一種可降解載藥支架的制作方法

專利名稱：一種可降解載藥支架的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫療器械領域，涉及ー種可降解載藥支架及其制備方法。
背景技術：
近些年來，支架介入治療已經在血管外科、胸外科、泌尿外科、消化外科的臨床中得到大量應用。利用X射線透視、CT定位、B超等醫療影像設備，通過特制的導管或器械導入，介入治療醫生已經可以把支架輸送到人體幾乎所有的血管分支、消化道管腔及其他特定病灶部位。對于心腦血管的狹窄和梗阻以及食道、膽管、胰管、腸道、尿道、氣管、支氣管等的狹窄及梗阻，植入支架已成為一種有效的微創治療技術，是ー種快速有效和相對安全的醫療手段，對于腫瘤患者可以提高其生存期限和生活質量。當前使用的介入支架主要是金屬非降解支架，比如鎳鈦合金支架，其優點是鎳鈦合金具有形狀記憶性，支架可以在體溫下恢復形變，從而提供給病灶部位足夠的擴張和支·撐力。但其缺點也很明顯，比如非降解金屬支架作為人體異物，與人體適應性不好，易造成持續疼痛、異物炎性反應、內膜增生、晩期血栓等遠期并發癥；非降解金屬支架如果需要取出，需要二次手術，増加病人的痛苦、風險和醫療費用；非降解金屬支架如果滑脫到腸胃或其他部位，會造成內部損傷、出血、甚至穿孔等醫療事故。鑒于此，非降解金屬支架目前在消化系統領域中主要是用于腫瘤晚期患者的ー些姑息治療中，而對于ー些良性狹窄或梗阻，比如賁門失弛緩、巨大憩室等導致的消化道障礙，在治療中就不適于放置永久性金屬支架。良性狹窄病變需要在治療結束后去除支架，非降解金屬支架不能滿足這一要求。隨著新材料科技的發展，現在已經有一些特種功能材料具備生物降解性能，同時具有生物組織相容性和血液相容性。使用這些材料可以制成可降解支架，它們在臨床治療的早期提供力學支撐，在特定的治療周期結束后在體內降解，克服了非降解支架的缺點與諸多并發癥，將給介入治療領域帶來革命性變化。支架的降解材料首先要提到的是有機高分子材料。蔡偉、魯璽麗等在專利ZL200710071678.9 “聚乳酸系聚合物獲得冷變形成型形狀記憶效應的處理方法”中報道了ー種使醫用可降解材料獲得冷變形成型形狀記憶效應的方法，適用于對恢復力要求較高的醫學制品的使用需求。另外，德國P 西蒙、A 倫德萊因等公開的專利PCT/EP2004/006261，提出了使用聚乳酸/羥基こ酸共聚物、聚己內酯等制作血管區域和非血管區域支架的可行方法。生物可降解的新材料還包括鎂、鐵及其合金等少數幾種金屬材料。它們可以在人體體液中降解，具有良好的力學性能和最小的降解副作用，已被驗證可用于醫學材料，而且鎂和鐵都是是人體中不可缺少的重要營養元素。Peuster M等在期刊Heart (2001，8b 563-5b9)發表 JC .早‘-A novel approach to temporary stentmg aegradablecardiovascular stents produced from corrodible metal-results 6-18 months afterimplantation into New Zealand white rabbits，，，報道了一種鐵支架(含鐵>99. 8%)在新西蘭白兔降主動脈中的試驗情況。Heublein B等在期刊Heart (2003，89 :651-656)發表文早‘‘Biocorrosion oi magnesium alloys a new principle in cardiovascularimplant technology”,報道了ー種鎂合金支架的制作及其在家豬動脈中的試驗結果。