一種治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓及其制備方法

專利名稱：一種治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物新制劑或新劑型，尤其是一種治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓及其制備方法。
背景技術：
陰道炎是由于陰道微生態環境菌群與分泌物生化性質變化所引起的一種陰道炎癥，包括細菌性陰道炎、霉菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、老年性陰道炎等。陰道炎主要由婦女不良的衛生和生活習慣，濫用廣譜抗菌素、皮質類固醇激素、雌激素、免疫抑制劑，以及不規范陰道炎治療等因素而導致。目前，陰道炎治療主要以口服、局部或注射抗菌素、皮質類固醇激素和雌激素藥物為主。這些藥物往往易發生不良反應和并發癥，產生耐藥性，造成陰道菌群失調，破壞了陰道正常的生理環境，加重炎癥。宮頸炎是女性的常見病、多發病，主要包括宮頸糜爛、急慢性宮頸炎等。主要由分娩、流產、產褥期感染，或手術操作，或機械刺激損傷宮頸，病原體侵入等引起感染所致，可引起白帶增多、白帶帶血或性交后出血。嚴重的宮頸糜爛如不及時治療，少數可發生子宮頸癌前病變或子宮頸癌。宮頸炎的治療主要以口服、局部或注射抗菌素、皮質類固醇激素和雌激素藥物為主，另外尚有激光、微波治療法。這些藥物往往易發生不良反應和并發癥，產生耐藥性，激光、微波易造成宮頸嚴重損傷，出血、孕育困難等不良后果，給婦女的身心帶來極大損害。另外，陰道炎與性接觸有關，女方患有此病其性伙伴13% 85%有感染，而男方患有此病其性伙伴80% 100%有感染，近年來由于我國性病的傳播，本病又有上升趨勢。由于女性特殊的病理生理結構，從而使細菌性陰道炎、霉菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、老年性陰道炎、急慢性宮頸炎成為婦科臨床最常見多發的疾病，不但嚴重損害了女性的身體健康，同時也給女性患者造成了極大的心理負擔和精神壓力，也帶來了很大的經濟負擔，目前尚無良好的治療藥物和劑型，臨床僅以局部或全身給以激素或抗菌素治療。由于這些治療藥物的不良反應、毒副作用和并發癥，導致患者的治療依從性差，而且患者易于產生耐藥性，得不到良好的臨床治療效果。苦豆子(Sophora alopecuroides L.)屬豆科槐屬植物,廣泛生長在我國西北地區，藥用資源豐富，味苦性寒，有清熱解毒、驅風燥濕和止痛殺蟲等作用。苦豆子總堿是其的干燥全草或種子提取而得的總生物堿，其成分主要包括苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、氧化槐定堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐胺堿、萊曼堿、野啶堿和苦豆堿等。苦豆子為多年生豆科草本植物，為西北特有藥用資源，具有清熱解毒，抗菌消炎、止痛殺蟲等作用。苦豆子總堿是從苦豆子的全草或種子中提取得到的生物堿。現代藥理、藥效學研究證明，苦豆子總堿具有抗病毒、抗腫瘤、抗心律失常、抗炎、抗變態反應、抗潰瘍、升高白細胞、平喘、清熱、止痛、殺蟲、 鎮靜、鎮痛功效。苦豆子總堿、氧化苦參堿在400、200ii g/ml時對體外陰道毛滴蟲的生長繁殖有一定的抑制作用。其中苦參堿也是治療宮頸糜爛的有效成分，具有消炎殺菌作用。臨床上采用苦參堿制成陰道栓劑治療慢性宮頸炎，有效率達95. 96%，治愈率為49. 78%，治療宮頸糜爛有效率97. 