專利名稱：利多卡因納米磷酸鈣制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，更具體的是涉及一種利多卡因納米磷酸鈣制劑及其制備方法。
背景技術：
急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指因持久而嚴重的心肌缺血所致的部分心肌急性壞死。在臨床上常表現為胸痛、急性循環功能障礙以及反映心肌損傷、缺血和壞死等一系列特征性的心電圖改變。臨床表現常有持久的胸骨后劇烈疼痛、急性循環功能障礙、心律失常、心功能衰竭、發熱、白細胞計數和血清心肌損傷標記酶的升高以及心肌急性損傷與壞死的心電圖進行性演變。近年來，隨著我國社會經濟發展，急性心肌梗死作為冠心病的一種常見類型，是臨床上常見的急危重癥，具有病死率高，致殘率高的特點。利多卡因是醫用臨床常用的局部麻藥，1963年用于治療心率失常，是目前防治急性心肌梗死及各種心臟病并發快速室性心律失常藥物，是急性心肌梗死的室性早搏，室性心動過速及室性震顫的首選藥。利多卡因為酰胺類局麻藥。血液吸收后或靜脈給藥，對中樞神經系統有明顯的興奮和抑制雙相作用，且可無先驅的興奮，血藥濃度較低時，出現鎮痛和嗜睡、痛閾提高；隨著劑量加大，作用或毒性增強，亞中毒血藥濃度時有抗驚厥作用；當血藥濃度超過5mg · ml-1 可發生驚厥。利多卡因在低劑量時，可促進心肌細胞內K+外流，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用；在治療劑量時，對心肌細胞的電活動、房室傳導和心肌的收縮無明顯影響；血藥濃度進一步升高，可引起心臟傳導速度減慢，房室傳導阻滯，抑制心肌收縮力和使心排血量下降。利多卡因的局麻效能與持續時間均較普魯卡因強，但毒性也較大。在肝內代謝的去乙基代謝產物(單乙基甘氨酰胺二甲苯)，仍具有局麻性能，毒性加大，再經酰胺酶進一步降解隨尿排出，用量的10%則以原形排出。由利多卡因帶來的毒副作用大多由其用量引起的。為減少用量過大所給患者帶來的毒副作用，人們選擇采用納米藥劑來解決這一難題。納米藥劑指利用三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍(I-IOOnm)或由它們作為基本單元構成的納米材料為基材，來承載藥物而制備的新型藥物制劑。這種新型的藥物制劑能夠利用有選擇的滲透并滯留在病變組織部位，從而可以增加藥效，從而減少給藥量來減少系統副作用。
發明內容
本發明的目的是設計并制備一種新型的利多卡因納米磷酸鈣制劑。本技術與現有注射用利多卡因制劑相比，用本方法所制得的納米粒子更加均勻，成球性更好，因而所包含的藥物更可以有效地被利用。以此提高利多卡因藥物的使用效率，提高治療效果，降低藥物對病人的毒副作用，從而降低治療成本。利多卡因納米磷酸鈣制劑的制備方法，步驟如下1)分別配置10 750毫摩爾每升的氯化鈣和磷酸鈉水溶液，備用。2)取一定量的氯化鈣加入相應的利多卡因(氯化鈣與利多卡因摩爾比為4 1 1 1)，超聲分散均勻后，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液加入到相應的有機相(其中含有利多卡因的氯化鈣水溶液與有機相體積比為1 50 1 200)中，超聲均勻，組成A乳液，3)取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入到相應的有機相中，有機相的量與步驟2、取的有機相相同，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌0. 5 2小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干。其中有機相由己醇，表面活性劑triton X-100和環己烷按照體積比2 1 1組成。整個制備過程簡單快捷，制備周期最長為三個小時，產率高。所制備的利多卡因納米磷酸鈣粒徑在40到100納米之間可控，粒徑均勻，載藥率在20%到40%。本發明同傳統的納米粒子的制法相比優勢在于1、磷酸鈣系陶瓷(磷灰石質陶瓷)本身具有優異的特性它類似于人骨和天然牙的性質、結構，可依靠從體液中補充Ca2+、PO等形成新骨，可在骨骼接合界面產生分解、吸收和析出等反應，實現牢固結合人造骨、人造關節、人造鼻軟骨、穿皮接頭、人造血管、人造
氣管等。2、使用乳化法制備利多卡因納米磷酸鈣制劑，簡化制備過程。通過將氯化鈣和磷酸鈉分別同有機相形成乳液，然后將兩種乳液混合均勻的方法，可以大大提高乳液中乳滴的穩定性，制備的粒子粒徑較傳統的乳化法更均勻。3、制備的磷酸鈣具有優良的生物相容性和生物可降解性。磷酸鈣可作補鈣劑被人們服用，具有安全可靠的性能，在細胞酸性條件下，磷酸鈣能夠迅速降解來釋放出包埋的藥物，從而提高治療效果。總之，與現有的利多卡因藥物制劑相比，本發明涉及的利多卡因納米磷酸鈣制劑具有制備工藝簡單，粒徑均勻可控，載藥率高等特點，可有效地降低利多卡因的毒副作用。