但是，以上所述純粹的高分子降解材料存在ー些問題，比如機械支撐強度不足，在限制管腔回縮方面遜于金屬材質的支架；降解可控性差、加工成型過程中易發生熱降解，隨著高分子材料在體內的降解，支架的力學性能明顯下降，滿足不了支撐要求，容易導致發生移位和滑脫事故；聚合物在體內降解過程中局 部產熱過多、酸性降解產物積聚，導致發生組織炎癥反應等諸多問題。鎂、鐵及其合金用作生物醫學材料也存在一些問題，主要是(I)在電解質環境中化學性質太活潑，耐腐蝕性能較差，降解速率不好控制；(2)金屬材料的表面難以吸收和附載治療性藥物。可降解載藥支架近些年在心血管狹窄治療領域研究較多，但在食道、膽管、胰管、腸道、尿道、氣管、支氣管等非血管管腔狹窄或梗阻方面的研究報道還不多。由于人體消化系統、泌尿系統、呼吸系統各類管腔的狹窄、梗阻甚至癌變的發病率在臨床占有更大比例，因此研究適用于這些領域的實用可降解支架具有很大的迫切性和臨床意義。

發明內容
本發明的目的是克服現有非降解金屬支架、可降解高分子支架以及可降解鎂(或鉄)合金支架存在的問題，提出一種可降解金屬/高分子復合的醫療支架。所述降解支架具有優異的力學性能、降解性能和生物相容性能，同時還可以吸收和附載所需的治療性藥物，成為ー種功能性降解支架。本發明的另ー目的是提出上述可降解載藥支架的制備方法。本發明提供如下技術方案一種可降解載藥支架，其結構包括由醫用可降解金屬或其合金構成的骨架結構；附于所述骨架結構表面的可降解高分子過渡層；以及藥物附載層。其中，所述的醫用可降解金屬或其合金，優選鎂、鐵金屬或其合金。所述鎂金屬或其合金，優選自純鎂(99.9% )、鎂含量大于50%的鎂招系列合金、鎂猛系列合金、鎂鋅系列合金、鎂鋯系列合金、鎂稀土系列合金、鎂鋰系列合金、鎂鈣系列合金、鎂銀系列合金、鎂羥基磷灰石系列合金。所述鐵金屬或其合金，優選自含鐵量99. 9%以上的純鐵或鐵含量50%以上的合金。其中，所述的可降解高分子過渡層，包括高分子領域的技術人員所公知的降解高分子材料，所述降解高分子材料優選自聚乳酸、聚羥基こ酸，聚乳酸/羥基こ酸共聚物、聚己內酷、聚氰基丙烯酸甲酷、聚氰基丙烯酸こ酷、聚氰基丙烯酸丁酷、聚氰基丙烯酸辛酷、聚氰基丙烯酸烷基酯共聚物、聚甲基丙烯酸羥こ酷、聚こ烯基吡咯烷酮、聚原酸酷、聚氨基酸、膠原蛋白、明膠、瓊脂、葡聚糖、殼聚糖、透明質酸，其中的一種或幾種的復合物。其中，所述的藥物附載層，吸附有治療管腔再狹窄以及抗腫瘤的藥物，藥物優選自紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特爾)、放線菌素D (更生霉素)、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素(西羅莫斯)，以及其他公知的可用于此類治療的藥物。本發明的技術方案同時提供了 ー種可降解載藥支架的制備方法，所述方法優選同時包含以下步驟(I)將可降解金屬或其合金通過拉拔エ藝制備金屬線，進行表面處理和修飾，然后在模具上編織成網狀骨架結構；
(2)將可降解高分子化合物及治療管腔再狹窄或抗腫瘤的藥物溶解于相應溶劑中；(3)將網狀骨架結構浸于高分子溶液中5-10分鐘，然后取出晾干，依次用こ醇、去離子水進行漂洗；(4)置于烘箱中進行熱處理，溫度50-180度，時間1-120分鐘。
其中，所述可降解金屬線的直徑優選0. 1-1毫米。其中，所述可降解金屬線的表面處理和化學修飾，按關聯專利CN201010555756. 4所詳細描述的方法進行。其中，所述可降解支架的構型可以根據人體管腔的結構特點進行設計，構型優選自圓筒型、喇叭ロ型、蘑菇ロ型、Y型、Z型。其中，所述可降解高分子化合物及治療管腔再狹窄或抗腫瘤藥物溶解的溶劑，優選自去離子水、こ醇、丙酮、丁酮、環己酮、異丙醇、丁醇、こ酸こ酷、こ酸丁酷、氯仿或こ臆。其中，可降解高分子化合物及治療管腔再狹窄或抗腫瘤的藥物溶液的總濃度為
