專利名稱：4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-芐基]-2h-酞嗪-1-酮的多晶型物的制作方法
4- [3- (4-環丙烷羰基-哌嗪-1 -羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物本申請是申請日為2007年10月15日、發明名稱為“4-[3-(4_環丙烷羰基-哌嗪-I-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-I-酮的多晶型物”的中國專利申請200780038855. I的分案申請。本發明涉及晶型和合成特別的酞嗪酮衍生物的改進方法、合成中間體和藥物組合物以及該晶型的用途。 哺乳動物的酶PARP (—種113-kDa的多結構域蛋白質)參與了 DNA損傷的信號轉導，其具有識別并迅速與DNA單鏈或雙鏈的斷裂處結合的能力(D’ Amours等人，Biochem.J. ，342，249-268(1999))。若干觀察結果已經得出結論，PARP參與多種DNA-相關功能，包括基因擴增、細胞分裂、分化、凋亡、DNA堿基切除修復，以及影響端粒長度和染色體穩定性(d' Adda diFagagna 等人，Nature Gen.，23 (I)，76-80 (1999))。對PARP調控DNA修復和其他過程的機理研究已經確認了它在細胞核內的聚(ADP-核糖)鏈生成中的重要性(Althaus, F. R.和 Richter, C.，“ADP-Ribosylationof Proteins Enzymology and Biological Significance，，，Springer-Verlag,Berlin (1987))。與DNA結合的活化的PARP利用NAD在多種核的靶蛋白上合成聚(ADP-核糖)，包括拓撲異構酶、組蛋白和PARP本身(Rhun等人,Biochem. Biophys. Res. Commun.，245，1-10(1998))。聚(ADP-核糖基)化作用也與惡性轉化有關。例如，PARP活性在所分離的SV40-轉化的成纖維細胞的核中較高，而白血病細胞和結腸癌細胞都顯示出比相應的正常白細胞和結腸粘膜更高的酶活性(Miwa 等人，Arch. Biochem. Biophys. , 181, 313-321 (1977) ；Burzio等人，Proc. Soc. Exp. Bioi. Med.，149,933-938 (1975)；以及 Hirai 等人，Cancer Res.，43,3441-3446(1983))。PARP的大量低分子量抑制劑已經被用于闡明聚(ADP-核糖基)化作用在DNA修復中的功能作用。在用烷化劑處理的細胞中，PARP的抑制導致DNA-鏈斷裂和細胞殺死的顯著增加(Durkacz 等人，Nature, 283, 593-596 (1980) ；Berger, N. A.，Radiation Research,101,4-14(1985))o隨后，這類抑制劑已經顯示出通過抑制潛在致命性損傷的修復而增強放射響應的效果(Ben-Hur 等人，British Journal of Cancer, 49 (增刊 VI), 34-42 (1984) ；Schlicker等人，Int. J.Radiat. Bioi.，75，91-100 (1999))。PARP抑制劑已報道在放射敏感的低氧腫瘤細胞中有效(US 5，032，617 ；US 5，215，738 和 US 5，041，653)。此外，PARP敲除(PARP-/-)的動物顯示出響應于烷化劑和Y-照射的基因組不穩定性(Wang 等人，Genes Dev.，9，509-520 (1995) ；Menissier de Murcia 等人，Proc. Natl.Acad. Sci. USA,94，7303-7307(1997))。PARP的作用已經在某些血管疾病、敗血癥性休克、局部缺血損傷和神經毒性中得到證明(Cantoni 等人，Biochim. Biophys. Acta, 1014,1-7 (1989) ;Szabo 等人，J. Clin.Invest.，100，723-735 (1997))。造成DNA鏈斷裂的氧自由基DNA損傷，其隨后被PARP識別，是對這類疾病狀態的主要作用因素，如PARP抑制劑研究所顯示(Cosi等人，J. Neurosci.Res.，39，38-46 (1994) ；Said 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.