專利名稱：包含r(+)布地奈德和一種或多種支氣管擴張劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含R(+)布地奈德的藥物產品和制劑。更特別地，本發明涉及包含R(+)布地奈德的藥物產品和制劑，所述產品和制劑可用于治療和/或預防呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病。本發明還涉及用于制備本發明的制劑的方法、其治療用途以及使用所述制劑的治療方法。
背景技術：
哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)是最常見的影響大部分人的病癥。氣流阻塞是這些氣道疾病中的每一種的主要特征，并且治療中使用的藥物還通常相似。哮喘和相關病癥的病理生理學涉及各種癥狀，包括支氣管狹窄、氣道炎癥和粘液分泌增加，這導致哮鳴、咳嗽和呼吸短促。持久性或復發性咳嗽可以通過引起氣道的進一步刺激和炎癥而使問題惡化。由于支氣管平滑肌痙攣和具有粘膜水腫的氣道炎癥而發生支氣管狹窄。COPD是嚴重的呼吸病癥，其在全世界的患病率增加。在印度，估計的患病率為約1236萬。其目前為英國和美國的第四死亡原因，并且預計到2020年，在疾病的全球影響中
排名第三。COPD是可預防且可治療的疾病狀態，其特征在于非完全可逆的氣流受限。氣流阻礙通常為進行性的，并且與肺部對有害顆粒或氣體的異常炎性反應有關，這主要由吸煙引起。盡管CCffD影響肺部，但其還產生顯著的全身性后果。CCffD與粘液過度分泌、肺氣腫和細支氣管炎有關。用于治療或預防CCffD和哮喘的療法目前包括使用支氣管擴張劑，例如β2-激動齊U、抗膽堿能藥和類固醇。吸入支氣管擴張劑是COPD的藥物療法的基礎，歸因于它們緩解癥狀、減少疾病惡化并改善生命質量的能力。這些藥物還改善氣流受限和充氣過度，由此改善運動耐量。此夕卜，支氣管擴張劑可以降低呼吸肌疲勞(有爭議的)并改善粘膜纖毛清除。長效β 2-激動劑在患有哮喘和COPD的患者中改善肺功能、減輕癥狀并防止運動誘導的呼吸困難。長效β2_激動劑通過引起氣道平滑肌的持久性松弛而引起吸氣管擴張。除了持久性支氣管擴張，長效β2_激動劑(LABA)還發揮其他作用，例如抑制氣道平滑肌細胞增殖和炎性介質釋放，以及非平滑肌作用，例如刺激粘膜纖毛轉移、呼吸道粘膜的細胞保護作用以及減少嗜中性粒細胞募集和激活。長效β2-激動劑減少在夜間或清晨出現的癥狀，所述癥狀通常影響睡眠模式并降低患者的整體生命質量。此外，長效β2-激動劑的使用降低了藥物給藥的頻率。抗膽堿能藥也是 患有COPD的患者的對癥治療的首選。抗膽堿能藥抑制乙酰膽堿對由節后膽堿能神經支配的結構的蕈毒堿作用。這些藥劑通常通過使平滑肌松馳并引起顯著的支氣管擴張而抑制支氣管狹窄。 盡管還已知P2-激動劑和抗膽堿能藥提供了支氣管狹窄的癥狀緩解，但哮喘的另一部分——炎癥——需要諸如使用類固醇的單獨治療。這些吸入的皮質類固醇中的大部分需要以多劑量方案來給藥。用皮質類固醇/糖皮質激素的治療被認為是目前可用于持續性哮喘的最強力且有效的療法之一。皮質類固醇對呼吸病癥的發病機理所涉及的炎性細胞和炎性介質表現出抑制作用。皮質類固醇以多種形式使用以治療許多不同的病癥。因為它們降低瘙癢、腫脹、發紅和過敏反應，所以它們常用于治療皮膚問題、嚴重的過敏、哮喘和關節炎。目前可用的皮質類固醇包括倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松和曲安西龍。在由諸如哮喘和COPD的呼吸病癥累及的患者中，與單獨的更高劑量的吸入的皮質類固醇相比，長效3 2_激動劑、抗膽堿能藥和吸入的皮質類固醇的聯合療法改善肺效率、降低炎性反應并提供癥狀緩解。然而，具體的長效3 2_激動劑、具體的抗膽堿能藥和具體的吸入的皮質類固醇的選擇在固定劑量組合的制劑中起到非常重要的作用。聯合療法還簡化呼吸病癥的治療，降低治療成本并提供呼吸病癥的控制。將給藥頻率降低至最小是在簡化COPD和哮喘的管理中的主要步驟，從而改善患者對療法依從性。US2009088408公開了抗膽堿能藥、皮質類固醇和P模擬物的藥物組合物及其在治療呼吸疾病中的用途。US20050042174公開了哮喘藥物的組合給藥，例如P 2_激動劑、抗膽堿能藥和抗炎類固醇的給藥組合。