包含s1p調節劑的藥物組合物的制作方法

專利名稱：包含s1p調節劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含鞘氨醇-I-磷酸受體調節劑、特別是鞘氨醇-I-磷酸受體激動劑的藥物組合物。
背景技術：
鞘氨醇-I-磷酸(下文稱為“S1P”)是天然的血清脂質。目前存在8種已知的SlP 受體，即SlPl至S1P8。SlP受體激動劑具有加速淋巴細胞歸巢的特性。SlP受體激動劑是免疫調節化合物，其引發淋巴細胞減少，其歸因于淋巴細胞由循環系統重新分布(優選是可逆的)到第二淋巴組織，從而引起全身免疫抑制。稚細胞被隔離，血中的CD4和CD8T-細胞和B-細胞受到刺激遷移至淋巴結(LN)和派爾斑(PP)中，并且因此抑制細胞滲入移植器官中。多種已知的SlP受體調節劑顯示出結構的相似性，其在提供適合的制劑中引起相關的問題。需要包含SlP受體調節劑的制劑，其固體形式(例如片劑或膠囊劑)非常適合口服施用。另外，口服途徑通常是藥物施用中最方便的途徑，但是不幸的是很多患者存在吞咽困難，這是由于例如令人不愉快的劑型味道或在服用時無法獲得水。因此，仍然需要包含 SlP受體調節劑的口服制劑，其易于例如兒童或老年患者吞咽。另外，需要易于生產具有多種劑量強度的SlP受體調節劑的劑型的方法。

發明內容
本發明提供了多種包含SlP受體調節劑的藥物組合物，其能滿足這些需求。組合物提供了全身施用SlP受體激動劑和其它調節劑的方便的方法，沒有注射或口服應用的液體制劑的缺點，并且具有良好的物理化學和儲存特性。特別的是，本發明組合物可以在SiP 受體調節劑在組合物中的分布方面顯示出高水平的均勻度以及高穩定性。本發明組合物可以在高速自動化儀器上制備，并且因此不需要手工包囊。在某些方面，本發明提供了快速分散劑型，其在口中快速崩解并且不依賴于應用甜味劑或矯味劑來掩蓋味道，也不依賴于液體的存在來沖下劑型。這些劑型能夠在口中、特別是在唾液中崩解。優選的是，劑型具有很好的口感并且在口中不存在藥物的過早釋放。固體藥物組合物的快速崩解可以提高活性成分的溶解度。特別是在唾液的情況下，其可以引起藥物比在小腸中更好的溶解度。本發明的藥物組合物可以通過標準方法、例如通過常規的混合、制粒、溶解或凍干方法制備。可以應用的方法是本領域已知的，例如在L. Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (工業藥劑學的理論與實踐)，第 3 版，1986 ;
6H. Sucker 等人，Pharmazeutische Technologie, Thieme,1991 ；Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis,第 4 版(Springer Verlag,1971)以及 RemingtonJ s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物學)，第 13 版,(Mack Publ.，Co. , 1970)或最新版本中描述的那些方法。本發明組合物如標準穩定性試驗所示，顯示出良好的穩定特性，例如具有至多一、 兩或三年并且甚至更長的貯存期限穩定性。優選的是，該組合物在環境溫度下可穩定至少六個月。穩定特性可以例如在特別溫度(例如20°C、40°C或60°C)下儲存特別時間后通過 HPLC分析測量分解產物來確定。包含包衣的組合物通過將包衣應用于片劑或小球片芯上或膠囊劑表面，可以將藥物組合物制成更易于吞咽，從而通過減少或掩蓋不愉快的味道來改善依從性。一方面，本發明提供了包含SlP受體調節劑、例如SlP受體激動劑的口服藥物組合物，其中組合物包含包衣，所述的包衣包含(a) 一種或多種聚合物樹脂(b) 一種或多種金屬氧化物。固體組合物可以采取不同大小的小球形式，其中將包衣應用于單個小球上，其可以以多數存在，例如在膠囊劑或小藥囊中。固體組合物可以由粉末成分(其可以是微粉化的)形成，并且可以壓制成不同硬度的組合物。在一個實施方案中，將壓制組合物的粉末組分在壓制前包衣。在另一個實施方案中，將壓制組合物在壓制后包衣。在另一個實施方案中,包衣在壓制前和后都應用。液體口服組合物包括包含液體組合物的膠囊劑，其中膠囊劑包含包衣。在一個實施方案中，包衣應用于膠囊劑的外表面。在另一個實施方案中，包衣分散在膠囊劑的外表面內。但是，膠囊劑不局限于液體內容物并且除了均勻液體之外還可以包含粉末形式的固體組合物、小球或不均勻的混懸液。當固體組合物是小球或顆粒形式時，在應用本文描述的包衣后，它們可以以本身應用或者在施用前將其填充至膠囊、例如硬明膠膠囊或其它儲存方式、例如小藥囊中。小球和顆粒的直徑可以是2至O. 3mm,例如“標準小球”的大小為I至O. 6mm并且 “珠狀小球”的大小為O. 4至O. 8_。本發明的包衣組合物特別適合用于片劑組合物，本文稱為并且示例性為片芯片劑。在一個實施方案中，包衣組合物用于包衣包含SlP調節劑、例如SlP激動劑的壓制片芯片劑。片芯片劑可以是任何用于口服施用的固體制劑。術語“片芯”在廣義上不僅包括片劑、小球或顆粒，還包括膠囊劑，例如軟或硬明膠或淀粉膠囊劑。此類片芯可以以常規方法制備。當應用片劑片芯時，它們優選具有約10至70N的硬度。該片劑片芯的拉伸強度可以小于38N/cm2、例如低至22N/cm2。包含SlP調節劑、例如SlP激動劑的片芯片劑的硬度可以通過應用本文描述的包衣來增強。因此，包衣可以提供用于由具有小于38N/cm2(2.5kP)拉伸強度的片芯(即，否則片芯在實際應用中被認為太軟)來獲得具有良好結構完整性的片劑的方法。該片芯可以具有小于30N/cm2(2. OkP)、優選小于22N/cm2(l. 5kP)的拉伸強度。片芯可以通過輕壓并且使包衣組分和脆性組分(例如膠囊劑)用于壓制混合中 (較小或沒有損害)而形成。片芯片劑可以包含佐劑和SlP調節劑、例如SlP激動劑。片芯片劑可以包含常規的壓片成分，包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、助流劑、表面活性劑、釋放輔助劑、著色劑、泡騰劑等。片芯片劑可以通過技術人員熟知的任何已知的配制方法來配制。片芯片劑可以包含但不限于填充劑，例如多元醇、粉末甘露醇，例如或其它糖類或糖、糖醇等，例如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇和淀粉。片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含粘合劑，例如PVP，例如纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉膠漿劑、阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、kaltodectrin、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮、海藻酸鈉和氫化植物油。片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含崩解劑(含或不含泡騰劑)，例如交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素)、交聯聚維酮或淀粉羥乙酸鈉。