33%，并無腹痛、出血、感染、復發等副作用，另外苦豆子總堿對霉菌性陰道炎等亦有一定的治療作用。苦豆子總堿對病原體侵襲引起的陰道炎、宮頸炎有著較好的療效。目前，苦豆子用于治療陰道炎、宮頸炎的制劑主要有醫院制劑普通栓劑、注射液、 泡騰栓劑和外用中藥復方洗液、噴霧劑、氣霧劑，洗劑和一次性濕巾。文獻報道了以苦豆子總堿，碳酸氫鈉，枸櫞酸，硬脂酸聚烴氧(40)酯組成，用于治療婦女陰道炎的苦豆子總堿泡騰栓的制備方法及質量標準研究(王婷，喬華，梁莉，李琳，閔光寧，郭小冬.苦豆子總堿泡騰栓的制備及質量標準研究.中國藥房，2007，18 (18) 1376-1378)，也報道了用于治療婦科陰道炎、附件炎等疾病的醫院制劑苦豆子總堿注射液 (喬華，王婷，梁莉，張曉云，常威.苦豆子總堿注射液中苦參堿和槐果堿的含量測定.蘭州大學學報(醫學版)，2007，33 (3) :59-61)。現有技術中也有采用苦參堿與其它藥物配伍制成復方藥物，用于治療婦科炎癥或陰道炎，如中國發明專利201010258405. 7發明的“雙層結構的苦參堿陰道泡騰片及制備方法”，他使用干淀粉，檸檬酸，硬脂酸鎂，苦參堿，羧甲基纖維素納，碳酸氫鈉和聚維酮K30 制備成泡騰片劑，用于預防和治療婦女陰道中的細菌、念珠菌、或滴蟲感染帶來的婦科病癥。但該制劑同時具有堿性顆粒和酸性顆粒，會造成制劑的不穩定；而且一部分崩解出來的酸性顆粒或堿性顆粒直接與陰道黏膜接觸，會造成對人體的刺激性；由于該制劑是泡騰片， 就注定該藥會在短時間內釋放出來，短時間內達到很高的血藥濃度，有可能對陰道黏膜和宮頸造成傷害，且不能持久的殺菌消炎。韋英杰、周立新和陸步實的發明“一種抑菌消炎止痛藥物組合物及其應用”(200510094060. 5)，他們把苦參堿和冰片以質量比為I : 0. 1-4加入到甘油明膠之中， 制成陰道栓，用于治療陰道炎，盆腔炎，宮頸炎等婦科炎癥疾病。該制劑只是一般陰道栓制劑，其中冰片易對陰道黏膜產生刺激性和致敏性，且具不良氣味，患者依從性差。中國發明專利00132854. 9發明的“婦潔液”，是以石榴皮、苦豆子、珊瑚、沒食子、 川椒、蛇床子、冰片等組成，采用粉碎，浸漉，過濾，濃縮，超臨界C02萃取，滅菌對不同藥材采取不同的提取方法制成的一種中藥外用藥，用于治療婦科疾病。但該制劑成分眾多，過多的活性成分給質量管理帶來很大的難度，且易混入不易分離的毒性物質和異種蛋白，因而易對陰道黏膜產生刺激性和過敏反應，且具不良氣味，患者依從性差。并且在該藥制備中不同的藥材采用不同的制備工藝，制備工藝復雜這將使該藥在實際生產中困難重重，生產成本高，藥品價昂貴，這些制約因素將導致該技術難以得到實際推廣應用。毛宇，李少游，吳凱等發明了“一種用于預防或治療人類生殖道炎癥的復方茶樹油藥物組合”(中國發明200410022317. I)，該組合以茶樹油提取物為主要活性成分，并配有苦參或苦豆子生物堿提取物(苦參堿)，或者黃連或黃柏提取物(小檗堿)，或者黃藤生物堿提取物(黃藤素)，制成噴霧劑，氣霧劑，洗劑和一次性濕巾，用于成年男女生殖道炎癥等疾病的預防和治療，也作為日常外生殖道器官和性行為前后的清理護理。這些制劑均有油相的茶樹油提取物和其他水相的生物堿加吐溫80乳化而成黃色乳液，而乳液是有兩相組成的，所以該制劑易發生分層，酸敗等藥物變質的現象，故藥品的保存條件比較苛刻，并且保質期也不長。烏尼爾琪琪格發明了一種“皮膚和生殖器外用消毒蒙藥洗劑”(中國發明 200410097698. X)，該洗劑由苦豆子，柯子，川蓮子，蛇床子，白礬，珍珠，冰片組成。使用時配水10倍煎煮，濾液再稀釋20倍后使用，浸泡或擦洗患處。