專利名稱：一種抗心律失常藥組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種抗心律失常藥組合物及其制備方法。
背景技術：
在治療心律失常領域中，胺碘酮為最有效藥物之一，但長期應用胺碘酮的不良反應較多，其中以甲狀腺、視網膜損害及肺部毒性為主，上述不良反應與其結構中的碘關系密切。決奈達隆為苯并呋喃衍生物，具有不含碘的類似胺碘酮的化學結構，對甲狀腺激素的影響極微，其親脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不會沉積于肺部，所以心血管系統外不良反應要比胺碘酮少。且決奈達隆對鈣、鉀、鈉通道都具有阻滯作用，并具有抗腎上腺素能作用，耐受性良好。臨床試驗證明決奈達隆是目前唯一顯示出能夠顯著降低房顫/心房撲動患者發病率和死亡率的抗心律失常藥物。鹽酸決奈達隆化學名為N_[2_ 丁基_3-[4-[3_ ( 二丁氛基)丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺鹽酸鹽，分子量593. 22。溶解度為pH依賴型，在pH3-5之間，每 IOOOmL介質中可溶解約2g藥物，水中極微溶解；而口111. O鹽酸溶液、pH6. 8緩沖液中幾乎不溶。因此藥物雖然在餐后胃環境溶解較好，但進入PH6. 8左右的腸道后將快速析出無法被直接吸收的晶體，加之肝首過效應，決奈達隆絕對生物利用度較低。中國專利98808158. X公開了一種含苯并呋喃衍生物的固體藥物組合物，包含非離子表面活性劑與決奈達隆或其鹽酸鹽，組合物中的非離子型親水表面活性劑泊洛沙姆 407可以使藥物在由pH4. 5環境進入pH6. 7環境時保留更多的溶解狀態。該專利藥代動力學試驗結果表明禁食條件下給藥，含有泊洛沙姆407的處方Cmax及AUC均明顯大于不含有泊洛沙姆407的處方；對于餐后給藥，是否含有泊洛沙姆407對Cmax及AUC的影響卻不明顯；但含有泊洛沙姆407的處方禁食條件下給藥Cmax及AUC均明顯低于進食條件。中國專利CN 100560067C公開一種鹽酸決奈達隆口服藥物組合物及其制備方法， 聯合使用聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸鈉來提高藥物溶出度。但就實際應用而言，該專利中十二烷基硫酸鈉用量有可能對機體產生刺激性等急性毒性。因此，有必要開發一種新的決奈達隆口服藥物組合物。
發明內容
本發明涉及一種藥物組合物，它包括決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽作為活性成分，以及藥學可接受的聚合物。本發明中所述的決奈達隆藥學上可接受的鹽可選自但不限于鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、 馬來酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽，其中優選鹽酸鹽。本發明的藥物組合物每個給藥單位含有以決奈達隆計算的活性成分為200 400mg,即每個片劑、每個膠囊或每袋顆粒劑含有以決奈達隆計算的活性成分為200 400mgo本發明中所述的藥學可接受的聚合物包括但不限于聚乙二醇6000-乙烯基己內酰胺-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物類、聚維酮類、丙烯酸樹脂類、纖維素衍生物類等一種或多種，其中聚乙二醇6000-乙烯基己內酰胺-醋酸乙烯酯共聚物即為SoluplusQ^乙稀卩比略燒麗_醋Ife乙稀酷共聚物類可選自Kollidon VA64、p|asdone S-630等；聚維酮類可選自聚維酮K30、聚維酮K90等；丙烯酸樹脂類可選自Eud「agit ΕΡ0、 Eudragit E100,Kollicoat MAE 100P等；纖維素衍生物類可選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等。所述藥學可接受的聚合物與決奈達隆的重量比例是 O. 2 I 10 : 1，優選0.5 I 2 : I。除藥學可接受的聚合物外，本發明的藥物組合物還可含有藥學可接受的添加劑， 包括黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助流劑等。黏合劑可將分離的材料連接在一起，可選擇羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，黏合劑與決奈達隆的重量比例是O. 05 : I I : 1， 優選O. I I O. 4 I。崩解劑具有良好的吸水性和膨脹性，使制劑在體內迅速裂碎成細小顆粒的物質，從而使藥物迅速溶解而被吸收，可選擇交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、淀粉、低取代羥丙基纖維素等，崩解劑與決奈達隆的重量比例是O. 05 : I I : 1，優選O. I I O. 4 I。填充劑可利于固體制劑成型，并可有效防止固體分散體在溶出過程中聚集成團，可選擇淀粉、乳糖、微晶纖維素等，填充劑與決奈達隆的重量比例是O. I I 5 I，優選O. I I I : I。助流劑、潤滑劑可改善顆粒流動性、減輕物料間及物料與模具間的摩擦力，可選自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等，助流劑、潤滑劑與決奈達隆的重量比例是O. 005 I O. 2 1，優選O. 01 I O. I I。本發明的組合物工藝為首先制備固體分散體，再將固體分散體形成制劑，具體如下A.制備固體分散體將決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽與藥學可接受的聚合物混合，加入熱熔擠出機，得到的擠出物經冷卻、粉碎、過篩。