專利名稱：多取代嘧啶酮類化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及多取代嘧啶酮類化合物及其制備方法和應用。具體地說，是涉及N- ((4- (I-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代- I，6-二氫嘧啶_4_碳酰基)哌嗪_1_基)烷基)多取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和作為HIV-I整合酶抑制劑的應用。
背景技術：
艾滋病(Acquiredimmunodeficiency syndrome, AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus-1,HIV-1)感染引起的一種自身免疫性疾病。自1981年首次報道該疾病以來，其迅速發展成為嚴重威脅人類健康和生存的重大傳染性疾病，是導致死亡的主要傳染病之一。據2011聯合國艾滋病數據統計表顯示，2010年全球存活的HIV感染者和艾滋病人約有3400萬人，其中2010年新增感染人數270萬，有180萬人死于與艾滋病相關疾病。抗HIV-I藥物主要針對通過艾滋病致病機制的主要階段，即侵入、逆轉錄、整合和組裝。目前，FDA批準的治療艾滋病的藥物主要有以下幾種類型核苷逆轉錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、蛋白酶抑制劑(proteaseinhibitors)、融合抑制劑(fusion inhibitors)、輔助受體抑制劑(co-receptorinhibitors)及整合酶抑制劑(integrase inhibitors)。這些藥品的使用能有效的延長艾滋病患者的生命。所以整合酶被認為是設計HIV-I藥物的一個理想靶標，因此，開發新型抗HIV-I整合酶抑制劑就成為目前研究的熱點之一。整合酶是抗HIV-I研究中非常有意義的靶標之一，其在生命循環中的基本作用表明，病毒依賴整合來保持其有效的復制和感染狀態。近年來，人們給予整合酶極大的關注。首先，人體中還沒有發現與整合酶具有相同結構和功能的類似物，故而高選擇性的整合酶抑制劑對人體幾乎沒有副作用，其次，由于作用靶點不一樣，整合酶抑制劑不受目前因化療所產生的耐藥性的影響。盡管咖啡酰基衍生物類、核苷酸類、苯乙烯喹啉類等在體外活性測定中表現出抑制整合酶的作用，但是只有部分含二酮酸結構的化合物在活體和離體活性測定中均表現出較好的選擇性和抑制活性。由二酮酸結構與IN的D64和D116之間的Mg2+相互作用介導，二酮酸類化合物與“D，D-3-E”部分結合形成復合物封閉該區域，雖然其結合不能改變IN對3' -P的催化，但使I，3- 二羰基與D64和E152之間的第二個Mg2+結合，該Mg2+是ST的反應位點，這使得二酮酸類化合物可選擇性抑制ST過程。S-1360是第一個進入臨床研究的整合酶抑制劑，該化合物于2002年進入II期臨床試驗。臨床資料表明，在體內代謝經非細胞色素P450途徑進行，易被人體肝中的羰基還原酶還原，其結構中與三氮唑相連的烯醇易被還原，這種代謝不穩定性是其于2003年被終止臨床研究的原因。EP2161258(A2)(
公開日2010· 03. 10)公開了一系列喹啉酮酸衍生物合成方法及整合酶抑制活性。
WO 2009/089263 (A2)(
公開日2009· 07. 16)公開了一系列的整合酶抑制劑，其中
就包括了喹啉酮酸類化合物。在“InvestigatingThe Role of Metal Chelation In HIV-I Integrase StrandTransfer Inhibitors”(J. Med. Chem.，2011，54 =8407-8420) 一文中報道了 HIV-I 整合酶鏈轉移抑制劑與金屬離子間的配位作用關系。在“DesignAnd Synthesis Of Novel N-Hydroxy-Dihydronaphththyridiones AsPotent And Orally Bioavailable HIV-I Integrase Inhibitors”(J. Med. Chem. ,2011,54 =3393-3417) 一文中報道了 N-羥基-二氫萘啶酮作為高效和生物利用度的HIV-I整合酶抑制劑的設計與合成。
發明內容
本發明的目的是提供N- ((4- (I-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代-I，6_ 二氫嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-I-基)烷基)多取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和作為HIV-I整合酶抑制劑的應用。本發明提供了式⑴表示的N-((4-(l-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-I-基)烷基)多取代苯甲酰胺類化合物，
權利要求
1.由式⑴表示的N-((4-(I-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代-I，6-二氫嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-I-基)烷基)多取代苯甲酰胺類化合物，
2.根據權利要求I所述的化合物，其特征在于R1表示-H。
3.根據權利要求I所述的化合物，其特征在于R5表示-0Η。
4.權利要求I所述的化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (a)將鹽酸羥胺與氫氧化鉀在無水甲醇中反應，反應溫度O 30°C，反應I 2小時后，過濾收集濾液，加入取代苯乙腈繼續反應，反應溫度10 70°C，反應時間5 10小時，得到式(II)表示的N'-羥基-2-取代苯基乙脒化合物，
5.根據權利要求4的方法，其特征在于步驟(a)中所述的鹽酸羥胺與氫氧化鉀的物質的量比為I : I I. 5。
6.根據權利要求4的方法，其特征在于步驟(d)中所述的式(IV)化合物與碘甲烷的物質的量比為I : 3 5，式(IV)化合物與碳酸鉀的物質的量比為I : 3 5。
7.根據權利要求4的方法，其特征在于步驟(g)中所述的式(IX)化合物與哌嗪物質的量比為I : 3 7。
8.根據權利要求4的方法，其特征在于步驟(h)中所述的式(X)化合物與縮合劑N，Ni -羰基二咪唑的物質的量比為I : I 2。
9.根據權利要求4的方法，其特征在于步驟(i)中所述的式(XI)化合物與脫保護試劑三溴化硼的物質的量比為I : 2 15。
10.權利要求I所述的化合物在制備Hiv-I整合酶抑制劑中的應用。
全文摘要
本發明涉及式(I)表示的N-((4-(1-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-1-基)烷基)多取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和應用。式(I)中R1表示-H或-Cl，R2表示-H、-Cl、-F、-CH3或-OH，R3、R4表示-OH，R5表示-H或-OH，n＝2或3。本發明方法是首先以鹽酸羥胺和取代苯乙腈合成N′-羥基-2-取代苯基乙脒化合物，再與丁炔二酸二甲酯反應合成2-(1-氨基取代苯基亞乙基氨)氧代丁二烯二酸二甲酯化合物，關環和甲基化再經水解和酸化生成甲酸化合物，再同N-哌嗪基烷基取代苯甲酰胺反應生成N-((4-(1-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-1-基)烷基)-3，4-二甲氧基-5-取代苯甲酰胺，最后脫甲基生成式(I)化合物。本發明化合物對HIV-1整合酶具有抑制作用。
文檔編號A61P31/18GK102617487SQ201210053089
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月2日 優先權日2012年3月2日
發明者曾程初, 王小利, 王雨捷, 章彬, 胡利明, 胡杰 申請人:北京工業大學