此洗劑是中藥水煎液，易發生霉變，不宜保存，制劑內在質量難以控制，需要現用現熬制，并且使用時需要再次稀釋，病人不好掌握體積比，過濃或過稀均會影響療效，易被微生物污染，發生多重感染，病人使用該藥十分不便，且易產生刺激性和過敏性。謝榮增，吳子申發明了一種“苦豆豆抑菌潔陰洗液的生產方法”(中國發明 200810191749. 3)，該洗液處方以苦豆子為君藥，輔以黃柏，蛇床子，青川椒，當歸，紫花地丁，連翹，冰片，薄荷等中草藥組成。制備工藝采取蛇床子，青川椒，當歸，紫花地丁，連翹用水加熱回流提取，用80%乙醇沉淀，過濾，得濾液。苦豆子總堿加入濾液中，最后加入冰片和薄荷得到苦豆豆抑菌潔陰洗液。該洗液對外陰，陰道和尿道病菌感染等婦科疾病有治療和預防作用。該制劑成分眾多，質量控制較困難，藥品的品質不易保證，并且該洗液含有乙醇， 會對陰道黏膜造成刺激，致敏性，患者不易接受，也不能直接用于陰道黏膜給藥。中國發明201110186339. I發明了一種“苦豆子潔陰抑菌洗液及其制備方法”，該洗液包括以下成分黃柏，土荊皮，紅藤，黃芩，大黃，百部，當歸，花椒，薄荷，冰片，吐溫80， 甘油，苦豆子，蒸餾水和乙醇。該洗液為水和乙醇的混合物，包括黃柏，土荊皮，紅藤，黃芩， 大黃，百部這6種藥材的水提物，苦豆子的乙醇提取物，當歸和花椒的揮發油和濾液，再加薄荷，冰片，甘油，吐溫80制成。該洗劑清熱解毒，抑菌消炎，燥濕止癢，活血化瘀，化腐生新。該洗液成分復雜，質量控制較難，并且分散相過多會造成制劑的不穩定，很容易造成分層，沉淀等變化，而且該制劑中含有揮發油，故保存條件也較苛刻，高溫，日照等會造成藥效的降低。由于成分復雜，制備工藝難以穩定，內在質量難以控制，因而療效很難實現連續性。顧政一，邢建國，劉砥威，楊偉俊和徐芳發明了一種“阿娜爾婦潔陰道泡騰片及其方法”(中國發明200610201432.4)。該泡騰片含有苦豆子，蛇床子，花椒，石榴皮，莫食子， 冰片，珊瑚，0 -環糊精，碳酸氫鈉，聚乙二醇6000，枸櫞酸，乳糖，硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮。用于治療婦女陰道各種炎癥。但泡騰片作用迅速，藥效起效快，但消除也快，故使用頻繁才能達到療效，病人如有遺忘或不便，造成使用間隔過長會影響治療的效果。再者由于泡騰片中具有酸性物質和堿性物質，這會造成陰道內的酸堿環境變化，易引發菌群的失調，產生刺激性和過敏性，反而不利于陰道炎癥的治療。經注射途徑給藥，藥物大都分布在人體全身，藥物最終只有少量藥物到達病灶部位黏膜，局部藥物濃度較低，臨床療效差。普通陰道栓劑由于不具備生物黏附性，藥物容易從陰道黏膜脫落，融化流出，患者適應性差；泡騰栓劑除了具有普通栓劑的缺點外，而且由于其pH中和釋藥機制和產氣作用，藥物釋放迅速，作用時間短，患者需頻繁給藥，且易對陰道的PH自然生理環境產生破壞，對陰道黏膜產生損傷，造成多重感染和并發癥。一些陰道黏膜所用的外用洗液或沖洗液、噴霧劑、氣霧劑和一次性濕巾，由于受中藥飲片提取工藝所限，一些毒性物質和異種蛋白不易去除，制劑質量難以控制，因而極易對陰道黏膜產生刺激性和過敏性，導致藥物毒副作用、不良反應和并發癥的發生，不具實際應用價值和推廣應用前景。常規用于治療創傷和潰瘍是使用消炎殺菌，抗感染的藥物，再利用人體自身的再生愈合能力達到治療的效果。使用重組人堿性纖維細胞生長因子則可通過促進細胞的生長于繁殖主動修復傷口，大大縮短愈合時間。重組人堿性成纖維細胞生長因子是一種對多種細胞具有增殖、分化、刺激調節作用的活性多肽，有助于組織的再生和修復，可用于燒傷創面(包括淺II度、深II度、肉芽創面)、慢性創面(包括慢性潰瘍等)和新鮮創面
