超聲監控與靶向控釋系統的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種超聲監控與靶向控釋系統，屬于超聲分子影像學【技術領域】，其可解決現有的超聲成像設備不能實現藥物或基因的精確靶向控釋的問題。本發明的超聲監控與靶向控釋系統包括：用于形成待治療部位圖像的超聲監控單元，其包括用于發出超聲波的超聲監控探頭；用于利用聚焦超聲波觸發載有藥物或基因的超聲造影劑的微泡的超聲觸發單元，其包括用于發出聚焦超聲波的超聲觸發探頭；用于分析所述超聲監控單元所采集圖像的圖像分析單元；其中，所述超聲觸發探頭的中心設有孔路，所述超聲監控探頭固定集成于所述孔路中。本發明可用于小動物和大動物的超聲分子影像學的治療與研究。
【專利說明】超聲監控與靶向控釋系統【技術領域】
[0001]本發明屬于超聲分子影像學【技術領域】，具體涉及一種超聲監控與靶向控釋系統。【背景技術】
[0002]分子影像學(Molecular Imaging)是運用影像學手段對生物體內的細胞和分子水平的生物過程進行描述和測量的技術。其中，超聲分子影像學是分子影像學的重要組成部分，是近年來超聲醫學研究的重點和熱點。
[0003]在超聲分子影像學技術中，先通過注射、血液循環等方式將超聲造影劑(Ultrasound Contrast Agent)的微泡送入需要成像的部分,而由于微泡能顯著增強超聲背向散射強度，故其可大大加強超聲成像技術(彩色多普勒超聲)的成像精度和清晰度，改善診斷效果。
[0004]隨著技術的發展，超聲分子影像學技術還可用于疾病的治療。具體的，通過在微泡表面或內部(為達到更好的靶向效果，優選在表面)連接特定的藥物或基因，并在微泡達到特定部位時用超聲波將其觸發(或者說使其破碎)，從而使其上的藥物或基因在特定部位釋放，則可實現藥物或基因的靶向控釋，從而達到治療目的。
[0005]但現有技術中只有超聲成像設備(如彩色多普勒超聲)，而沒有專門用于超聲分子顯像和靶向控釋的設備。因此，現有的超聲靶向控釋也是通過超聲成像設備實現的；但是，超聲成像設備發出的不是聚焦超聲波，且其頻率、聲強等也都不適于觸發微泡，因此用其進行觸發時，整個成像區域內的全部藥物或基因實際都在“胡亂釋放”，而不能實現精確定位、準確定量的釋放。[0006]也就是說，現有的超聲成像設備實際只能實現微泡的靶向定位，而不能實現藥物或基因的精確靶向控釋，從而其治療效果受到了很大的限制。
【發明內容】
[0007]本發明所要解決的技術問題包括，針對現有技術中的超聲成像設備不能實現藥物或基因的精確靶向控釋的問題，提供一種可實現藥物或基因的精確靶向控釋，并可同時進行診斷、監控、評價的超聲監控與靶向控釋系統。
[0008]解決本發明技術問題所采用的技術方案是一種超聲監控與靶向控釋系統，其包括:用于形成待治療部位圖像的超聲監控單元，其包括用于發出超聲波的超聲監控探頭；用于利用聚焦超聲波觸發載有藥物或基因的超聲造影劑的微泡的超聲觸發單元，其包括用于發出聚焦超聲波的超聲觸發探頭；用于分析所述超聲監控單元所采集圖像的圖像分析單元；其中，所述超聲觸發探頭的中心設有孔路，所述超聲監控探頭固定集成于所述孔路中。
[0009]本發明的超聲監控與靶向控釋系統中具有超聲監控單元和超聲監控探頭，且超聲監控探頭集成在超聲觸發探頭中；因此，其可分別用不同的超聲波實現監控(或者說診斷)和觸發(或者說治療)，二者互不影響，故其既可進行有效的成像和監控，也可實現藥物或基因的精確靶向控釋；同時，由于具有圖像分析單元，因此其可對觸發過程、治療效果等進行精確的定量分析，故其還具有評價治療效果的功能。
[0010]優選的是，所述超聲觸發探頭用于發出連續超聲波，所述連續超聲波的頻率在0.5~IMHz之間，聲強在3~1000mW/cm2之間。
[0011]優選的是，所述超聲觸發探頭用于發出脈沖超聲波，所述脈沖超聲波的頻率在
0.1MHz之間，聲強在3~1000mW/cm2之間，脈沖超聲波持續時間在300s之間，超聲波的通斷時間比值在0.1~0.9之間。
[0012]優選的是，所述超聲監控探頭發出的超聲波的頻率在2~30MHz之間，聲強在5^300mff/cm2 之間。
[0013]優選的是，所述圖像分析單元用于進行微泡定量分析和/或組織定征分析。
[0014]進一步優選的是，所述圖像分析單元用于通過敏感粒子聲學定量技術進行微泡定量分析。
[0015]優選的是，所述超聲監控與靶向控釋系統還包括:用于調整所述超聲觸發探頭發出的聚焦超聲波的焦域大小的焦域控制單元。[0016]進一步優選的是，所述焦域控制單元用于調整所述超聲觸發探頭發出的超聲波的頻率。