W02006105401公開了用于在預防或治療呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病中同時和依次給藥的抗膽堿能藥、皮質類固醇和長效3 2-激動劑的組合。W02004028545公開了在治療纖維變性疾病中的長效P 2_激動劑和糖皮質類固醇的組合。然而，皮質類固醇的使用，特別在兒童中，已經由于潛在的副作用而受到限制。在兒童和青少年中，這些藥物能使生長停止或減緩，并且影響腎上腺功能(位于每個腎臟之上的小腺體，其分泌天然皮質類固醇)。對于兒童而言，另一個可能的問題為皮質類固醇可能使諸如水痘和麻疹的感染更嚴重。與皮質類固醇相關的令人擔心的其他副作用包括下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的抑制、對兒童的骨生長以及對老年人的骨密度的影響、眼部并發癥(白內障形成和青光眼)以及皮膚萎縮。在老年人中，皮質類固醇可以增加高血壓和骨疾病的風險。在老年女性中，尤其可能出現來自皮質類固醇的骨問題。向兒童和青少年給藥皮質類固醇的益處和風險應與醫師充分探討。通過調節給藥皮質類固醇的劑量和形式，醫師可以降低不期望的副作用的可能性。一些皮質類固醇以對映異構體的形式存在，并且表現出手性。對映異構體是結構相同的化合物，其不同之處僅在于一個同分異構體為另一個的鏡像，并且鏡像不能疊加。該現象被稱為手性。盡管結構相同，但對映異構體能在生物系統中具有顯著不同的作用；一種對映異構體可以具有特定的生物活性，而另一種對映異構體可能根本不具有生物活性，或者可能具有完全不同的生物活性形式。
布地奈德，一種皮質類固醇，由于其強抗炎作用、高選擇性和較少的副作用，已經廣泛用于治療慢性支氣管炎和哮喘性支氣管炎。目前使用的布地奈德的形式為外消旋混合物。即，其是稱為對映異構體R(+)和S(_)的旋光異構體的混合物，所述異構體的特征在于不同的強度和藥代動力學性質。布地奈德在化學上為在縮醛22-碳原子處具有不同構型的兩種差向異構體22R(+)和22S(_)的混合物。R⑴布地奈德主要由差向異構體22R組成，其被發現在臨床上優于由所述差向異構體的1:1混合物組成的制劑。
權利要求
1.物組合物，其包含R(+)布地奈德和一種或多種支氣管擴張劑以及任選存在的一種或多種藥學可接受的賦形劑。
2.按權利要求1所述的藥物組合物，其中R(+)布地奈德的量為80mcg至640mcg。
3.按權利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述支氣管擴張劑包括一種或多種β2-激動劑。
4.按權利要求3所述的藥物組合物，其中所述β2-激動劑選自沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特羅、丙卡特羅、奧西那林、非諾特羅、甲磺酸比托特羅、利托君、沙美特羅、福莫特羅、阿福特羅、卡莫特羅、班布特羅、克侖特羅、茚達特羅、米維特羅、維蘭特羅、奧達特羅或它們的組合。
5.按權利要求3或4所述的藥物組合物，其中所述β2-激動劑包括福莫特羅。
6.按權利要求3或4所述的藥物組合物，其中所述β2-激動劑包括阿福特羅。
7.按權利要求3或4所述的藥物組合物，其中所述β2-激動劑包括沙美特羅。
8.按權利要求3或4所述的藥物組合物，其中所述β2-激動劑包括卡莫特羅。
9.按權利要求3、4或8所述的藥物組合物,其中卡莫特羅的量為Imcg至4mcg。
10.按權利要求3或4所述的藥物組合物，其中所述β2-激動劑包括茚達特羅。
11.按權利要求3、4或10所述的藥物組合物，其中茚達特羅的量為50mcg至800mcg。
12.根據前述權利要求中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述支氣管擴張劑包括一種或多種抗膽堿能藥。
13.按權利要求12所述的藥物組合物，其中所述抗膽堿能藥選自噻托溴銨、異丙托銨、氧托品以及它們的組合。
14.按權利要求12或13所述的藥物組合物，其中所述抗膽堿能藥包括噻托溴銨。
15.按權利要求12、13或14所述的藥物組合物，其中噻托溴銨的量為9mcg至18mcg。
16.按權利要求12、13、14或15所述的藥物組合物，其中所述抗膽堿能藥包括氧托品。
17.按權利要求12、13、14或15所述的藥物組合物，其中所述抗膽堿能藥包括異丙托銨。
