布地奈德的一種新的制備方法

專利名稱：布地奈德的一種新的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及抗哮喘藥物布地奈德的一種新的制備方法。
技術背景布地奈德由阿斯利康制藥有限公司研發，在1981年上市，是一種具有很強消炎作用的 乙縮醛類的糖皮質激素，其在同類藥品中具有高效的局部抗炎作用，藥效比丙酸倍氯米松和 其他糖皮質激素明顯強，作用時間長且無全身腎上腺皮質激素作用，更適用于局部用藥，是 以氣霧劑吸入治療哮喘和噴霧于鼻腔治療過敏反應的一線藥物。布地奈德有R和S兩種構 型，其中R構型的藥效優于S構型。布地奈德的結構式為(V)，V對于(V)的合成路線和工藝國內外己經有很多報道，歸納起來主要有半生物合成法和化學合成法兩種合成路線。在美國專利US3536586中，公開了以氫化可的松為起始物，采用菌種進行半生物合成法 來合成布地奈德的方法，但半生物合成法由于氧化脫氫的產物復雜，常需連續多級逆流萃取 分離，工藝復雜，技術和設備要求高，而且菌種的來源和篩選也很難在一段時間內由國內解 決，工業化生產成本太高。在歐洲專利EP0164636和美國專利US3929768中，公開了以醋酸潑尼松為起始原料制備 布地奈德的化學合成方法和工藝路線，但普遍存在工業化工藝生產過程中對設備要求高、收 率偏低、步驟繁瑣、原材料價格昂貴且不易得、工業化生產成本太高的缺點。發明內容本發明的目的在于發明一種收率高，成本低，步驟簡單，適合工業化大生產的布地奈德 的新制備方法。本發明人通過査閱大量合成文獻和反復試驗研究，簡化了生產工藝路線，使產品收率大為提高，生產成本得到節約，探索出最佳反應溫度、反應時間、反應溶劑，反應條件易于實現并適合于工業化大生產的布地奈德的合成路線。本發明的合成方法，以醋酸潑尼松為起始原料，有以下步驟 Ac0H2C、 AcOH2Ca.醋酸潑尼松、有機溶劑、醋酐，5-磺基水楊酸依次加入反應瓶中，回流，冷卻，放置過夜，調節PH值，再加入醋酸鉀，加入反應瓶中反應，冷卻，倒入冰水中，放置過夜，抽濾，水洗，干燥，重結晶，得中間體I。<formula>formula see original document page 6</formula>I IIb.把中間體I和有機溶劑加入反應瓶中，溶解，把混合液冷卻，攪拌下加入氧化劑，控制反應溫度攪拌，減壓濃縮，得中間體n。<formula>formula see original document page 6</formula>II IIIc.中間體n，加入有機溶劑中，加入四氫呋喃，在攪拌下加入還原劑，攪拌，控制反應溫 度，反應完畢，傾入飽和食鹽水中，放置過夜，過濾，水洗，干燥得粗品，重結晶，得中間 體m。<formula>formula see original document page 7</formula>d.把中間體ni,乙醇加入反應瓶中，滴入堿液攪拌反應，反應完畢，調節ra值，減壓濃 縮，加水，放置過夜，抽濾，干燥，得中間體iv粗品，粗品重結晶，得中間體iv。<formula>formula see original document page 7</formula>e. 中間體IV，加入到有機溶劑中，加入正丁醛，攪拌升溫，緩慢滴加催化劑，控制反應溫 度攪拌，冷卻，用堿性溶液洗至中性，干燥劑干燥過濾，濾液濃縮至干，得粗品，重結晶， 放置過夜，抽濾，得化合物V。f. 把化合物V的粗品，先后用兩種不同的有機溶劑重結晶，得化合物V精品。在以上的反應中步驟a中反應有機溶劑為DMF、乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、 氯仿、二氯甲烷中的一種或幾種，優選為DMF，冷卻溫度為0-10°C，調節PH值為6.0-7.0， 重結晶溶劑為石油醚、氯仿、正己烷、甲醇、無水乙醚中的一種或幾種。步驟b中的有機溶 劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、氯仿、二氯甲垸中的一種或幾種，冷卻溫度為-io °C-0°C，氧化劑為過氧化氫，其中過氧化氫濃度為60%、 70%、 80%或90%中的一種。步驟c 中反應的有機溶劑為氯仿、石油醚、二氯甲垸、二氧六環、正己垸中的一種或幾種，還原劑為硼氫化鈉、四氫鋁鋰中的一種，重結晶溶劑為甲醇正己烷或氯仿石油醚，優選為甲醇 正己烷(1: 2)或氯仿石油醚(1: 1)。步驟d中所述的堿液為碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸 氫鈉、碳酸鈉中的一種，調節的PH值為6.0-7.0，重結晶溶劑為石油醚、氯仿、正己垸、 甲醇、無水乙醚中的一種或幾種。步驟e中反應溶劑為氯仿、石油醚、二氯甲烷、二氧六環、 正己烷中的一種或幾種，催化劑為鹽酸、硫酸、高氯酸、醋酸、對甲苯磺酸中的一種，控制 反應溫度為26-40°C，冷卻溫度為O-l(TC，堿性洗液為碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸 鈉中的一種，干燥劑為無水氯化鈣、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或無水碳酸鉀中的一種，重結晶溶劑為甲醇正己烷或氯仿石油醚，優選為甲醇正己烷(1: 2)或氯仿石油醚(1:3)。