5(包括外傷、手術傷等)的愈合。目前上市產品的劑型是外用凍干粉劑，如北京雙鷺藥業股份有限公司生產的外用重組人堿性成纖維細胞生長因子(商品名為扶濟復，國藥準字 S20020025 (3500IU/ 瓶)，S20020024 (7000IU/ 瓶)，S20020023 (35000IU/ 瓶))，這些劑型使用時需用注射用水或生理鹽水溶解，直接涂抹患處，并用紗布包裹。這些外用凍干粉劑在臨床上使用不太方便，為了加強藥品的使用方便性和療效，在不改變給藥途徑的前提下，研究者對制劑的劑型經行了改變。但其不具抑制炎癥繼續發展和抗炎抑菌作用，不利于創傷組織的結痂、修復、再生和愈合。

發明內容
本發明的目的在于提供一種具有生物黏附性的用于治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓及其制備方法。該制劑可以使藥物在陰道黏膜滯留時間延長，使用者在站立或活動時藥物不易脫落，增加了藥物與黏膜接觸的緊密性與持續性，有利于藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，改善患者的依從性；此外，該制劑還具有一定的緩釋作用，可降低藥物毒副作用、藥物不良反應和并發癥，達到治療陰道炎、宮頸炎的作用。本發明的治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓組成為主藥和生物黏附陰道栓基質，其中主要每粒陰道栓成分中包含苦豆子總堿100 300mg、外用重組人堿性成纖維細胞生長因子50 150IU ;所述的生物黏附陰道栓基質包含N-琥珀酰殼聚糖、聚乙烯醇-1788、甘油、明膠、注射用水，其中N-琥珀酰殼聚糖聚乙烯醇-1788 甘油明膠注射用水的質量比為I. 7 I. 9 I I. 4 16 20 18 22 54. 7 63. 3，輔料總質量為 2. 65-2. 9g。本發明的具體制備方法如下(I)生物黏附陰道栓基質溶液制備I)稱取明膠5.4 6. 6g，加至5 7mL的注射用水中，使其充分溶脹，置60°C水浴中加熱，攪拌使溶解后，加入4. 8 6. Og的甘油，攪勻，制得甘油明膠基質溶液，40°C 50°C 保溫備用。2)稱取聚乙烯醇-17880. 51 0. 57g加至5 6mL的注射用水中，待其自然溶脹后，置90°C水浴中加熱使溶解，配制成聚乙烯醇-1788溶液，40°C 50°C保溫備用。3)稱取N-琥珀酰殼聚糖0. 30 0. 42g均勻撒入3 4mL的注射用水中，待其自然膠溶后，配制成N-琥珀酰殼聚糖溶液備用。4)在無菌條件下，取上述聚乙烯醇-1788溶液與N-琥珀酰殼聚糖溶液混合均勻， 加至甘油明膠基質溶液中，攪拌均勻，制得生物黏附陰道栓基質溶液，40°C 50°C保溫備用。(2)生物黏附陰道栓制備I)取苦豆子總堿I 3g,加至I 3mL的注射用水中，攪拌使溶解，配制成苦豆子總堿溶液備用。2)取外用重組人堿性成纖細胞生長因子500 1500IU，加至0. 5 I. 5mL的注射用水中，攪拌使溶解，配制成外用重組人堿性成纖細胞生長因子溶液備用。3)在無菌條件下，將苦豆子總堿溶液、外用重組人堿性成纖細胞生長因子溶液加入到上述生物黏附陰道栓基質溶液中，攪拌均勻，趁熱灌入已涂有適量液體石蠟的鴨嘴型陰道栓栓劑模具中，放冷，取出，紫外線照射滅菌30分鐘，塑封包裝，即得。每粒生物黏附陰道栓重約3g，含苦豆子總堿約200mg，含外用重組人堿性成纖細胞生長因子約100IU。本發明采用的主藥苦豆子總堿，是從豆科槐屬植物苦豆子中提取分離得到，其廣泛分布于我國西北地區，為西北特有藥用植物資源，具有消炎、殺菌、抗癌、殺滅滴蟲等的藥理作用，可用于各種陰道炎、宮頸炎的治療，本發明有利于充分利用我國西北豐富的苦豆子藥用植物資源。