，93，4688-4692 (1996))。最近，PARP被證明在出血性休克的發病機制中起作用(Liaudet等人，Proc Natl. Acad.Sci. U. S. A.，97 (3)，10203-10208 (2000))。也已證明，哺乳動物細胞的高效的逆轉錄病毒感染受到PARP活性抑制的阻滯。對重組逆轉錄病毒載體感染的這類抑制作用發生在多種不同的細胞類型中(Gaken等人，J. Virology, 70 (6)，3992-4000 (1996))。因此PARP抑制劑已被開發用在抗病毒治療和癌癥治療中(W0 91/18591)。此外，推測PARP的抑制可延緩人成纖維細胞老化特征的出現(Rattan和Clark，Biochem. Biophys. Res. Comm.，201 (2)，665-672 (1994))。這可能與 PARP 在控制端粒功能中所起的作用有關(d' Adda di Fagagna 等人，Nature Gen. , 23 (I), 76-80 (1999))。WO 2004/080976公開了多種酞嗪酮衍生物、其在抑制PARP中的活性以及其在治療癌癥中的相應用途，無論其是作為放療或化療的輔劑還是作為標準的單一藥物使用。WO 2005/053662描述了 PARP抑制劑、特別是酞嗪酮衍生物作為堿基切除修復(BER)抑制劑的用途。描述了這些抑制劑在制備治療癌癥的藥物中的用途，所述癌癥具有同源重組(HR)依賴的DNA DSB修復活性的缺陷，特別是具有BRCAl和/或BRCA2缺陷表型的癌癥。在WO 2004/080976中公開的4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-I-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-I-酮(化合物A)
0
0 A
VtaO 八
〇是特別令人關注的。在WO 2004/080976中，化合物A是作為化合物庫中的一種化合物，從4-[4-氟-3-(哌嗪-I-羰基)_芐基]-2H-酞嗪-I-酮(化合物B)合成的
〇 OB
k^NH
通過將環丙烷甲酰氯
權利要求
1.晶型A形式的4-[3-(4_環丙烷羰基-哌嗪-I-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-I-酮。
2.如權利要求I所述的化合物，其在粉末XRD中具有以下的特征峰峰 20。(土 0.1。)
3.如權利要求I所述的化合物，其在粉末XRD中具有以下的特征峰
4.如權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其在DSC中以10°CC/分鐘從25°C加熱到325°C時在210. I0C ±1°C開始熔化。
5.獲得4-[3- (4-環丙烷羰基-哌嗪-I-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-I-酮(化合物A)的晶型A的方法，該方法包括下述步驟 (i)使4-[3- (4-環丙烷羰基-哌嗪-I-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-I-酮從溶劑中結晶； (ii)如果最初的溶劑不是乙醇，則用乙醇處理結晶的化合物A; (iii)用水處理結晶的化合物A，以除去所捕獲的乙醇；(iv)將所得產物干燥。
6.獲得4-[3- (4-環丙烷羰基-哌嗪-I-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-I-酮(化合物A)的晶型A的方法，該方法包括下述步驟 (i)使4-[3- (4-環丙烷羰基-哌嗪-I-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-I-酮從溶劑中結晶； (ii)如果在合成結晶形式的化合物A中所用的最初溶劑不是水和Cm醇的混合物的話，將該化合物與水和Cm醇的混合物一起加熱； (iii)在環境壓力下蒸餾該混合物；和 (iv)將所得產物干燥。
7.獲得4-[3- (4-環丙烷羰基-哌嗪-I-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-I-酮(化合物A)的晶型A的方法，該方法包括下述步驟 (i)將化合物A懸浮于作為溶劑的水和(；_2醇的混合物中； (ii)將混懸液加熱回流； (iii)冷卻該溶液并用化合物A的晶型A種晶； (iv)將所得產物干燥。