0.01-20%，優選為 0. 1-10% ；上述技術方案所公開的ー種可降解載藥支架及其制備方法至少具有以下優點之一，優選同時具有以下優點(I)本發明的可降解金屬/高分子/藥物多層復合支架具有優異的力學性能、降解性能和生物相容性能，同時還具有治療管腔再狹窄以及抗腫瘤的附加功能；(2)本發明的可降解載藥復合支架的降解速率具有可調、可控性，可以通過金屬基體表面的防腐蝕層的厚度和致密度、高分子過渡層的組成和分子量等多種因素進行調控。(3)本發明的可降解載藥復合支架的制備方法簡單實用，原料易得，成本較低，易于實現エ業化生產，適用于血管領域及非血管領域的介入治療，尤其適于食道、膽管、胰管、腸道、尿道、氣管、支氣管等非血管管腔的狹窄、梗阻或腫瘤的介入治療。上述技術方案所述降解載藥支架所用的特種復合結構材料，除可用于制作血管領域及非血管領域的管腔支架外，還可用于制作其他醫用器件或制品，所述器件或制品優選自人造骨、骨釘、骨連接件、骨縫合線、縫合用錨、脊椎骨盤、止血夾、止血鉗、止血板、止血螺釘、組織粘合劑或密封劑。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明的技術方案做進ー步詳細說明，以下實施例用于說明本發明，但不用于限制本發明的范圍。實施例I(I)制備99. 99%的純鎂材料，通過拉拔エ藝制備金屬線，直徑0. 2毫米；(2)將上述金屬線按關聯專利CN201010555756. 4所詳細描述的方法進行表面處理和化學修飾；(3)將上述金屬線在模具上編織成圓筒形網狀骨架結構；(4)配制含聚乳酸2%、聚己內酯3%、紫杉醇0.1%的氯仿溶液；(5)將網狀骨架結構浸于上述溶液中10分鐘，然后取出晾干，依次用こ醇、去離子水進行漂洗；
(6)置于烘箱中進行熱處理，溫度80度，時間90分鐘。所制備的降解載藥支架力學強度高，韌性好，徑向長度可拉伸為原始尺寸的1.5倍，直徑可壓縮至原始尺寸的1/5。體外測試發現細胞毒性反應為I級，生物相容性好，在模擬體液中降解可控，藥物釋放在4周內達到80%。實施例2(I)制備Mg-3wt*% Zn-0. 8wt% Zr材料,通過拉拔エ藝制備金屬線，直徑0. 15毫米;(2)將上述金屬線按關聯專利CN201010555756. 4所詳細描述的方法進行表面處理和化學修飾；(3)將上述金屬線在模具上編織成喇叭ロ形網狀骨架結構；(4)配制含聚丙交酷/羥基こ酸共聚物5%、紫杉醇0.1%的氯仿溶液；(5)將網狀骨架結構浸于上述溶液中10分鐘，然后取出晾干，依次用こ醇、去離子水進行漂洗；(6)置于烘箱中進行熱處理，溫度85度，時間120分鐘。所制備的降解載藥支架力學強度高，韌性好，徑向長度可拉伸為原始尺寸的2倍，直徑可壓縮至原始尺寸的1/5。體外測試發現細胞毒性反應為I級，生物相容性好，在模擬體液中降解可控，藥物釋放在4周內達到85%。實施例3 (I)制備Mg-3wt% Zn-0. 8wt% Zr材料,通過拉拔エ藝制備金屬線,直徑0. 2毫米；(2)將上述金屬線按關聯專利CN201010555756. 4所詳細描述的方法進行表面處理和化學修飾；(3)將上述金屬線在模具上編織成蘑菇ロ形網狀骨架結構；(4)配制含聚丙交酯/羥基こ酸共聚物5%、放線菌素D0. 05%的氯仿溶液；(5)將網狀骨架結構浸于上述溶液中10分鐘，然后取出晾干，依次用こ醇、去離子水進行漂洗；(6)置于烘箱中進行熱處理，溫度85度，時間120分鐘。所制備的降解載藥支架力學強度高，韌性好，徑向長度可拉伸為原始尺寸的1.5倍，直徑可壓縮至原始尺寸的1/5。