本發明采用的另一成分外用重組人堿性成纖維細胞生長因子，可以促進炎癥部位創面的再生、修復和愈合，從而協同苦豆子總堿達到治愈炎癥的作用。與采用苦豆子總堿為主藥的普通栓劑相比，其中的外用重組人堿性成纖維細胞生長因子能夠能促進皮膚與黏膜創面組織修復過程中DNA、RNA和羥脯氨酸的合成，加速創面肉芽組織生長和上皮細胞增殖，從而縮短創面愈合時間，增強該制劑的療效。本發明中的N-琥珀酰殼聚糖具有很好的生物黏附性，且生物相容性好，無毒、無刺激、無過敏性，易生物降解，對環境友好，不污染環境。在復方苦豆子總堿生物黏附陰道栓制備過程中既作為生物黏附材料，又作為緩釋材料，可以增強藥物在陰道黏膜上的黏附力， 延長藥物在陰道黏膜病灶處的滯留時間，使用者站立或活動時藥物不易脫落，改善患者的依從性。此外，還能延緩藥物的釋放，可以降低藥物毒副作用、藥物不良反應和并發癥。本發明中的聚乙烯醇-1788具有獨特的強力黏附性、成膜性、柔韌性，且無毒，對黏膜無刺激性、過敏性。與生物黏附材料N-琥珀酰殼聚糖混合使用，可以明顯改善栓劑的黏附性，有利于藥物的充分釋放和吸收。本發明制備的用于治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓便于攜帶，使用方便，易于貯存。通過陰道黏膜局部用藥，可避免肝臟首過效應和胃腸道生理關卡效應，同時其生物黏附作用可以使栓劑在患處滯留的時間延長，使用者站立或活動時藥物不易脫落，有利于藥物的充分釋放和吸收，改善患者的依從性，增強治療效果。此外，該制劑還具有一定的緩釋作用，可以降低藥物毒副作用、藥物不良反應和并發癥。


圖I為本發明的實施例I所得的生物黏附陰道栓垂直黏附力測定裝置。圖2為本發明的實施例所得的生物黏附陰道栓切向黏附力測定裝置。圖3為由實施例I所制備的陰道栓在不同pH值(2. 0,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,7. 0)的磷酸鹽緩沖溶液中的體外釋放曲線；圖4 和圖5為同一典型病例使用實施例I所制得的生物黏附陰道栓治療前后電子陰道鏡圖。
具體實施例方式下面是本發明的實施例，但本發明不僅限于實施例。實施例I :(I)生物黏附陰道栓基質溶液的制備稱取6. Og明膠加入到6mL的注射用水中， 使其充分溶脹，置60°C水浴中加熱,攪拌使溶解后,形成明膠膠體溶液,然后依次加入4. 8g 的甘油、5. 4mL濃度為0. lg/mL的聚乙烯醇-1788溶液與3. OmL濃度為0. 12g/mL的N-琥珀酰殼聚糖溶液，攪拌，混合均勻，得生物黏附陰道栓基質溶液，40 50°C保溫。(2)生物黏附陰道栓制備取ImL濃度為2g/mL的苦豆子總堿溶液和ImL濃度為100IU/mL的外用重組人堿性成纖維細胞生長因子溶液加入到上述生物黏附陰道栓基質溶液中，攪拌，混合均勻，趁熱灌入已涂有適量液體石蠟的鴨嘴型陰道栓栓劑模具中，放冷，取出，紫外線照射滅菌30分鐘，塑封包裝，即得。實施例2 (I)生物黏附陰道栓基質溶液制備取6. 6g的明膠加入到5mL的注射用水中，使其充分溶脹，置60°C水浴中加熱,攪拌使溶解后,形成明膠膠體溶液,然后依次加入6. Og的甘油、5mL濃度為0. 114g/mL的聚乙烯醇-1788溶液與3mL濃度為0. 14g/mL的N-琥珀酰殼聚糖溶液，攪拌，混合均勻，得生物黏附陰道栓基質溶液，40 50°C保溫。(2)生物黏附陰道栓制備取ImL濃度為2g/mL的苦豆子總堿溶液和0. 5mL濃度為 1000IU/mL的外用重組人堿性成纖維細胞生長因子溶液加入到上述生物黏附陰道栓基質溶液中，攪拌，混合均勻，趁熱灌入已涂有適量液體石蠟的鴨嘴型陰道栓栓劑模具中，放冷，取出，紫外線照射滅菌30分鐘，塑封包裝，即得。