8.從4-[4-氟-3-(哌嗪-I-羰基)-芐基]-2H-酞嗪-I-酮合成4- [3- (4-環丙烷羰基-哌嗪-I-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-I-酮的方法，該方法包括下述步驟 (i)以可控的方式將預先混合的三乙胺和環丙烷甲酰氯在有機溶劑中的溶液加入到在相同有機溶劑中的4-[4-氟-3-(哌嗪-I-羰基)_芐基]-2H-酞嗪-I-酮中，同時使溶液溫度控制在20°C以下。
9.從2-氟-5-(4-氧代-3，4- 二氫-酞嗪-I-基甲基)-苯甲酸合成4- [3- (4-環丙烷羰基-哌嗪-I-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-I-酮的方法，該方法包括將2-氟-5- (4-氧代-3，4- 二氫-酞嗪-I-基甲基)-苯甲酸與I-(環丙基羰基)哌嗪或其無機酸鹽在酰胺偶聯劑存在下反應。
10.合成2-氟-5-(4-氧代-3，4- 二氫-酞嗪-I-基甲基)-苯甲酸的方法，該方法包括下述步驟 (a)從2-羧基苯甲醛合成(3-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-I-基)膦酸二乙酯； (b)從(3-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-I-基)膦酸二乙酯合成2-氟-5-[(E/Z)-(3-氧代-2-苯并呋喃-I (3H)-亞基)甲基]芐腈。
11.如權利要求10所述的方法，其還包括下述步驟 (c)從化合物E通過與水合肼反應合成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氫酞嗪-I-基)甲基]芐腈(ED)
12.2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氫酞嗪-I-基)甲基]芐腈(ED)
13.藥物組合物，其包含如權利要求1-4中任意一項所述的化合物和可藥用的載體或稀釋劑。
14.如權利要求1-4中任意一項所述的化合物，其用于治療人體或動物體的方法。
15.如權利要求1-4中任意一項所述的化合物，其用于在治療人體或動物體中抑制PARP的方法。
16.如權利要求1-4中任意一項所述的化合物在制備抑制PARP活性的藥物中的用途。
17.如權利要求1-4中任意一項所述的化合物在制備治療下述疾病的藥物中的用途血管病；敗血癥性休克；局部缺血損傷；神經毒性；出血性休克；病毒感染；或者通過抑制PARP活性而改善的疾病。
18.如權利要求1-4中任意一項所述的化合物在制備用作癌癥治療中的輔劑或者用于使腫瘤細胞對電離輻射或化療劑的治療變得敏感的藥物中的用途。
19.如權利要求1-4所述的化合物在制備用于治療個體的癌癥的藥物中的用途，其中所述的癌癥在HR依賴的DNA DSB修復途徑中有缺陷。
20.如權利要求19所述的用途，其中所述癌癥包括一種或多種與正常細胞相比通過HR來 >修復DNA DSB的能力降低或喪失的癌細胞。
21.如權利要求20所述的用途，其中所述癌細胞具有BRCAl或BRCA2缺陷的表型。
22.如權利要求21所述的用途，其中所述癌細胞為BRCAl或BRCA2缺陷。
23.如權利要求19-22中任意一項所述的用途，其中所述個體是在編碼HR依賴的DNADSB修復途徑的組分的基因中有突變的雜合子。
24.如權利要求23所述的用途，其中所述個體是在BRCAl和/或BRCA2中有突變的雜口 o
25.如權利要求19-24中任意一項所述的用途，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
26.如權利要求19-25中任意一項所述的用途，其中所述治療還包括施用電離輻射或化療劑。
全文摘要
晶型A形式的4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-1-酮。
文檔編號A61K31/502GK102627611SQ201210060660
公開日2012年8月8日 申請日期2007年10月15日 優先權日2006年10月17日
發明者A·P·奧特里奇, D·D·P·拉法恩, D·J·隆德斯布拉夫, I·W·阿什沃思, J·D·皮塔姆, J·H·謝里曼, K·A·米尼爾, K·R·馬爾霍蘭德, M·F·瓊斯, M·R·哈勒特 申請人:庫多斯藥物有限公司