步驟f中的有機溶劑選自石油醚、氯仿、正己垸、甲醇、二氯甲垸、四氯化碳、無水乙 醚中的一種或幾種。本發明中所述的DMF為N， N-二甲基甲酰胺。本發明在制備中間體II時進行了大膽的創新，使用氧化劑過氧化氫氧化，使收率有以 前的使用高錳酸鉀氧化時的60%穩步提高到80%，取得了很好的效果，利于工業化生產推廣。 同時本發明創造性地把反應路線簡化為5步，并通過對反應溫度、反應溶劑、PH值的摸索 找到最佳配比，大大提高了產品收率。布地奈德存在R構型和S構型兩種，在一般的合成路 線生成的產物中都存在著兩種晶形，本發明得到的最終產品中R構型的布地奈德含量高，而 且R構型比S構型的生物利用度高、藥效好，療效更確切。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的范圍并不僅限于此，對 本領域普通技術人員顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。實施例h中間體I的制備100g醋酸潑尼松C0.25mo1)、 1000mlDMF 、 200ml醋酐，10g 5-磺基水楊酸依次緩慢加 入反應瓶中，回流8小時，冷卻至5i:以下，傾入15升冰水中，放置過夜，用NaOH調節 PH值到6.0-7.0，再加入50g醋酸鉀，加入反應瓶中，氮氣保護下于100-105"C下反應6-7小 時，冷卻，傾入8L冰水中，放置過夜，抽濾，水洗，干燥，得粗品92g，用氯仿重結晶， 得類白色結晶76g，收率79.6%， mp207-209'C。實施例2:中間體II的制備50g中間體I (0. 131mol)， 3000ml丙酮加入反應瓶中，溶解，把混合液冷卻至0'C以下， 攪拌下加入80%H2021 00ml，控制反應溫度在-10。C下攪拌10小時后，減壓濃縮得油狀物44g， 收率80. 8%。實施例3:中間體III的制備lOOg中間體II，加入500ml的氯仿溶液中，加入200ml四氫呋喃，在攪拌下緩慢加入 硼氫化鈉12g，攪拌，控制反應溫度在-5"C下反應4小時后，反應完畢，傾入飽和食鹽水中， 放置過夜，過濾，水洗，干燥，得粗品83g，用400ml甲醇-正己烷(1: 2)溶液重結晶，得 類白色結晶72g，收率71.7%， mpl95-20rC。實施例4:中間體IV的制備lOOg中間體III (0.228mol)， 1500ml乙醇加入反應瓶中，攪拌下滴入10%碳酸鉀溶液 500ml， (TC下攪拌反應12小時，反應完畢，用鹽酸調節PH值6. 5-7. 5，減壓濃縮，加入1000ml 水中，放置過夜，抽濾，干燥，得中間體IV粗品81g，粗品用甲醇重結晶，得白色結晶66g， 收率72. 6%，即223-229°C。實施例5:布地奈德V的制備中間體IV50g，加入到500ml 二氯甲烷溶液中，加入正丁醛20ml，攪拌升溫到35°C， 緩慢滴加高氯酸7ml，控制反應溫度在34-36。C下攪拌5小時，冷卻至10°C以下，用10%K2CO3 溶液洗至中性，無水硫酸鎂干燥過濾，濾液濃縮至干，得油狀粗品，將油狀物溶于100ml 氯仿溶液中，攪拌下加入300ml石油醚，放置過夜，抽濾，得白色固體54g,收率98.4%。實施例6:布地奈德V的精制40g布地奈德V的粗品，先用100ml氯仿溶解，攪拌下加入400ml正己垸，放置析晶， 得白色晶體28g，收率70%， mp222-232'C。
權利要求
1. 一種布地奈德新的制備方法，它包含以下步驟id="icf0001" file="S2008100164148C00011.gif" wi="103" he="41" top="46" left="25" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>a.醋酸潑尼松、有機溶劑、醋酐，5-磺基水楊酸依次加入反應瓶中，回流，冷卻，放置過夜，調節PH值，再加入醋酸鉀，加入反應瓶中反應，冷卻，倒入冰水中，放置過夜，抽濾，水洗，干燥，重結晶，得中間體I。id="icf0002" file="S2008100164148C00012.gif" wi="106" he="41" top="115" left="19" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>b.把中間體I和有機溶劑加入反應瓶中，溶解，把混合液冷卻，攪拌下加入氧化劑，控制反應溫度攪拌，減壓濃縮，得中間體II。id="icf0003" file="S2008100164148C00013.gif" wi="109" he="40" top="176" left="17" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>c.中間體II，加入有機溶劑中，加入四氫呋喃，在攪拌下加入還原劑，攪拌，控制反應溫度，反應完畢，傾入飽和食鹽水中，放置過夜，過濾，水洗，干燥得粗品，重結晶，得中間體III。id="icf0004" file="S2008100164148C00021.gif" wi="112" he="40" top="19" left="22" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>d.把中間體III，乙醇加入反應瓶中，滴入堿液攪拌反應，反應完畢，調節PH值，減壓濃縮，加水，放置過夜，抽濾，干燥，得中間體IV粗品，粗品重結晶，得中間體IV。id="icf0005" file="S2008100164148C00022.gif" wi="123" he="40" top="80" left="17" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>e.中間體IV，加入到有機溶劑中，加入正丁醛，攪拌升溫，緩慢滴加催化劑，控制反應溫度攪拌，冷卻，用堿性溶液洗至中性，干燥劑干燥過濾，濾液濃縮至干，得粗品，重結晶，放置過夜，抽濾，得化合物V。f.把化合物V的粗品，先后用兩種不同的有機溶劑重結晶，得化合物V精品。