圖1 按以前方法制備出的利多卡因納米磷酸鈣制劑的掃描電鏡照片。圖2 按照實施例1制備的利多卡因納米磷酸鈣制劑的掃描電鏡照片。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。實施例1 1)分別配置10毫摩爾每升的氯化鈣和磷酸鈉水溶液，備用。2)取0. 1毫升的氯化鈣加入相應的利多卡因(氯化鈣與利多卡因摩爾比為 1 1)，超聲分散均勻后，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液加入到有機相5毫升的有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入到5毫升有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌2小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干。其中有機相由己醇，表面活性劑triton X-100和環己烷按照體積比2 1 1組成。以下實施例做用到的有機相均為此。制備的樣品如圖2所示，與現有技術生產的圖1相比，粒徑更加均勻可控，均在100 納米以下。實施例2 1)分別配置50毫摩爾每升的氯化鈣和磷酸鈉水溶液，備用。2)取0.2毫升的氯化鈣加入相應的利多卡因(氯化鈣與利多卡因摩爾比為 2 1)，超聲分散均勻后，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液加入到5毫升有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入到5毫升有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌2小時。5)將將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干。實施例3 1)分別配置150毫摩爾每升的氯化鈣和磷酸鈉水溶液，備用。2)取0.3毫升的氯化鈣加入相應的利多卡因(氯化鈣與利多卡因摩爾比為
2 1)，超聲分散均勻后，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液加入到10毫升有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入10毫升有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌1小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干。實施例4 1)分別配置300毫摩爾每升的氯化鈣和磷酸鈉水溶液，備用。2)取0.3毫升的氯化鈣加入相應的利多卡因(氯化鈣與利多卡因摩爾比為
3 1)，超聲分散均勻后，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液加入到10毫升有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入到10 毫升有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌1小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干。實施例5:1)分別配置450毫摩爾每升的氯化鈣和磷酸鈉水溶液，備用。2)取0.4毫升的氯化鈣加入相應的利多卡因(氯化鈣與利多卡因摩爾比為3 1)，超聲分散均勻后，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液氯化鈣水溶液加入15毫升的有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入到15 毫升的有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌1小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干。實施例6 1)分別配置600毫摩爾每升的氯化鈣和磷酸鈉水溶液，備用。2)取0.4毫升的氯化鈣加入相應的利多卡因(氯化鈣與利多卡因摩爾比為