體外測試發現細胞毒性反應為I級，生物相容性好，在模擬體液中降解可控，藥物釋放在5周內達到80%。實施例4(I)制備Mg-3wt*% Zn-0. 8wt% Zr-lwt*%輕基磷灰石復合材料,通過拉拔エ藝制備金屬線，直徑0.1毫米；(2)將上述金屬線按關聯專利CN201010555756. 4所詳細描述的方法進行表面處理和化學修飾；(3)將上述金屬線在模具上編織成圓筒形網狀骨架結構；(4)配制含聚丙交酷/羥基こ酸/聚氰基丙烯酸辛酯共聚物3%、西羅莫斯0. 1%的氯仿溶液；(5)將網狀骨架結構浸于上述溶液中10分鐘，然后取出晾干，依次用こ醇、去離子水進行漂洗；
(6)置于烘箱中進行熱處理，溫度90度，時間100分鐘。所制備的降解載藥支架 力學強度高，韌性好，徑向長度可拉伸為原始尺寸的2. 5倍，直徑可壓縮至原始尺寸的1/6。體外測試發現細胞毒性反應為I級，生物相容性好，在模擬體液中降解可控，藥物釋放在4周內達到85%。實施例5(I)制備Mg-5wt*% Zn-0. 8wt% Zr-lwt*%輕基磷灰石復合材料,通過拉拔エ藝制備金屬線，直徑0. 15毫米；(2)將上述金屬線按關聯專利CN201010555756. 4所詳細描述的方法進行表面處理和化學修飾；(3)將上述金屬線在模具上編織成Y形網狀骨架結構；(4)配制含聚丙交酯/羥基こ酸/聚氰基丙烯酸丁酯共聚物5 %、5_氟尿嘧啶
0.05%的氯仿溶液；(5)將網狀骨架結構浸于上述溶液中10分鐘，然后取出晾干，依次用こ醇、去離子水進行漂洗；(6)置于烘箱中進行熱處理，溫度85度，時間120分鐘。所制備的降解載藥支架力學強度高，韌性好，徑向長度可拉伸為原始尺寸的2倍，直徑可壓縮至原始尺寸的1/5。體外測試發現細胞毒性反應為I級，生物相容性好，在模擬體液中降解可控，藥物釋放在4周內達到80%。實施例6(I)制備Mg-5wt*% Zn-0. 8wt% Zr-lwt*%輕基磷灰石復合材料,通過拉拔エ藝制備金屬線，直徑0.2毫米；(2)將上述金屬線按關聯專利CN201010555756. 4所詳細描述的方法進行表面處理和化學修飾；(3)將上述金屬線在模具上編織成Z形網狀骨架結構；(4)配制含聚丙交酷/羥基こ酸/聚氰基丙烯酸丁酯共聚物5%、雷帕霉素0.05%的氯仿溶液；(5)將網狀骨架結構浸于上述溶液中10分鐘，然后取出晾干，依次用こ醇、去離子水進行漂洗；(6)置于烘箱中進行熱處理，溫度90度，時間120分鐘。所制備的降解載藥支架力學強度高，韌性好，徑向長度可拉伸為原始尺寸的2. 5倍，直徑可壓縮至原始尺寸的1/5。體外測試發現細胞毒性反應為I級，生物相容性好，在模擬體液中降解可控，藥物釋放在4周內達到85%。應當指出，以上所述具體實施方式
可以使本領域的技術人員更全面地理解本創新發明，但不以任何方式限制本創新發明。因此，盡管本說明書通過實施例對本創新發明已進行了詳細的說明，但是，本領域技術人員應當理解，一切不脫離本創新發明的精神實質和范圍的技術方案及其改進，其均應涵蓋在本創新發明專利的保護范圍當中。
權利要求
1.一種可降解載藥支架，其特征在于，所述支架包括由醫用可降解金屬或其合金構成的骨架結構，附于所述骨架結構表面的可降解高分子過渡層，以及藥物附載層。
2.如權利要求I所述的ー種可降解載藥支架，其特征在于，所述醫用可降解金屬或其合金，優選鎂、鐵金屬或其合金，所述鎂金屬或其合金，優選自純鎂(99. 9%)、鎂含量大于50%的鎂鋁系列合金、鎂錳系列合金、鎂鋅系列合金、鎂鋯系列合金、鎂稀土系列合金、鎂鋰系列合金、鎂鈣系列合金、鎂銀系列合金、鎂羥基磷灰石系列合金，所述鐵金屬或其合金，優選自含鐵量99. 9%以上的純鐵或鐵含量50%以上的合金。
