍋中按照上述處方進行包衣，出風溫度控制在35-40℃，至每片包衣層中包括了5mg鹽酸左西替利嗪。
將以上含有5mg鹽酸左西替利嗪和90mg鹽酸偽麻黃堿的片進一步以5.0％的歐巴代包衣，出風溫度控制在35℃，即可得小兒用制劑。
實施例5
速釋微丸重量(g)鹽酸左西替利嗪 5鹽酸偽麻黃堿 60PVP(聚維酮) 6水 120乙醇 120空白丸芯 80緩釋丸芯重量(g)鹽酸偽麻黃堿 180PVP 18水 360乙醇 360空白丸芯 180實施例6速釋微丸重量(g)鹽酸左西替利嗪5鹽酸偽麻黃堿 40PVP(聚維酮) 1.96水39.1乙醇 50.0空白丸芯 39.1緩釋丸芯重量(g)
鹽酸偽麻黃堿200PVP 5.5水 109.8乙醇150空白丸芯66.0實施例7速釋微丸重量(g)鹽酸左西替利嗪 5PVP(聚維酮) 9.8水 100乙醇 100空白丸芯 135緩釋丸芯重量(g)鹽酸偽麻黃堿 240PVP 27.5水 549乙醇 300空白丸芯 329實施例8(小兒用制劑)速釋微丸重量(g)鹽酸左西替利嗪 5PVP(聚維酮) 8.8
水 110乙醇100空白丸芯135緩釋丸芯重量(g)鹽酸偽麻黃堿90PVP 22.5水 400乙醇300空白丸芯229按照上述所舉例的復方口服制劑，我公司所研制的復方左旋西替利嗪。
權利要求
1.一種左西替利嗪偽麻黃堿復方口服制劑，其特征在于該制劑包括左西替利嗪或者其藥物上可接受的鹽和偽麻黃堿或者其藥物上可接受的鹽作為主藥與藥用輔料組成的。
2.一種如權利要求1所述的一種左西替利嗪偽麻黃堿復方口服制劑的制備方法，其特征在于該方法為一.片劑緩釋片芯處方范圍mg/片用途 替代劑1)鹽酸偽麻黃堿90～240 主藥2)乳糖15～45 稀釋劑微晶纖維素、預膠化淀粉3)羥丙甲纖維素45～120骨架材料 海藻酸鈉、甲殼素、卡波姆、聚乙烯醇4)乙基纖維素 0～45 阻滯劑單硬脂酸甘油脂、硬脂酸、巴西棕櫚蠟5)硬脂酸鎂0.6～12 潤滑劑硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉工藝按上述處方，以30-90％的乙醇為潤濕劑，將1)、2)、3)、4)混合均勻后制成適合大小的濕顆粒，干燥后，加入0.5％的硬脂酸鎂為潤滑劑，在適宜壓力下壓片，得到緩釋片芯；速釋層制備范圍mg/片 用途 替代劑鹽酸偽麻黃堿緩釋片芯 150.6～462主藥鹽酸偽麻黃堿 0～60 主藥鹽酸左西替利嗪 5 主藥歐巴代 Opadry 27～75包衣粉為自行調配水700～840溶劑一定濃度乙醇將片芯在包衣鍋中按照上述處方進行包衣，出風溫度控制在35-40℃，至每片包衣層中包括了相應量的鹽酸偽麻黃堿和5mg鹽酸左西替利嗪；最后的包衣將以上含有5mg鹽酸左西替利嗪和90～240mg鹽酸偽麻黃堿的片進一步以5.0％的歐巴代包衣，出風溫度控制在35℃；二.膠囊1)速釋微丸處方范圍g 用途 替代劑鹽酸左西替利嗪5 主藥鹽酸偽麻黃堿 0～60 主藥聚維酮1.96～9.8 粘合劑糖粉水39.1～195.5溶劑乙醇 39.1～195.5溶劑空白丸芯 39.1～136.8惰性載體 蔗糖晶粒、微晶晶粒工藝處方量，將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將鹽酸左西替利嗪、鹽酸偽麻黃堿溶液，并含聚維酮，溶劑為50％乙醇，噴至空白丸芯上干燥，制得所需速釋微丸；2)緩釋丸芯處方范圍g用途 替代劑鹽酸偽麻黃堿90～240 主藥PVP聚維酮 5.5～27.5粘合劑糖粉水 109.8～549 溶劑乙醇109.8～549 溶劑空白丸芯65.9～329.4惰性載體蔗糖晶粒、微晶晶粒等工藝將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將鹽酸偽麻黃堿溶液，并含聚維酮，溶劑為50％乙醇噴至空白丸芯上干燥，制得所需緩釋丸丸芯。制得鹽酸偽麻黃堿丸芯后，用乙基纖維素、鄰苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/異丙醇液噴霧包衣，干燥，即可得緩釋微丸。
3.根據權利要求1或2所述的一種左西替利嗪偽麻黃堿復方口服制劑的制備方法，其特征在于其中所述的藥用輔料稀釋劑為乳糖、微晶纖維素或預膠化淀粉；骨架材料為羥丙甲纖維素、海藻酸鈉、甲殼素、卡波姆或聚乙烯醇；阻滯劑為乙基纖維素、單硬脂酸甘油脂、硬脂酸或巴西棕櫚蠟；潤滑劑為硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或滑石粉。
4.根據權利要求1或2所述的一種左西替利嗪偽麻黃堿復方口服劑的制劑的制備方法，其特征在于其中所述的藥用輔料粘合劑為聚維酮或糖粉；惰性載體為空白丸芯、蔗糖晶粒或微晶晶粒。
全文摘要
本發明屬藥物制劑技術領域。本發明公開了一種左西替利嗪偽麻黃堿復方口服制劑。本發明制劑的活性相當于西替利嗪偽麻黃堿復方制劑，采用單一光學異構體，用量減少一半，并達到長效和副作用小的目的。除適用于成人外，還可適用于兒童。本發明提供了制備方法。
文檔編號A61P37/00GK1500487SQ0214545
公開日2004年6月2日 申請日期2002年11月18日 優先權日2002年11月18日
發明者沈志群 申請人:杭州容立醫藥科技有限公司