4 1)，超聲分散均勻后，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液氯化鈣水溶液加入15毫升的有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入到15 毫升的有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌1小時。5將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干。實施例7 1)分別配置600毫摩爾每升的氯化鈣和磷酸鈉水溶液，備用。2)取0.4毫升的氯化鈣加入相應的利多卡因(氯化鈣與利多卡因摩爾比為 4 1)，超聲分散均勻后，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液氯化鈣水溶液加入20毫升的有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入到20 毫升的有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌0. 5小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干。實施例8 1)分別配置750毫摩爾每升的氯化鈣和磷酸鈉水溶液，備用。2)取0.5毫升的氯化鈣加入相應的利多卡因(氯化鈣與利多卡因摩爾比為 4 1)，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液氯化鈣水溶液加入20毫升的有機相中，超聲均勻， 組成A乳液，備用。3)取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入到20 毫升的有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌0. 5小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干。實施例9 載藥量的測定取上清液，加入一定量的Hcl，使藥物釋放出來，測定阿霉素的吸光度A，由藥物濃
度和吸光度的關系的出來藥物的濃度從而求出鹽酸米諾環素的含量，則
權利要求
1.一種利多卡因納米磷酸鈣制劑的制備方法，步驟如下1)分別配置每升10 750毫摩爾的氯化鈣和磷酸鈉水溶液，備用；2)取氯化鈣水溶液加入利多卡因，氯化鈣與利多卡因摩爾比為4 1 1 1，超聲分 散均勻后，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液加入到有機相中，其中含有利多卡因的氯化鈣 水溶液與有機相體積比為1 50 1 200，超聲均勻，組成A乳液，備用；3)取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入有機相中， 有機相的量與步驟幻取的有機相相同，超聲均勻，組成B乳液，備用；4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌0.5 2小時；5)將步驟四中的混合溶液加入乙醇破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干；上述的有機相由己醇，表面活性劑triton X-100和環己烷按照體積比2 1 1組成。
2.權利要求1的利多卡因納米磷酸鈣制劑，其特征是制劑粒徑在40到100納米之間， 載藥率在20%到40%。填表注意事項.1、申請發明專利或實用新型專利應當提交權利要求書，式兩份(原件及復印件各-份λ二、權利要求書應當打字或者印刷，字跡應當整齊清晰，黑色，符合制版要求，不得涂改，字高應當在3.5 亳米至4. 5毫米之間，行距應當在2. 5亳米至3. 5亳米之間，權利要求書首頁用此頁、續頁可用同樣大小 和質量相當的白紙續寫。紙張應當縱向使用，只限使用正面，四周應當留有空白左側和頂部各勸毫米， 右側和底部各15毫米。三、郵寄申請文件不得折疊。四、權利要求書應當說明發明或者實用新型的技術特征，清楚和簡要地表述請求保護的范圍。權利要求書 有幾項權利要求時，應當用阿拉伯數字順序編號，編號前不得冠以“權利要求”或者“權項”等詞。權利 要求節應當在每頁下框線居中位置順序編寫頁碼。五、權利要求書中使用的科技術語應當與說明書中使用的一致，可以有化學式或數學式，必要時可以有表 格，但不得有插圖。不得使用“如說明書……部分所述”或者“如圖……所示”等用語
全文摘要
本發明涉及一種利利多卡因納米磷酸鈣制劑及其制備方法；取氯化鈣水溶液加入利多卡因，氯化鈣與利多卡因摩爾比為4∶1～1∶1，超聲分散均勻后，將含有利多卡因的氯化鈣水溶液加入到有機相中，其中含有利多卡因的氯化鈣水溶液與有機相體積比為1∶50～1∶200，超聲均勻，組成A乳液；取與含有利多卡因的氯化鈣水溶液相同體積的磷酸鈉水溶液，將其加入有機相中，超聲均勻，組成B乳液；在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌0.5～2小時；將步驟四中的混合溶液加入乙醇破乳，然后離心，最后將樣品自然烘干；本發明制備方法簡單，制備的利多卡因納米磷酸鈣粒徑在40到100納米之間可控，粒徑均勻，載藥率在20％到40％。
文檔編號A61K47/04GK102552155SQ20121007265
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月19日 優先權日2012年3月19日
發明者常津, 王小敏, 王漢杰, 王生 申請人:天津大學