3.如權利要求I所述的ー種可降解載藥支架，其特征在于，所述的可降解高分子過渡層，優選自聚乳酸、聚羥基こ酸，聚乳酸/羥基こ酸共聚物、聚己內酷、聚氰基丙烯酸甲酷、聚氰基丙烯酸こ酷、聚氰基丙烯酸丁酷、聚氰基丙烯酸辛酷、聚氰基丙烯酸烷基酯共聚物、聚甲基丙烯酸羥こ酷、聚こ烯基吡咯烷酮、聚原酸酷、聚氨基酸、膠原蛋白、明膠、瓊脂、葡聚糖、殼聚糖、透明質酸，其中的一種或幾種的復合物。
4.如權利要求I所述的ー種可降解載藥支架，其特征在于，所述的藥物附載層含有治療管腔再狹窄以及抗腫瘤的藥物，優選自紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特爾)、放線菌素D (更生霉素)、5_氟尿嘧啶、雷帕霉素(西羅莫斯)，以及其他公知的可用于此類治療的藥物。
5.根據權利要求I所述的ー種可降解載藥支架的制備方法，其特征在于，所述制備方法優選同時包含以下步驟 (1)如權利要求2所述的醫用可降解金屬或其合金通過拉拔エ藝制備金屬線，金屬線直徑優選0. 1-1毫米，按關聯專利CN201010555756. 4所詳細描述的方法進行表面處理和化學修飾，然后在模具上編織成網狀骨架結構； (2)如權利要求3所述的可降解高分子化合物、如權利要求4所述的藥物溶解于相應溶劑中，所述溶劑優選自去離子水、こ醇、丙酮、丁酮、環己酮、異丙醇、丁醇、こ酸こ酷、こ酸丁酷、氯仿或こ腈，溶液的濃度為0. 01-20%，優選為0. 1-10% ； (3)將網狀骨架結構浸于高分子溶液中5-10分鐘，然后取出晾干，依次用こ醇、去離子水進行漂洗； (4)置于烘箱中進行熱處理，溫度50-180度，時間1-120分鐘。
6.如權利要求1-5所述的可降解載藥支架，其特征在于，所述支架的構型可以根據人體管腔的結構特點進行設計，構型優選自圓筒型、喇叭ロ型、蘑菇ロ型、Y型、Z型。
7.如權利要求1-6所述的可降解載藥支架，其特征在于，所述支架的降解速率具有可調、可控性，可以通過可降解金屬表面處理層和修飾層的厚度和致密度、高分子過渡層的組成和分子量等多種因素進行調控。
8.如權利要求1-7所述的可降解載藥支架的用途，其特征在于，所述支架的用途優選自食道、胃、十二指腸、小腸、結腸、直腸、膽管、胰管、氣管、支氣管、尿道、腎臟、心臟、動脈、靜脈、淚腺，因病變引起的管腔狹窄和梗阻，尤其適用于腫瘤造成的管腔狹窄和梗阻。
9.如權利要求1-8所述的可降解載藥支架的特種材料的用途，其特征在于，所述特種材料的用途優選自人造骨、骨釘、骨連接件、骨縫合線、縫合用錨、脊椎骨盤、止血夾、止血鉗、止血板、止血螺釘、組織粘合劑或密封劑等醫用器件或制品。
全文摘要
本發明涉及一種可降解載藥支架及其制備方法，其特征在于所述支架包括由醫用可降解金屬或其合金構成的骨架結構，附于所述骨架結構表面的可降解高分子過渡層，以及藥物附載層。本發明的可降解金屬/高分子/藥物多層復合支架具有優異的力學性能、降解性能和生物相容性能，通過附載紫杉醇、紫杉醇衍生物、放線菌素D、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素等藥物可以對病灶部位實施積極的定位治療，成為一種功能性降解支架。本發明的可降解載藥多功能支架適用于血管領域及非血管領域的介入治療，尤其適于食道、膽管、胰管、腸道、尿道、氣管、支氣管等非血管管腔的狹窄、梗阻或腫瘤的介入治療。
文檔編號A61L27/28GK102772831SQ20121029505
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月20日 優先權日2012年8月20日
發明者王文慧, 邢長民 申請人:道淼科技(北京)有限公司