片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰醇富馬酸鈉、膠態二氧化硅或滑石粉。在一個實施方案中，片芯片劑包含I. 5至2%潤滑劑、例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含助流劑，例如二氧化硅。片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉。片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含矯味劑。片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含泡騰劑，例如碳酸氫鈉或檸檬酸。片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含甜味劑。片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含pH調節劑，例如檸檬酸或富馬酸。片芯片劑可以包含釋放速率控制添加劑。例如，可以將藥物包裹在疏水聚合物基質中，以便在與體液接觸后逐漸從基質中釋放出來。可選擇的是，可以將藥物包裹在親水基質中，其在體液的存在下逐漸或快速溶解。 片劑片芯可以包含具有不同釋放特性的兩層或多層。這些層可以是親水層、疏水層或是親水層和疏水層的混合物。多層片劑片芯中的相鄰層可以通過不溶的屏障層或親水分離層來分開。不溶的屏障層可以由用于形成不溶外殼的物質形成。親水分離層可以由比片劑片芯的其它層更易溶的物質形成，以便當分離層溶解時，片劑片芯的釋放層得以暴露。適合的釋放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、角叉菜膠、醋酸纖維素、玉米醇蛋白等。
片芯片劑還可以包含接觸水性液體后膨脹的物質，并且這些物質可以包含在組合物中，包括聚合物物質，包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。片芯片劑除了 SlP調節劑、例如SlP激動劑外，可以包含另外的藥物活性成分。在一個實施方案中，當片芯片劑組合物是單位劑型時，每個單位劑量適當地包含 O. 5至IOmg SlP受體調節劑、例如SlP激動劑。片劑片芯可能的制備包括將所有成分混合并且進一步壓制成片劑，以及制粒并且進一步將顆粒壓制成片劑。在一個實施方案中，本發明提供了包含糖醇的片芯組合物。包含SlP受體調節劑、 例如SlP激動劑的片芯片劑制劑的實例可以在WO 2004/089341中找到，其描述了 SlP調節劑與糖醇的制劑。糖醇可以用作稀釋劑、載體、填充劑或膨脹劑，并且可以適當地是甘露醇、麥芽糖醇、肌醇、木糖醇或拉克替醇,優選基本上不吸濕的糖醇,例如甘露醇(D-甘露醇)。可以應用單個糖醇，或兩種或多種糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如比例為 I : I 至 4 : I。在另一個實施方案中，本發明提供了在不存在糖醇時包含微晶纖維素和SlP受體調節劑、例如SlP激動劑的片芯組合物。優選將片芯片劑和包衣的組分都微粉化。在一個實施方案中，可以將固體制劑配制成具有快速崩解速率。優選活性成分劑量范圍為O至lOOOmg。包衣組合物可以基于粉末或液體。包衣組合物可以具有適當的電性并且在一定溫度下是可熔的，所述的溫度適合用于藥物片劑片芯包衣中的包衣物質。聚合物樹脂的實例可以包括但不限于聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸銨、纖維素及其衍生物、纖維素醚和酯以及醋酞纖維素。優選的聚合物樹脂是不導電(non-conductive)的。包衣組合物可以包含聚乙二醇或糖醇，例如木糖醇。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含其它可能的物質，包括蠟和油或者蠟或油的醇、泊洛沙姆、鄰苯二甲酸烷基酯，例如鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸或酯。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含一種或多種丙烯酸、丙烯酸和它們的衍生物的聚合物和共聚物，例如聚丙烯酸甲酯，聚烯和它們的衍生物，包括酯和芳基-酯以及它們的衍生物，聚乙烯醇和酯、纖維素及其衍生物，例如纖維素醚和纖維素酯(交聯的或非交聯的)，例如乙基纖維素，以及一種或多種腸聚合物，例如醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基纖維素，一種或多種可生物降解的聚合物，例如一種或多種聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚輕基丁酸酯、polyhydroxyvalyrate、乙烯醋酸乙烯酯共聚物和聚酐(均聚物或雜聚物)或聚氧化乙烯。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含分散劑，例如十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、 吐溫(脫水山梨醇脂肪酸酯)、泊洛沙姆和十六醇十八醇混合物。
包衣組合物還可以包含或可選擇地包含抗摩擦組分，以降低粉末包衣物質顆粒之間的摩擦力和/或其它力，從而改善粉末的流動性，例如二氧化鈦、膠態二氧化硅、滑石粉或淀粉或它們的組合。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含崩解劑，例如淀粉羥乙酸鈉(交聯的)、羧甲基纖維素鈉(交聯的)、天然淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮(交聯聚維酮)、碳酸鈉、碳酸氫鈉或甘氨酸鈉。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含著色劑，例如金屬氧化物或色淀(例如鋁色淀)、氧化鐵或染料。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含味道改性劑，例如阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、 環己氨磺酸鹽、糖精、糖或糖醇。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含矯味劑。在一個實施方案中，包衣包含(a)甲基丙烯酸共聚物(b)纖維素(C) 一種或多種金屬氧化物本發明還提供了制備用于口服施用的包衣的藥物組合物的方法，該方法包括(a)制備包含SlP受體調節劑的片芯片劑；和(b)應用如上定義的包衣。在一個實施方案中，該方法包括(a)將SlP受體激動劑或其它調節劑與糖醇混合；(b)將(a)中獲得的混合物研磨和/或制粒；和(c)將(b)中獲得的研磨的混合物與潤滑劑混合；(d)在丙二醇和添加的甘油中任選另外的溶劑、矯味劑或防腐劑；和(e)應用本發明的包衣組合物。通過應用該方法，獲得了具有很好水平的內容物和混合均勻度(例如SlP受體調節劑基本上均勻分布在組合物中)、溶出時間和穩定性的制劑。