實施例3 (I)生物黏附陰道栓基質溶液制備取5. 4g的明膠加入到6mL的注射用水中，使其充分溶脹，置60°C水浴中加熱,攪拌使溶解后,形成明膠膠體溶液,然后依次加入5. 4g的甘油、5mL濃度為0. 102g/mL的聚乙烯醇-1788溶液與3mL濃度為0. 10g/mL的N-琥珀酰殼聚糖溶液，攪拌，混合均勻，得生物黏附陰道栓基質溶液，40 50°C保溫。(2)生物黏附陰道栓制備取ImL濃度為I. 4g/mL的苦豆子總堿溶液和2mL濃度為750IU/mL的外用重組人堿性成纖維細胞生長因子溶液加入到上述生物黏附陰道栓基質溶液中，攪拌，混合均勻，趁熱灌入已涂有適量液體石蠟的鴨嘴型陰道栓栓劑模具中，放冷， 取出，紫外線照射滅菌30分鐘，塑封包裝，即得。本發明的治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓體外黏附力測定試驗取6粒本發明的陰道栓和普通陰道栓保婦康栓分別置于模擬陰道環境的生理溶液中浸潤lmin，取出，用濾紙吸去表面溶液，按圖I和圖2裝置依次測定垂直黏附力和切向黏附力。將生物黏附陰道栓平鋪于a板中央，迅速壓上b薄板，用400g砝碼施壓5min，移去砝碼，用裝置B向裝置C中勻速滴加水，至a與b板完全脫離。稱取b薄板，掛鉤，C以及C 中的水的總重量m，按N = mg計算供試栓劑表面積的黏附力大小。結果顯示，生物黏附陰道栓的垂直黏附力為70. 6X 10_3N，切向黏附力為122. 5X 10_3N ;普通陰道栓保婦康栓的垂直黏附力為14. 3X 10_3N，切向黏附力為25. 5X 10_3N。說明生物黏附陰道栓具有良好的生物黏附性，可延長藥物在陰道黏膜處的滯留時間，不但使患者在站立或活動時黏附栓不易脫落， 而且增加了藥物與黏膜接觸的緊密性與持續性，有利于藥物的充分釋放和吸收，從而提高了藥物生物利用度，增強了臨床療效。而普通陰道栓保婦康栓顯然不具明顯的生物黏附性， 因而其在陰道黏膜的滯留時間短，易脫落，不利于藥物的充分釋放和作用，臨床療效不及生物黏附陰道栓。本發明的陰道栓體外釋放試驗取生物黏附陰道栓6粒，精密稱定其重量，照中國藥典2010年版二部釋放度測定法(附錄X D第一法方法1)，采用溶出度測定法(附錄X C)第一法裝置，以不同pH值(2. O、 3. O、4. O、5. O、6. O、7.0)的磷酸鹽緩沖溶液300mL為釋放介質(正常狀態下，陰道環境pH為
3.8 4. 5，在炎癥狀態下，pH為5 6)，轉速為每分鐘60轉，溫度為37±0. 5°C條件下依法測定，分別于20、40、60、80、110、140、170、200、230、260分鐘定點精密量取釋放介質6mL，
同時補充相同溫度、相同體積的空白釋放介質，用0. 22 微孔濾膜濾過，精密量取續濾液 101^，采用即^(481161^ 1200型，美國)進行測定釋放度，結果見表I。并根據測定結果繪制釋放曲線，見圖3。結果顯示，生物黏附陰道栓在不同pH條件下200分鐘內累計釋放率均大于76. 43%。釋藥模型擬合結果見表2，表明生物黏附陰道栓的體外釋藥以零級動力學方程釋放。因此，該栓劑的體外釋藥動力學符合控釋制劑的要求。為了進一步闡明藥物從生物黏附陰道栓中的釋放機理，采用peppas方程對藥物釋放機制進行討論,Mt/M °°= ktn。 n為釋放參數，當0. 43 < n < 0. 85時，藥物釋放機制為非Fick擴散(即藥物擴散和骨架溶蝕協同作用)；當n< 0.43時，為Fick擴散；當n> 0.85時，為骨架溶蝕機制。結果見表 3，表明在pH7. 0,6. 0,5. 0,4. 0和3. 0時，藥物從生物黏附陰道栓中釋放機制為骨架溶蝕機制；在pH2. 0時，藥物從生物黏附陰道栓中釋放機制為非Fick擴散。色譜條件流動相甲醇0. 1%磷酸(55 45，V/V，三乙胺調pH至6. 8)；檢測波長220nm;柱溫30°C；流速lmL/min。表I復方苦豆子生物黏附陰道栓在不同pH條件下的累計釋藥量