18.按權利要求1所述的藥物組合物，其中所述支氣管擴張劑包括一種或多種β2-激動劑和/或一種或多種抗膽堿能藥。
19.按權利要求1或18所述的藥物組合物，其包含R(+)布地奈德和福莫特羅。
20.按權利要求1或18所述的藥物組合物，其包含R(+)布地奈德和阿福特羅。
21.按權利要求1或18所述的藥物組合物，其包含R(+)布地奈德、噻托溴銨和卡莫特羅O
22.按權利要求1或18所述的藥物組合物，其包含R(+)布地奈德、噻托溴銨和茚達特羅O
23.根據前述權利要求中任一權利要求所述的藥物組合物，其中R(+)布地奈德和β2-激動劑連同任意賦形劑被配制在單一藥物組合物中。
24.根據前述權利要求中任一權利要求所述的藥物組合物，其中R(+)布地奈德和抗膽堿能藥連同任意賦形劑被配制在單一藥物組合物中。
25.根據前述權利要求中任一權利要求所述的藥物組合物，其中β2-激動劑和抗膽堿能藥連同任意賦形劑被配制在單一藥物組合物中。
26.根據前述權利要求中任一權利要求所述的藥物組合物，其中R(+)布地奈德、β2-激動劑和抗膽堿能藥連同任意賦形劑被配制在單一藥物組合物中。
27.根據前述權利要求中任一權利要求所述的藥物組合物，其被配制為吸入組合物。
28.按權利要求1至26中任一權利要求所述的藥物組合物，其被配制在定量吸入器中供使用。
29.按權利要求27或28所述的藥物組合物，其還包含拋射劑。
30.按權利要求27、28或29所述的藥物組合物，其還包含選自共溶劑、抗氧化劑、表面活性劑、填充劑和潤滑劑的賦形劑。
31.按權利要求1至26中任一權利要求所述的藥物組合物，其被配制用作干粉吸入制劑。
32.按權利要求31所述的藥物組合物，其還包含至少一種適用于干粉吸入制劑中的精細分散的藥學可接受的載體。
33.按權利要求32所述的復合組合物，其中所述載體包括糖和/或糖醇。
34.按權利要求1至26中任一權利要求所述的復合組合物，其被配制用作吸入溶液。
35.按權利要求34所述的復合組合物，其還包含選自濕潤劑、滲透劑、pH調節劑、緩沖劑和絡合劑的賦形劑，所述賦形劑被提供在藥學可接受的媒介物中。
36.按權利要求1至26中任一權利要求所述的藥物組合物，其被配制為用于吸入、用作鼻噴霧劑、用作滴鼻劑、用作吹入粉末或者用作噴霧貼劑。
37.根據前述權利要求中任一權利要求所述的藥物組合物，其用于每天給藥一次。
38.述權利要求中任一權利要求所述的藥物組合物，其還包含一種或多種選自抗組胺劑、抗過敏劑或白三烯拮抗劑或者它們的藥學可接受的鹽、溶劑化物、互變異構體、衍生物、對映異構體、同分異構體、水合物、前藥或其多晶型物的活性劑。
39.關于制備權利要求1至26中任一權利要求所述的藥物組合物的方法，所述方法包括將R(+)布地奈德與一種或多種支氣管擴張劑和一種或多種任選存在的藥學可接受的賦形劑混合。
40.(+)布地奈德和支氣管擴張劑在制備用于預防或治療呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
41.按權利要求40所述的用途，其中所述支氣管擴張劑如權利要求3至18中任一權利要求所定義。
42.按權利要求40或41所述的用途，其中所述藥物用于每天給藥一次。
43.按權利要求40、41或42所述的用途，其中所述疾病為COPD或哮喘。
44.防或治療呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的如權利要求1至26中任一權利要求所述的藥物組合物。
45.按權利要求44所述的方法，其中所述藥物組合物每天給藥一次。
46.按權利要求44或45所述的方 法，其中所述疾病為COPD或哮喘。
47.物組合物，其基本如在本文中關于實施例所述。
48.關于制備藥物組合物的方法，其基本如在本文中關于實施例所述。
全文摘要
本發明涉及用于吸入的藥物組合物，其包含R(+)布地奈德和一種支氣管擴張劑以及任選存在的一種或多種藥學可接受的賦形劑。
文檔編號A61P11/06GK103096897SQ201180039543
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月18日 優先權日2010年7月16日
發明者G·馬爾霍特拉, S·M·普蘭德爾, A·盧拉 申請人:希普拉有限公司