在包含SlP受體激動劑(例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙_1，3_ 二醇，鹽酸鹽)的片劑片芯組合物的情況中，在步驟(a)之前任選將組合物進行微粉化，和/ 或例如用400至500 μ m篩進行預篩分，以除去團塊。混合步驟(a)可以適當地包括將SlP 受體激動劑和糖醇(例如甘露醇)在任何適合的混合機或混合器中混合，例如100至400轉。該方法可以通過將組分干燥混合進行。在該實施方案中，研磨步驟(b)可以適當地包括將(a)中獲得的混合物篩分，其優選大小為400至500 μ m。方法步驟(a)可以包括混合步驟，將總量的SlP受體激動劑或其它調節劑首先與少量的糖醇、例如糖醇總重量的5 至25%重量混合，以形成預混合物。隨后，將剩余量的糖醇加入至預混合物中。步驟(a)還可以包括將粘合劑溶液、例如甲基纖維素和/或木糖醇、例如水溶液加入至混合物的步驟。可以將(b)中獲得的研磨的混合物在與潤滑劑混合之前任選再混合一次。潤滑劑 (例如硬脂酸鎂)在混合之前優選例如用800至900 μ m篩預篩分。可選擇的是，應用濕法制粒方法。在該實施方案中，SlP受體調節劑優選先與預期的糖醇、例如甘露醇干燥混合，然后將獲得的糖醇/SlP受體調節劑混合物與粘合劑、例如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素干燥混合。然后加入水并且例如應用自動制粒機將混合物制粒。然后將顆粒干燥并且研磨。如果需要，在步驟(C)中可以向(b)中獲得的混合物中加入另外量的粘合劑。該方法可以包括進一步將(C)中獲得的混合物壓片或例如應用自動包囊裝置包囊于硬明膠膠囊中。可以將膠囊劑著色或標記，以便給予各自的外觀，并且使得它們立刻可識別。染料的應用可以用于增強外觀以及鑒別膠囊劑。藥學中適用的染料典型地包括類胡蘿卜素、氧化鐵和葉綠素。優選的是，應用編碼來標記膠囊劑。特別的是，在包衣的片劑片芯的情況中，包衣混合物可以通過熔融-擠出聚合物、 著色劑和其它添加劑的混合物來制備，然后進一步微粉化產生的熔融-擠出物是必須的(7 至10微米)。包衣粉末在適合的包裝內是穩定的，并且在生產后至少一年可以用于包衣產品O包衣在片劑片芯上延伸是由包含可熔顆粒的粉末的靜電沉積引起的。該技術使在片劑片芯的表面上形成了薄的、連續的薄膜。通常，薄膜將覆蓋25至 100%、優選50至100%片劑片芯的表面積。產生的片劑優選具有至少50N/cm2、60N/cm2并且最優選至少70N/cm2的拉伸強度。在一個實施方案中，應用以下包衣方法首先，將片芯固定(真空)在轉盤上、帶電、通過包衣室轉運，并且將相反荷電的包衣粉末與片芯表面接觸。然后將該粉末分層的片芯在轉盤上轉運到IR燈下，包衣熔化。然后，將片芯轉移至相鄰的第二個轉盤上，該方法重復用于片劑片芯的底部部分。薄膜厚度20-50μ m。典型的包衣重量是片芯重量的3-4%，例如IOmm雙凸片上有6mg包衣。對于12mm 圓形片芯，最大包衣重量是20mg。包衣優選是高度均一的并且優選具有均勻的厚度。加熱步驟這包括從室溫開始加熱片劑，以便片劑表面溫度峰值約100°C并且在片劑片芯中約70°c，將其加熱20秒。總的熱暴露遠短于常規薄膜包衣(60至70°C達I至 2小時)。優選的是，包衣組合物是不導電的并且熔點低于103°C，例如在130°C下5秒內熔化。優選的是，片芯是導電的。如果它不導電，那么片芯優選包含3至5%的鹽，例如 NaCl、KCl、乳糖醇(Iactilol)或檸檬酸。在一個實施方案中，SlP調節劑為片劑片芯提供了導電性。因此，本發明提供了制備包含SlP調節劑的包衣的組合物的方法，該方法包括以下步驟(a)制備包含SlP調節劑、例如SlP激動劑的組合物；(b)將靜電包衣應用到組合上；(c)將包衣固定。在一個特別優選的方法中，SlP調節劑表示至少50%、例如至少60%、典型地高于 75%的片芯組合物的導電組分。SlP調節劑可以是片芯組合物中唯一的導電組分。
11
包衣還可以通過噴霧技術應用。方便的是，可以將片芯在噴霧之前在室溫下或例如通過40°C至至多70°C的溫空氣溫熱至至多40°C來處理。為了避免片芯粘結，噴霧過程優選在某段時間間隔中止，然后再次將片芯溫熱。但是不中止噴霧過程的處理也是可能的，例如通過考慮排氣和/或片芯的溫度來自動調節噴霧量。可以將多種設計、印刷、形狀等應用到包衣上以提供具有特色外觀的最終產品。噴霧壓力可以在很大的范圍內不同，通常用約I至約I. 5bar的噴霧壓力獲得滿意的結果。包含崩解劑的組合物減輕吞咽困難還可以應用快速崩解劑型、例如快速崩解片劑得到改善。另一方面，本發明提供了快速崩解固體藥物組合物，該藥物組合物包含(a) SlP調節劑，例如SlP激動劑(b)堿土金屬硅酸鹽(c)崩解劑其中硅酸鹽崩解劑的比例為2 I至10 : I。堿土金屬硅酸鹽包括硅酸鈣和硅酸鎂。崩解劑還可以包含泡騰劑。崩解劑的實例包括但不限于交聯羧甲基纖維素、交聯聚維酮和淀粉羥乙酸鈉。組合物還可以包含填充劑，其可以選自例如明膠、糖醇，例如甘露醇、山梨醇、右旋糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、山梨醇、麥芽糖糊精合劑、玉米糖漿固體或其它糖類或糖、海藻糖、 聚乙烯吡咯烷酮、聚電解質凝膠A硫酸軟骨素、纖維素、淀粉衍生物、支鏈淀粉、甘氨酸、多庫酯鈉、PVC、HPC-SL、甘露醇和甘油、黃原膠/角叉菜膠/阿拉伯膠/瓜爾膠/黃蓍膠、甘露醇、聚山梨酯60、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸、膽汁鹽、甲基羥基苯甲酸鈉、丙基羥基苯甲酸鈉、 多元醇和淀粉。組合物還可以包含或可選擇地包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰醇富馬酸鈉、膠態二氧化硅或滑石粉。組合物還可以包含另外的粘合劑，例如PVP，例如纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉膠漿劑、阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、 kaltodectrin、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮、海藻酸鈉或氫化植物油。組合物還可以包含或可選擇地包含表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉。組合物還可以包含或可選擇地包含泡騰劑，例如碳酸氫鈉或檸檬酸。組合物還可以包含或可選擇地包含矯味劑。組合物還可以包含或可選擇地包含助流劑，例如二氧化硅。組合物還可以包含或可選擇地包含甜味劑。組合物還可以包含或可選擇地包含pH調節劑，例如檸檬酸或富馬酸。在一個實施方案中，本發明提供了組合物，該組合物包含O. I至1% SlP調節劑，例如SlP激動劑；60至90%填充劑，例如糖醇；
20至45%硅酸鹽；和4至10%崩解劑。本發明組合物可以是例如片劑、膠囊劑、膠囊形片劑、錠劑、丸劑、微型片劑、小球、