熱熔擠出的溫度為80 250°C，優選110 170°C。擠出機轉速為5 lOOrpm， 優選20 40rpm。B.通過本領域的通用技術將固體分散體與藥學可接受的添加劑形成合適的制劑。本發明的組合物用于治療心律失常，適用于陣發性或持續性心房顫動或心房撲動患者。本發明的優點在于對于像決奈達隆及其鹽這樣的水難溶性藥物，通過選取適當載體、采用熱熔擠出法制備固體分散體，經軟化、融熔、剪切、分散、再混合后，原料最大程度地分散于親水性聚合物中，工藝優勢及載體性質會顯著改善藥物溶出度及吸收程度。且生產過程中原料無需微粉化、不引入有機溶劑，不會造成環境污染。具體表現為I.與原料藥相比較，聚合物可顯著改善藥物溶出度；2.與傳統的混合、制粒、壓片工藝相比，制備固體分散體后再制成制劑，藥物體外溶出及藥時曲線下面積得到顯著改善；3.本發明所提出工藝為初混、熱熔擠出、粉碎過篩、總混、制成制劑，過程中無需加水、無需干燥，從而有效避免藥物水解；該工藝亦無需微粉化、無需添加有機溶劑，工藝簡單環保。
附圖I決奈達隆原料、比較例片劑、實施例4物理混合物、實施例4固體分散體、實施例4片劑在pHl. O鹽酸溶液中溶出曲線附圖2鹽酸決奈達隆片(實施例4片劑和比較例片劑)在比格犬體內的藥時曲線
具體實施例方式下面實施例用于進一步說明本發明，但不是對本發明保護范圍的限制。鹽酸決奈達隆為江蘇先聲藥物研究有限公司自研。實施例I表I實施例I處方組成制備固體分散體將Soluplus (聚乙二醇6000-乙烯基己內酰胺-醋酸乙烯酯共聚物)與鹽酸決奈達隆(以堿基計)按照處方比例混合，得物理混合物。設定熱熔擠出機溫度與轉速，將物理混合物加入飼料器，擠出、粉碎、過篩，備用。固體分散體后處理按照上表中處方比例將鹽酸決奈達隆固體分散體、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯聚維酮混合，再加入處方量硬脂酸鎂及二氧化硅，混勻。上述混合物可以直接壓片，也可填裝膠囊或直接包裝成顆粒劑。其他實施例亦同。實施例2表2實施例2處方組成
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于包括決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽、藥學可接受的聚合物，所述聚合物選自聚乙二醇6000-乙烯基己內酰胺-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物類、聚維酮類、丙烯酸樹脂類、纖維素衍生物類中的一種或多種。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述藥學上可以接受的鹽選自鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽或氫溴酸鹽。
3.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于每個給藥單位含有以決奈達隆計算的活性成分20(T400mg。
4.根據權利要求I所述藥物組合物，其特征在于所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物類選自Kollidon VA64或Plasdone S-630 ;聚維酮類選自聚維酮K30或聚維酮 K90 ;丙烯酸樹脂類選自 Eudragit EP0、Eudragit E100 或Kollicoat MAE IOOP ;纖維素衍生物類選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
5.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述藥學可接受的聚合物與決奈達隆的重量比例是0.2: f 10: I。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述藥學可接受的聚合物與決奈達隆的重量比例是0.5: f 2: I。
7.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物還可以包含藥學可接受的添加劑。
8.—種權利要求I所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于將決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽與藥學可接受的聚合物混合，加入熱熔擠出機，得到的擠出物經冷卻、粉碎、 過篩。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述熱熔擠出機的熱熔溫度為 8(T250°C，熱熔擠出機的轉速為5 lOOrpm。
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述熱熔擠出機的熱熔溫度為 11(T170°C，熱熔擠出機轉速為2(T40rpm。
全文摘要
本發明涉及一種抗心律失常藥組合物及其制備方法。組合物中的活性成分為決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽，非活性成分包括一種或多種聚合物以及多種制劑常用添加劑。本組合物制備工藝中含有熱熔擠出法制備固體分散體這一關鍵步驟，最終可制備成片劑、膠囊及顆粒劑。本發明的優點在于適合的處方在簡單無污染的工藝下可制備出高溶出度制劑，該制劑在體內亦具有很好的吸收，且樣品在加速試驗下較為穩定。
文檔編號A61K47/34GK102579421SQ20121007655
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月22日 優先權日2012年3月22日
發明者孫蘊哲, 張翠霞, 許向陽 申請人:吉林省博大制藥有限責任公司, 江蘇先聲藥物研究有限公司