權利要求
1.一種治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓，其特征在于組成為主藥和生物黏附陰道栓基質，其中主要每粒陰道栓成分中包含苦豆子總堿100 300mg、外用重組人堿性成纖維細胞生長因子50 150IU ;所述的生物黏附陰道栓基質包含N-琥珀酰殼聚糖、聚乙烯醇-1788、甘油、明膠、注射用水，其中N-琥珀酰殼聚糖聚乙烯醇-1788 甘油明膠注射用水的質量比為I. 7 I. 9 I I. 4 16 20 18 22 54. 7 63. 3，輔料總質量為 2. 65-2. 9g。
2.根據權利要求I所述的生物黏附陰道栓的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)生物黏附陰道栓基質溶液制備1)稱取明膠5.4 6. 6g，加至5 7mL的注射用水中，使其充分溶脹，置60°C水浴中加熱，攪拌使溶解后，加入4. 8 6. Og的甘油，攪勻，制得甘油明膠基質溶液，400C 50°C保溫備用;2)稱取聚乙烯醇-17880.51 0. 57g加至5 6mL的注射用水中，待其自然溶脹后，置 90°C水浴中加熱使溶解，配制成聚乙烯醇-1788溶液，40°C 50°C保溫備用；3)稱取N-琥珀酰殼聚糖0.30 0. 42g均勻撒入3 4mL的注射用水中，待其自然膠溶后，配制成N-琥珀酰殼聚糖溶液備用；4)在無菌條件下，取上述聚乙烯醇-1788溶液與N-琥珀酰殼聚糖溶液混合均勻，加至甘油明膠基質溶液中，攪拌均勻，制得生物黏附陰道栓基質溶液，40°C 50°C保溫備用；(2)生物黏附陰道栓制備1)取苦豆子總堿I 3g，加至I 3mL的注射用水中，攪拌使溶解，配制成苦豆子總堿溶液備用；2)取外用重組人堿性成纖細胞生長因子500 1500IU，加至0.5 I. 5mL的注射用水中，攪拌使溶解，配制成外用重組人堿性成纖細胞生長因子溶液備用；3)在無菌條件下，將苦豆子總堿溶液、外用重組人堿性成纖細胞生長因子溶液加入到生物黏附陰道栓基質溶液中，攪拌均勻，趁熱灌入已涂有適量液體石蠟的鴨嘴型陰道栓栓劑模具中，放冷，取出，紫外線照射滅菌30分鐘，塑封包裝，每粒生物黏附陰道栓重約3g，含苦豆子總堿約200mg，含外用重組人堿性成纖細胞生長因子約100IU。
全文摘要
本發明公開是一種治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓及其制備方法。本發明的治療陰道炎、宮頸炎的生物黏附陰道栓組成為主藥和生物黏附陰道栓基質，其中主要每粒陰道栓成分中包含苦豆子總堿100～300mg、外用重組人堿性成纖維細胞生長因子50～150IU；所述的生物黏附陰道栓基質包含N-琥珀酰殼聚糖、聚乙烯醇-1788、甘油、明膠、注射用水，其中N-琥珀酰殼聚糖∶聚乙烯醇-1788∶甘油∶明膠∶注射用水的質量比為1.7～1.9∶1～1.4∶16～20∶18～22∶54.7～63.3，輔料總質量為2.65-2.9g。
文檔編號A61P15/02GK102600456SQ201210076520
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月22日 優先權日2012年3月22日
發明者周靜, 文惠方, 李平, 李曉強, 焦海勝, 王曉飛, 蘇晨, 高峻, 魏琴 申請人:蘭州大學第二醫院