小珠或顆粒的形式。當固體組合物是小球或顆粒時，它們可以以本身應用或者在施用前填充至膠囊、 例如硬明膠膠囊或其它儲存方式、例如小藥囊中。小球和顆粒的直徑可以是2至O. 3mm,例如“標準小球”的大小為I至O. 6mm并且 “珠狀小球”的大小為O. 4至O. 8_。組合物可以包裹在疏水基質中，其在體液的存在下逐漸或快速溶解。組合物還可以包含接觸水性液體后膨脹的物質，并且這些物質可以包含在組合物中，包括聚合物物質，選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。優選的是，在與液體、例如水或唾液接觸后，組合物的崩解時間(DT)小于60秒。特別優選的是，DT為約30秒。可以調節片劑硬度以使得任何特別的組合物具有特別的DT。在這方面，本發明組合物可以具有不同的硬度。因此，本發明組合物可以具有例如30N/cm2至80N/cm2之間的拉伸強度。優選的是，一旦崩解，組合物的粒徑為Inm至IOmm,例如50nm至200nm,其可以溶解或形成很細的混懸液。對于快速崩解時間，硅酸鹽、例如硅酸鈣與崩解劑的比例可以是2 : I至10 : I、 例如3 : I至7 : I、典型地是6 : 1、5 : I或4 : I。在一個實施方案中，硅酸鈣與崩解劑的比例是5 I。例如，硅酸鈣與交聯聚維酮或交聯羧甲基纖維素的比例可以是5 I。在一個實施方案中，本發明提供了膠囊劑，所述的膠囊劑包含多個本發明的具有快速崩解速率的小球。快速崩解或崩解效率的改善可以提供活性物質更高的溶解度。藥物更高的溶解度可以引起更高的生物利用度，從而在體液中沉淀的風險更低。SlP受體調節劑、特別是SlP受體激動劑的生物利用度可以通過向口服吸收部位增加口腔吸收位點，潛在地引起首過效應的降低而改善。如果SlP受體調節劑是通過舌下途徑、口服粘膜、食管襯和/或扁桃體口腔吸收，那么生物利用度將增加，因為口腔吸收途徑阻止了胃腸道(腸內的p-gp)和肝首過效應。增加的生物利用度可以允許更低的劑量， 從而改善安全性。適合將藥物供給至口腔用于口腔、舌下或齦吸收的藥物劑型可以在增強劑的存在和不存在下應用，所述的增強劑例如但不限于實施例中描述的那些。這些劑型的實例包括但不限于口腔噴霧劑、泡騰片劑、顆粒劑、口服崩解片劑、薄膜或糯米紙囊劑和粘膜粘著盤劑(mucoadhesive disc)或貼劑。優選的是，活性成分的劑量范圍為O至lOOOmg、例如O至500mg。包含凍干劑型的組合物
另一方面，本發明提供了包含SlP調節劑、例如SlP激動劑的凍干劑型的快速崩解藥物組合物。在一個實施方案中，組合物包含凍干劑型，所述的凍干劑型包含一種或多種SlP 調節劑、例如SlP激動劑的顆粒，所述的顆粒可以是未包衣的或者用聚合物或脂質物質包衣的，其在口中表現出藥物的最小釋放。例如，通過應用粗的包衣藥物顆粒以及在混懸液中通過降低保持時間的溫度來控制混懸液的粘度以使顆粒的沉降最小而不改變干燥單元的物理性質，這是可以實現的。產生的劑型表現出藥物延遲釋放一段時間，至少足以在吞咽前掩蓋口中的味道， 并且典型地延遲釋放更長一段時間，以在吞咽后提供藥物的控釋或緩釋。載體物質在凍干后形成包含SlP調節劑、例如SlP激動劑的網狀物或基質，其可以是任何水可溶的或水可分散的物質(可藥用的)，對于藥物活性物質是惰性的，并且能夠形成快速崩解的網狀物，即在口中例如在10秒或更短內崩解。凍干劑型的作用是劑型高度分散并且因此能夠快速崩解。因此，組合物在口中與唾液接觸后可以形成很細的混懸液或溶液。優選的載體物質是明膠，通常是藥用級明膠。其它物質可以用作載體物質，包括例如水解的右旋糖、右旋糖酐、糊精、麥芽糖糊精合劑、藻酸鹽、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、玉米糖漿固體、果膠、角叉菜膠、瓊脂、殼聚糖、角豆膠、黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、魔芋花(conjac flower)、水稻花、谷蛋白、淀粉輕乙酸鈉、大豆纖維蛋白、 馬鈴薯蛋白、木瓜蛋白酶、辣根過氧化物酶、甘氨酸和甘露醇。組合物還可以包含其它賦形劑，其可以是例如纖維素或糖醇。但是，可以應用沒有用作載體物質的另外的賦形劑，并且其可以選自例如糖醇，例如甘露醇、山梨醇、右旋糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、山梨醇、麥芽糖糊精合劑、玉米糖漿固體、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚電解質凝膠A硫酸軟骨素、纖維素、淀粉衍生物、支鏈淀粉、甘氨酸、多庫酯鈉、PVC, HPC-SL、甘露醇和甘油、黃原膠/角叉菜膠/阿拉伯膠/瓜爾膠/黃蓍膠、甘露醇、聚山梨酯60、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸、膽汁鹽、甲基羥基苯甲酸鈉、丙基羥基苯甲酸鈉、多元醇和淀粉。組合物可以包裹在親水基質中，其在體液的存在下逐漸或快速溶解。組合物還可以包含接觸水性液體后膨脹的物質，并且這些物質可以包含在組合物中，包括聚合物物質，選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。在一個實施方案中，組合物包含明膠和多糖例如支鏈淀粉或糖醇以及SlP受體激動劑或其它調節劑的凍干劑型。在特別的實施方案中，糖醇用作結構形成劑。在另一個實施方案中，明膠和糖醇以3 : I至I : 3、例如2 : I至I : 2、典型地為I : I的比例存在。在進一步的實施方案中，明膠以2至10%、例如2至4%的量存在并且糖醇以O. I 至15%、例如O. 5至8%的量存在。組合物還可以包含可選擇地包含粘合劑，例如PVP，例如纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉膠漿劑、阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、 kaltodectrin、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮、海藻酸鈉或氫化植物油。組合物還可以包含或可選擇地包含崩解劑(含或不含泡騰劑)，例如交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素)、交聯聚維酮或淀粉羥乙酸鈉。組合物還可以包含或可選擇地包含潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酰醇富馬酸鈉、低芥酸菜子油、氫化植物油例如氫化蓖麻油(例如Cutina 或Lubriwax ιο )、礦物油、十二燒基硫酸鈉、氧化鎂、膠態二氧化硅、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、滑石粉、泊洛沙姆或任何上述物質的混合物。組合物還可以包含或可選擇地包含表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉。組合物還可以包含或可選擇地包含助流劑，例如二氧化硅。組合物還可以包含或可選擇地包含矯味劑。組合物還可以包含或可選擇地包含泡騰劑，例如碳酸氫鈉或檸檬酸。組合物還可以包含或可選擇地包含甜味劑。組合物還可以包含或可選擇地包含pH調節劑，例如檸檬酸或富馬酸。組合物還可以包含或可選擇地包含粘度增強劑。本發明組合物可以是例如片劑、膠囊劑、膠囊形片劑、錠劑、丸劑、微型片劑、小球、