2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a中反應有機溶劑為DMF、乙醇、甲 醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、氯仿、二氯甲垸中的一種或幾種，重結晶溶劑為石油醚、氯仿、 正己烷、甲醇、無水乙醚中的一種或幾種。
3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a中反應溶劑為DMF。
4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a中冷卻溫度為0-l(TC，調節PH值 為6. 0-7. 0。
5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b中的有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、 乙醚、四氫呋喃、氯仿、二氯甲垸中的一種或幾種，冷卻溫度為-l(TC-(TC。
6. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b中氧化劑為過氧化氫。
7. 根據權利要求6所述的氧化劑，其特征在于步驟b中過氧化氫濃度為60%、 70%、 80%或 90%中的一種。
8. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟c中反應的有機溶劑為氯仿、石油醚、 二氯甲垸、二氧六環、正己垸中的一種或幾種。
9. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟c中重結晶溶劑為甲醇正己烷或氯仿石油醚中的一種。
10. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟C中還原劑為硼氫化鈉、四氫鋁鋰中 的一種。
11. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟d中所述的堿液為碳酸氫鉀、碳酸鉀、 碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種。
12. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟d中調節ra值為6.o-7.0，重結晶溶劑為石油醚、氯仿、正己垸、甲醇、無水乙醚中的一種或幾種。
13. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中反應溶劑為氯仿、石油醚、二氯 甲烷、二氧六環、正己垸中的一種或幾種。
14. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中催化劑為鹽酸、硫酸、高氯酸、 醋酸、對甲苯磺酸中的一種。
15. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中控制反應溫度為26-4(TC，冷卻 溫度為0-10°C。
16. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中堿性洗液為碳酸氫鉀、碳酸鉀、 碳酸氫鈉或碳酸鈉中的一種。
17. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中干燥劑為無水氯化鈣、無水硫酸 鎂、無水硫酸鈣或無水碳酸鉀中的一種。
18. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中重結晶溶劑為甲醇正己垸或氯 仿石油醚中的一種。
19. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟f中的有機溶劑選自石油醚、氯仿、 正己烷、甲醇、二氯甲烷、四氯化碳、無水乙醚中的一種或幾種。
全文摘要
本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種布地奈德的新制備方法，經過反復試驗研究簡化了生產工藝路線，使產品收率大為提高，生產成本得到節約，并探索出最佳反應溫度、反應時間、反應溶劑，反應條件易于實現并適合于工業化大生產的布地奈德的合成路線。
文檔編號A61P11/00GK101279997SQ20081001641
公開日2008年10月8日 申請日期2008年5月29日 優先權日2008年5月29日
發明者趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司