小珠或顆粒的形式。當固體組合物是小球或顆粒時，它們在應用下文描述的包衣后可以以本身應用或者在施用前填充至膠囊、例如硬明膠膠囊或其它儲存方式、例如小藥囊中。小球和顆粒的直徑可以是2mm至O. 3mm,例如“標準小球”的大小為I至O. 6mm并且“珠狀小球”的大小為O. 4至O. 8mm。在一個實施方案中，本發明提供了膠囊劑，所述的膠囊劑包含多個本發明的具有快速崩解速率的小球。快速崩解或更高效率可以提供活性物質更高的溶解度。藥物更高的溶解度可以引起更高的生物利用度，從而在體液中沉淀的風險更低。本文所用的術語“快速崩解”指的是固體劑型在水中、在37°C下、在60秒或更少時間內崩解。當通過以下方法試驗時，該形式通常在約5至20秒、更通常在5至10秒或更少時間內崩解，所述的方法類似于英國專利號1548022中描述的Disintegration Test for Tablets (片劑的崩解試驗)，B. P. 1973。SlP受體調節劑、特別是SlP受體激動劑的生物利用度可以通過向口服吸收部位增加口腔吸收位點，潛在地引起首過效應的降低而改善。如果SlP受體調節劑是通過舌下途徑、口服粘膜、食管襯和/或扁桃體口腔吸收，那么生物利用度將增加，因為口腔吸收途徑阻止了胃腸道(腸內的p-gp)和肝首過效應。增加的生物利用度可以允許更低的劑量， 從而改善安全性。適合將藥物供給至口腔用于口腔、舌下或齦吸收的藥物劑型將在增強劑的存在和不存在下應用，所述的增強劑例如但不限于實施例中描述的那些。這些劑型的實例包括但不限于口腔噴霧劑、泡騰片劑、顆粒劑、口服崩解片劑、薄膜或糯米紙囊劑和粘膜粘著盤劑或貼劑。
優選的是，活性成分的劑量范圍為O至lOOOmg、例如O至500mg。劑型可以通過已知的方法制備，產生混懸劑等。然后將液體混懸劑傾倒入分離的單位、例如包含在適合的模具的槽內。可選擇的是，混懸劑可以是固體單位形式、例如冷凍的單位或凝膠的單位(其中載體物質易于形成凝膠)。典型的是，每個單位將包含至多 250mg、例如10至IOOmg藥物。快速崩解形式的藥物的單位劑型包括在本發明中。顆粒在載體物質中的混懸液優選通過引入至模具中成分離的單位，模具優選包括多個凹槽，每個凹槽具有口服劑型產品所需的形狀和大小。模具優選包括多個在薄膜物質層中形成的凹槽，其可以類似于通常應用于藥物泡罩包裝的物質。形成分離的混懸液的冷凍或凝膠單位的可選擇的方法包括以滴的形式固化混合物。例如，可以將混懸液通過一個或多個空穴以形成滴、球或小顆粒的噴霧，其可以通過穿過冷的氣體或液體(例如液氮)來固化的。可選擇的是，滴、球或噴霧可以通過接觸冷凍液體來固化，所述的冷凍液體與溶液或混懸液不混溶，并且其具有一定密度，以便滴或者在固化的過程中從不混溶液體中落下，或者漂浮在不混溶液體表面。從包含藥物活性物質的混懸液的分離的單位中除去連續相是通過本領域技術人員眾所周知的技術來進行的。例如，當分離的單位是液體形式時，通常在干燥之前將它們冷凍或凝膠化。將包含在適合模具的槽中的混懸液冷凍，例如通過氣體冷卻介質，例如液氮遍布模具冷凍或者將模具插入氮噴霧冷凍室中進行冷凍。可選擇的是，可以將模具通過冷卻表面來冷卻模具。一旦劑型被冷凍，在干燥之前可以將模具存放在冷凍室內。冷凍的分離的單位可以根據本領域眾所周知的技術，通過凍干來干燥。連續相 (例如水)在減壓下、在凍干處理中升華，其將固相溶劑(冰)直接轉化為氣態。凍干處理通常在凍干室內進行，典型地在O. I至I. OmBar的真空下運行180至500分鐘。本發明還提供了制備藥物組合物的方法，該方法包括(a)將SlP受體激動劑或其它調節劑的凍干劑型與結構形成劑混合；(b)產生水混懸液，其中水混懸液包含小于50%的固體；和(c)任選進一步進行凍干步驟。在一個實施方案中，在凍干步驟之前，將混懸液冷卻至10至20°C、例如15°C。不含糖醇的組合物在進一步的方面，本發明提供了適合口服施用的固體藥物組合物，該組合物包含(a) SlP受體調節劑，例如SlP激動劑；和(b)微晶纖維素，不含糖醇。該組合物可以進一步包含潤滑劑。適合的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酰醇富馬酸鈉、低芥酸菜子油、氫化植物油例如氫化蓖麻油(例如Cutina 或 lubriwax ιο )、礦物油、十二燒基硫酸鈉、氧化鎂、膠態二氧化娃、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、滑石粉、泊洛沙姆或任何上述物質的混合物。優選潤滑劑包括硬脂酸鎂或氫化植物油。組合物優選包含占組合物總重量的O. 01至5%重量、更優選I至3%重量、例如約2%重量的潤滑劑。組合物可以包含一種或多種另外的賦形劑，例如載體、粘合劑或稀釋劑。組合物可以包含另外的粘合劑，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、磷酸二鈣、PVP，例如纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉糖漿劑、阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、kaltodectrin、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮、海藻酸鈉或氫化植物油。組合物還可以包含或可選擇地包含助流劑，例如二氧化硅。組合物可以是粉末、顆粒或小球形式或單位劑型，例如片劑或膠囊劑。組合物非常適合包囊于可口服施用的膠囊殼、特別是硬明膠殼中。可選擇的是，可以將組合物壓制成片劑。片劑可以例如用滑石粉或多糖(例如纖維素)或羥丙基甲基纖維素包衣進行包衣。組合物還可以包含崩解劑。崩解劑的實例是例如交聯羧甲基纖維素、交聯聚維酮和淀粉羥乙酸鈉。組合物還可以包含或可選擇地包含表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉。組合物還可以包含或可選擇地包含泡騰劑，例如碳酸氫鈉或檸檬酸。組合物可以包含釋放速率控制添加劑。例如，可以將藥物包裹在疏水聚合物基質中，以便在與體液接觸后逐漸從基質中釋放出來。可選擇的是，可以將藥物包裹在親水基質中，其在體液的存在下逐漸或快速溶解。 片劑片芯可以包含具有不同釋放特性的兩層或多層。這些層可以是親水層、疏水層或是親水層和疏水層的混合物。多層片劑片芯中的相鄰層可以通過不溶的屏障層或親水分離層來分開。不溶的屏障層可以由用于形成不溶外殼的物質形成。親水分離層可以由比片劑片芯的其它層更易溶的物質形成，以便當分離層溶解時，片劑片芯的釋放層得以暴露。適合的釋放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、角叉菜膠、醋酸纖維素、玉米醇蛋白等。組合物還可以包含接觸水性液體后膨脹的物質，并且這些物質可以包含在組合物中，包括聚合物物質，選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。在一個實施方案中，組合物包含二氧化硅。微晶纖維素可以用作稀釋劑、載體、填充劑或膨脹劑，并且可以適合地是 Avicel 。微晶纖維素的顆粒大小可以不同。微晶纖維素組合物的應用可以有助于促進SlP受體調節劑在組合物中的微晶纖維素中均勻分布。更高的表面積可以通過提供微晶纖維素制劑來實現，所述的制劑包含具有更小平均大小和/或每個顆粒上更粗表面的顆粒。還發現微粉化的微晶纖維素(例如平均粒徑為30 μ m或更小)的應用改善由組合物形成的片劑的可壓性和硬度。
組合物優選包含占組合物總重量的75至99. 99%重量、例如85至99. 9%、例如90
至99. 5%重量的微晶纖維素。典型的是，糖醇包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇或山梨醇。本發明組合物可以是例如片劑、膠囊劑、膠囊形片劑、錠劑、丸劑、微型片劑、小球、 小珠或顆粒的形式。當固體組合物是小球或顆粒時，它們在應用下文描述的包衣后可以以本身應用或者在施用前填充至膠囊、例如硬明膠膠囊或其它儲存方式、例如小藥囊中。小球和顆粒的直徑可以是2至O. 3mm,例如“標準小球”的大小為I至O. 6mm并且 “珠狀小球”的大小為O. 4至O. 8_。本發明還提供了制備藥物組合物的方法，該方法包括(a)將SiP受體激動劑或其它調節劑與微晶纖維素、例如Avicel 混合；(b)將(a)中獲得的混合物研磨和/或制粒；和(c)任選將(b)中獲得的研磨的混合物與潤滑劑混合。通過應用該方法，獲得了具有很好水平的內容物和混合均勻度(即SlP受體調節劑基本上均勻分布在組合物中)、溶出時間和穩定性的制劑。可以將SlP受:體調節劑(例如2_氛基_2_[2_ (4_羊基苯基)乙基]丙_1，3_ 二醇或其它SlP受體激動劑，鹽酸鹽)在步驟(a)之前任選進行微粉化，和/或例如用400至 500 μ m篩進行預篩分，以除去團塊。混合步驟(a)適合地包括將SlP受體激動劑和微晶纖維素、例如Avicel .在任何適合的混合機或混合器中混合，例如100至400轉。該方法可以通過將組分干燥混合進行。在這種情況下，研磨步驟(b)可以適合地包括將(a)中獲得的混合物篩分，其優選大小為400至500 μ m。處理步驟(a)可以包括混合步驟，將總量的SIP受體激動劑首先與少量的微晶纖維素、例如Avicel ,例如微晶纖維素總重量的5至25%重量混合，以形成預混合物。隨后，將剩余量的微晶纖維素、例如 Avicel 加入至預混合物中。步驟(a)還可以包括向混合物中加入粘合劑溶液、例如甲基纖維素和/或木糖醇、例如水溶液的步驟。可以將(b)中獲得的研磨的混合物在與潤滑劑混合之前任選再混合一次。潤滑劑 (例如硬脂酸鎂)在混合之前優選例如用800至900 μ m篩預篩分。可選擇的是，應用濕法制粒方法。在該實施方案中，SlP受體調節劑優選先與所需的微晶纖維素(例如Avicel )干燥混合，然后將獲得的微晶纖維素(例如Avicel )/ sip受體調節劑混合物與粘合劑(例如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)干燥混合。然后加入水并且例如應用自動制粒機將混合物制粒。然后將顆粒干燥并且研磨。如果需要，在步驟(C)中可以向(b)中獲得的混合物中加入另外量的粘合劑。該方法可以包括進一步將(C)中獲得的混合物壓片或例如應用自動包囊裝置包囊于硬明膠膠囊中。可以將膠囊劑著色或標記，以便給予各自的外觀，并且使得它們立刻可識別。染料的應用可以用于增強外觀以及鑒別膠囊劑。藥學中適用的染料典型地包括類胡蘿卜素、氧化鐵和葉綠素。優選的是，應用編碼來標記膠囊劑。包含包衣(其包含SlP受體激動劑)的組合物通過將包含SlP受體調節劑的包衣應用到藥物組合物中，可以配制不同劑量強度或組合產品。
因此，在進一步的方面，本發明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含包衣，所述的包衣包含SlP受體調節劑、例如SlP受體激動劑。藥物組合物通常包含用包衣包衣的片芯，所述的包衣包含SlP受體調節劑、例如 SlP受體激動劑。片芯可以是任何用于口服施用的固體制劑。術語“片芯”在廣義上不僅包括片劑、小球或顆粒，還包括膠囊劑，例如軟或硬明膠或淀粉膠囊劑。特別的是，片芯可以是顆粒、小球、片劑或微型片劑。此類片芯可以以常規方法制備。在實施方案中，片芯還包含SlP受體調節劑、例如SlP受體激動劑。在其它實施方案中，SlP受體激動劑不存在于片芯中。固體組合物可以采取不同大小的小球形式，其中將包衣應用于單個小球上，其可以以多數存在，例如在膠囊劑或小藥囊中。固體組合物可以由粉末成分(其可以是微粉化的)形成，并且可以壓制成不同硬度的組合物。在一個實施方案中，將壓制組合物的粉末組分在壓制前包衣。在另一個實施方案中，將壓制組合物在壓制后包衣。在另一個實施方案中，包衣在壓制前和后都應用。液體口服組合物包括包含液體組合物的膠囊劑，其中膠囊劑包含包衣。在一個實施方案中，包衣應用于膠囊劑的外表面。在另一個實施方案中，包衣分散在膠囊劑的外表面內。但是，膠囊劑不局限于液體內容物并且除了均勻液體之外還可以包含粉末形式的固體組合物、小球或不均勻的混懸液。當固體組合物是小球或顆粒形式時，在應用本文描述的包衣后，它們可以以本身應用或者在施用前將其填充至膠囊、例如硬明膠膠囊或其它儲存方式、例如小藥囊中。小球和顆粒的直徑可以是2至O. 3mm,例如“標準小球”的大小為I至O. 6mm并且 “珠狀小球”的大小為O. 4至O. 8_。本發明的包衣組合物特別適合用于片劑組合物，本文稱為并且示例性為片芯片劑。在一個實施方案中，包衣組合物用于包衣包含SlP調節劑、例如SlP激動劑的壓制片芯片劑。當應用片劑片芯時，它們優選具有約10至70N的硬度。該片劑片芯的拉伸強度可以小于38N/cm2、例如低至22N/cm2。片芯可以通過輕壓并且使包衣組分和脆性組分(例如膠囊劑)用于壓制混合中 (較小或沒有損害)而形成。片芯可以包含佐劑和SlP調節劑、例如SlP激動劑。片芯可以包含常規的壓片成分，包括稀釋劑、崩解齊IJ、潤滑齊U、潤濕劑、助流齊 、表面活性劑、釋放輔助劑、著色劑、泡騰劑等。片芯可以通過技術人員熟知的任何已知的配制方法來配制。片芯可以包含但不限于填充劑，例如多元醇、粉末甘露醇，例如或其它糖類或糖、糖醇等，例如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇和淀粉。片芯組合物還可以包含或可選擇地包含粘合劑，例如PVP，例如纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉膠漿劑、阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、 kaltodectrin、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮、海藻酸鈉和氫化植物油。片芯組合物還可以包含或可選擇地包含崩解劑(含或不含泡騰劑)，例如交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素)、交聯聚維酮或淀粉羥乙酸鈉。片芯組合物還可以包含或可選擇地包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰醇富馬酸鈉、膠態二氧化硅或滑石粉。在一個實施方案中，片芯包含I. 5至2%潤滑劑、例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。片芯組合物還可以包含或可選擇地包含助流劑，例如二氧化硅。片芯組合物還可以包含或可選擇地包含表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉。片芯組合物還可以包含或可選擇地包含矯味劑。片芯組合物還可以包含或可選擇地包含泡騰劑，例如碳酸氫鈉或檸檬酸。片芯組合物還可以包含或可選擇地包含甜味劑。片芯組合物還可以包含或可選擇地包含pH調節劑，例如檸檬酸或富馬酸。片芯可以包含釋放速率控制添加劑。例如，可以將藥物包裹在疏水聚合物基質中， 以便在與體液接觸后逐漸從基質中釋放出來。可選擇的是，可以將藥物包裹在親水基質中，其在體液的存在下逐漸或快速溶解。 片芯可以包含具有不同釋放特性的兩層或多層。這些層可以是親水層、疏水層或是親水層和疏水層的混合物。多層片芯中的相鄰層可以通過不溶的屏障層或親水分離層來分開。不溶的屏障層可以由用于形成不溶外殼的物質形成。親水分離層可以由比片劑片芯的其它層更易溶的物質形成，以便當分離層溶解時，片劑片芯的釋放層得以暴露。適合的釋放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、角叉菜膠、醋酸纖維素、玉米醇蛋白等。片芯還可以包含接觸水性液體后膨脹的物質，并且這些物質可以包含在組合物中，包括聚合物物質，包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。片芯除了 SlP調節劑、例如SlP激動劑外，可以包含另外的藥物活性成分。在一個實施方案中，當片芯組合物是單位劑型時，每個單位劑量適當地包含O. 5 至IOmg SlP受體調節劑、例如SlP激動劑。片劑片芯可能的制備包括將所有成分混合并且進一步壓制成片劑，以及制粒并且進一步將顆粒壓制成片劑。在一個實施方案中，本發明提供了包含糖醇的片芯組合物。包含SlP受體調節劑、 例如SlP激動劑的片芯片劑制劑的實例可以在WO 2004/089341中找到，其描述了 SlP調節劑與糖醇的制劑。
糖醇可以用作稀釋劑、載體、填充劑或膨脹劑，并且可以適當地是甘露醇、麥芽糖醇、肌醇、木糖醇或拉克替醇,優選基本上不吸濕的糖醇,例如甘露醇(D-甘露醇)。可以應用單個糖醇，或兩種或多種糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如比例為 I : I 至 4 : I。在另一個實施方案中，本發明提供了在不存在糖醇時包含微晶纖維素和SlP受體調節劑、例如SlP激動劑的片芯組合物。優選將片芯和包衣的組分都微粉化。在一個實施方案中，可以將固體制劑配制成具有快速崩解速率。優選活性成分劑量范圍為O至lOOOmg。包衣組合物可以基于粉末或液體。包衣組合物可以包含聚合物樹脂。聚合物樹脂的實例可以包括但不限于聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸銨、纖維素及其衍生物、纖維素醚和酯以及醋酞纖維素。包衣組合物可以包含聚乙二醇或糖醇，例如木糖醇。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含其它可能的物質，包括蠟和油或者蠟或油的醇、泊洛沙姆、鄰苯二甲酸烷基酯，例如鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸或酯。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含一種或多種丙烯酸、丙烯酸和它們的衍生物的聚合物和共聚物，例如聚丙烯酸甲酯，聚烯和它們的衍生物，包括酯和芳基-酯以及它們的衍生物，聚乙烯醇和酯、纖維素及其衍生物，例如纖維素醚和纖維素酯(交聯的或非交聯的)，例如乙基纖維素，以及一種或多種腸聚合物，例如醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基纖維素，一種或多種可生物降解的聚合物，例如一種或多種聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚輕基丁酸酯、polyhydroxyvalyrate、乙烯醋酸乙烯酯共聚物和聚酐(均聚物或雜聚物)或聚氧化乙烯。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含分散劑，例如十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、 吐溫(脫水山梨醇脂肪酸酯)、泊洛沙姆和十六醇十八醇混合物。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含抗摩擦組分，以降低粉末包衣物質顆粒之間的摩擦力和/或其它力，從而改善粉末的流動性，例如二氧化鈦、膠態二氧化硅、滑石粉或淀粉或它們的組合。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含崩解劑，例如淀粉羥乙酸鈉(交聯的)、羧甲基纖維素鈉(交聯的)、天然淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮(交聯聚維酮)、碳酸鈉、碳酸氫鈉或甘氨酸鈉。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含著色劑，例如金屬氧化物或色淀(例如鋁色淀)、氧化鐵或染料。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含味道改性劑，例如阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、 環己氨磺酸鹽、糖精、糖或糖醇。包衣組合物還可以包含或可選擇地包含矯味劑。組合物可以包含一種或多種其它包衣。組合物可以通過保護包衣從包含藥物的包衣中分離。可選擇的或另外的是,可以將包含藥物的包衣用外包衣包衣。進一步的包衣或每種進一步的包衣可以包含聚合物物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。此類包
21衣可以應用本領域已知的技術制備并且應用于組合物中。本發明還提供了制備包衣的藥物組合物的方法，該方法包括(a)制備片芯組合物；和(b)用包含SlP受體調節劑的包衣包衣片芯。片芯組合物可以應用本文描述的任何技術制備。應用本領域眾所周知的技術將包衣應用于片芯上,例如通過流化床處理。SlP調節劑本文描述的每種不同的組合物包含SlP調節劑。在本文描述的每種組合物的實施方案中，SlP調節劑是SlP激動劑。SlP受體激動劑典型地是鞘氨醇類似物，例如2-取代的2-氨基-丙-1，3- 二醇或 2-氨基-丙醇衍生物。適合的SlP受體激動劑的實例是例如EP 627406A1中公開的化合物，例如式I化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.包含SIP受體調節劑的口服藥物組合物，其中組合物包含包衣，所述的包衣包含(a)一種或多種聚合物樹脂(b)一種或多種金屬氧化物。
2.權利要求1的組合物，其中一種或多種聚合物樹脂包括甲基丙烯酸共聚物。
3.權利要求1或權利要求2的組合物，其中一種或多種聚合物樹脂包括纖維素。
4.前述權利要求中任意一項的組合物，其進一步包含；(c)聚乙二醇或糖醇。
5.前述權利要求中任意一項的組合物，其進一步包含；(d)膠態二氧化硅。
6.前述權利要求中任意一項的組合物，其包含35至50%w/w量的甲基丙烯酸銨共聚物。
7.前述權利要求中任意一項的組合物，其包含25至45%w/w量的羥丙基纖維素。
8.前述權利要求中任一項的組合物，其中一種或多種金屬氧化物以15至25%w/w的量存在。
9.前述權利要求中任意一項的組合物，其包含12.5至17. 5% w/w量的二氧化鈦。
10.前述權利要求中任意一項的組合物，其包含2.5至7. 5% w/w量的鋁色淀。
11.前述權利要求中任意一項的組合物，其包含0.01至10% w/w量的聚乙二醇。
12.前述權利要求中任意一項的組合物，其包含0.01至1% w/w量的膠態二氧化硅。
13.前述權利要求中任意一項的組合物，其中包衣包含_
14.權利要求1至12中任意一項的組合物，其中包衣包含:_
15.權利要求I的組合物，其包含液體包衣，所述的包衣包含
16.權利要求15的組合物，其中羥丙基甲基纖維素以60至80% w/w的量存在。
17.權利要求15或16的組合物，其中甘油以4至10% w/w的量存在。
18.權利要求15至17中任意一項的組合物，其中金屬氧化物以15至30% w/w的量存在。
19.權利要求18中任意一項的組合物，其中金屬氧化物是氧化鐵黃。
20.權利要求19中任意一項的組合物，其中包衣包含羥丙基甲基纖維素甘油金屬氧化物。
21.快速崩解固體藥物組合物，該藥物組合物包含(a)SlP受體調節劑(b)堿土金屬娃酸鹽 (C)崩解劑其中硅酸鹽崩解劑的比例是2 I至10 : I。
22.權利要求21的組合物，其中比例是3: I至7 : I。
23.權利要求22的組合物，其中比例是5 I。
24.權利要求21至23的組合物，其中崩解劑選自交聯聚維酮和交聯羧甲基纖維素。
25.權利要求21至24中任意一項的組合物，其中崩解時間小于60秒。
26.快速崩解藥物組合物，該藥物組合物包含SlP受體調節劑的凍干劑型。
27.權利要求26的組合物，其還包含一種或多種明膠、甘露醇、山梨醇、右旋糖、蔗糖、 乳糖、麥芽糖、麥芽糖糊精合劑、玉米糖漿固體、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚電解質凝膠A 硫酸軟骨素、纖維素、淀粉衍生物、支鏈淀粉、甘氨酸、多庫酯鈉、PVC、HPC-SL、甘露醇和甘油、黃原膠/角叉菜膠/阿拉伯膠/瓜爾膠/黃蓍膠、甘露醇、聚山梨酯60、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸、膽汁鹽、甲基羥基苯甲酸鈉、丙基羥基苯甲酸鈉、粘度增強劑、矯味劑、甜味劑。
28.權利要求26或權利要求27的組合物，其中崩解時間小于10秒。
29.適合口服施用的固體藥物組合物，該藥物組合物包含(a)SlP受體調節劑；和(b)微晶纖維素不含糖醇。
30.權利要求29的組合物，其包含90至99.5%重量的微晶纖維素。
31.權利要求29或權利要求30的組合物，其中微晶纖維素包括Avicel 。
32.藥物組合物，該藥物組合物包含包衣，所述的包衣包含S1P受體調節劑。
33.權利要求32的組合物，其中組合物包含用所述的包衣包衣的片芯。
34.權利要求33的組合物，其中片芯包括顆粒、小球、片劑或微型片劑。
35.權利要求33或權利要求34的組合物，其中片芯包含S1P受體調節劑。
36.權利要求32至35中任意一項的組合物，其中包衣進一步包含聚合物。
37.權利要求36的組合物，其中聚合物包括纖維素。
38.權利要求37的組合物，其中聚合物包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或甲基 纖維素。
39.權利要求32至38中任意一項的組合物，其包含乙醇和丙酮中的一種或兩種。
40.權利要求32至39中任意一項的組合物，其中包衣包含
41.權利要求32至40中任意一項的組合物，其中組合物包含一種或多種另外的包衣。
42.前述權利要求中任意一項的組合物，其是顆粒形式。
43.權利要求1至41中任意一項的組合物，其是片劑形式。
44.權利要求1至41中任意一項的組合物，其是膠囊劑形式。
45.前述權利要求中任意一項的組合物，其進一步包含潤滑劑。
46.權利要求45的組合物，其中潤滑劑包括硬脂酸鎂。
47.權利要求45或權利要求46的組合物，其包含1.5至2. 5%重量的潤滑劑。
48.前述權利要求中任意一項的組合物，其包含纖維素，所述的纖維素選自羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素。
49.權利要求29的組合物，其是硬明膠膠囊劑形式，包含S1P受體調節劑和微晶纖維 素，不含糖醇。
50.前述權利要求中任意一項的組合物，其包含0.5至5%重量的S1P受體調節劑。
51.前述權利要求中任意一項的組合物，其中S1P受體調節劑是S1P受體激動劑。
52.權利要求51的組合物，其中S1P受體激動劑包括2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-I，3- 二醇或2-氨基-2- {2- [4-(1-氧代-5-苯基戊基)_苯基]乙基}丙_1，3- 二醇或其可藥用鹽。
53.治療需要免疫抑制的個體的方法，該方法包括給個體施用任意前述權利要求的組合物。
54.權利要求I至52中任意一項的組合物在制備用于預防或治療器官或組織移植物排斥反應或者用于預防或治療炎性或自身免疫疾病的藥物中的用途。
55.權利要求I至52中任意一項的組合物在預防或治療器官或組織移植物排斥反應或者用于預防或治療炎性或自身免疫疾病中的用途。
56.保護多發性硬化個體對抗神經變性腦炎癥的方法，該方法包括給所述個體施用權利要求I至52中任意一項的組合物。
57.制備用于口服施用的包衣的藥物片劑的方法，該方法包括(a)制備包含SlP受體調節劑的片芯片劑；和(b)應用權利要求I至20中任意一項定義的包衣。
58.制備藥物組合物的方法，該方法包括(a)將SlP受體調節劑的凍干劑型與結構形成劑混合；(b)制備水混懸液,其中水混懸液包含小于50%的固體；和 (C)任選進一步進行凍干步驟。
59.制備權利要求29的藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟(a)將SiP受體調節劑與微晶纖維素、例如Avicel 混合；(b)將(a)中獲得的混合物研磨；和(C)將(b)中獲得的研磨的混合物與潤滑劑混合。
60.制備權利要求32的藥物組合物的方法，該方法包括(a)制備片芯組合物；(b)用包含SlP受體調節劑的包衣包衣片芯。
全文摘要
本發明涉及包含S1P調節劑的藥物組合物。本發明提供了包含S1P受體調節劑、例如S1P激動劑的多種藥物組合物。一方面，本發明提供了具有包衣的藥物組合物。在其它方面，本發明提供了快速崩解組合物。在進一步的方面，本發明提供了不含糖醇的藥物組合物。另一方面，本發明提供了包含包衣的藥物組合物，所述的包衣包含S1P受體調節劑。
文檔編號A61K9/32GK102579387SQ20121004219
公開日2012年7月18日 申請日期2007年9月25日 優先權日2006年9月26日
發明者B·卡雷尼奧-戈麥斯, C·呂埃格爾, J·拜爾, M·安布爾, S·瓦拉達 申請人:諾瓦提斯公司