[0017]進一步優選的是，所述超聲觸發探頭包括用于發出聚焦超聲波的相控陣超聲換能器，所述相控陣超聲換能器中包括多個用于發出超聲波的發射單元；所述焦域控制單元用于調整各所述發射單元發出的超聲波的相位和/或聲強。
[0018]進一步優選的是，所述相控陣超聲換能器為環狀陣列超聲換能器或二維面狀陣列超聲換能器。
[0019]本發明可用于小動物和大動物的超聲分子影像學的治療與研究。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0020]圖1為本發明的實施例2的超聲監控與靶向控釋系統的組成示意框圖；
[0021]圖2為本發明的實施例2的超聲監控與靶向控釋系統的超聲監控探頭與超聲觸發探頭的結構不意圖；
[0022]圖3為本發明的實施例2的超聲監控與靶向控釋系統的超聲監控探頭與超聲觸發探頭的結構不意圖；
[0023]圖4為用本發明的實施例2的超聲監控與靶向控釋系統進行微泡觸發前的組織圖像；
[0024]圖5為用本發明的實施例2的超聲監控與靶向控釋系統進行微泡觸發后的組織圖像；
[0025]圖6為用現有的超聲成像設備進行微泡觸發前的組織圖像；
[0026]圖7為用現有的超聲成像設備進行微泡觸發后的組織圖像；
[0027]其中附圖標記為:13、外殼；14、超聲觸發探頭；15、超聲監控探頭；16、透聲膜；20、
連接管。
【具體實施方式】
[0028]為使本領域技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合附圖和【具體實施方式】對本發明作進一步詳細描述。
[0029]實施例1:
[0030]本實施例提供一種超聲監控與靶向控釋系統，其包括:用于形成待治療部位圖像的超聲監控單元，其包括用于發出超聲波的超聲監控探頭；用于利用聚焦超聲波觸發載有藥物或基因的超聲造影劑的微泡的超聲觸發單元，其包括用于發出聚焦超聲波的超聲觸發探頭；用于分析所述超聲監控單元所采集圖像的圖像分析單元；其中，所述超聲觸發探頭的中心設有孔路，所述超聲監控探頭固定集成于所述孔路中。[0031]本實施例的超聲監控與靶向控釋系統中具有超聲監控單元和超聲監控探頭，且超聲監控探頭集成在超聲觸發探頭中；因此，其可分別用不同的超聲波實現監控(或者說診斷)和觸發(或者說治療)，二者互不影響，故其既可進行有效的成像和監控，也可實現藥物或基因的精確靶向控釋；同時，由于具有圖像分析單元，因此其可對觸發過程、治療效果等進行精確的定量分析，故其還具有評價治療效果的功能。
[0032]實施例2:
[0033]如圖1至圖3所示，本實施例提供一種超聲監控與靶向控釋系統，其包括超聲監控單元、超聲觸發單元、圖像分析單元。
[0034]超聲監控單元可通過超聲波形成待治療部位的圖像，從而可進行疾病診斷，監控及指引超聲造影劑微泡的觸發，并評價治療效果。該超聲監控單元可為類似彩色多普勒超
聲單元。
[0035]超聲觸發單元則可發出聚焦的超聲波，故可在超聲監控單元的指引下準確觸發某個區域內的微泡，以實現藥物或基因的精確、適形、高效的靶向控釋，從而提高治療效果，并降低藥物或基因對其他組織的不良影響。
[0036]其中，如圖2、圖3所示，超聲監控單元包括用于發出超聲波的超聲監控探頭15，而超聲觸發單元包括用于發出聚焦超聲波的超聲觸發探頭14。超聲觸發探頭14的中心設有孔路，超聲監控探頭15固定集成于該孔路中。也就是說，超聲觸發探頭14和超聲監控探頭15是可分別獨立發出超聲波的兩個探頭，但二者又集成在一起，它們的透聲膜16等部件可共用，超聲觸發探頭14可位于外殼13中，兩個探頭與其它設備的連接線可通過位于外殼13末端的連接管20接出。這種集成式的結構可以減小探頭的總體積，簡化產品結構；而且，其可使兩個探頭保持同步運動，使觸發區域與成像區域的位置相固定，容易準確的進行觸發；另外，這樣在進行診斷和觸發時不必更換探頭，操作簡單。
[0037]當然，為了使兩個探頭能發出超聲波，故超聲監控單元、超聲觸發單元中還應包括用于驅動兩個探頭發出超聲波的電路等，因為這些電路可采用已知結構，在此不再詳細描述。
[0038]優選的，超聲監控探頭15發出的超聲波的頻率在2~30MHz之間，聲強(或稱功率密度)在5~300mW/cm2之間。經研究發現，該參數范圍內的超聲波可以起到較好的成像效果，且不會觸發微泡。
[0039]優選的，超聲觸發探頭14可發出連續超聲波或脈沖超聲波；其中連續超聲波的頻率優選在0.1MHz之間，聲強在3~1000mW/cm2之間；而對于脈沖超聲波，其頻率優選在
0.5~IMHz之間，聲強在3~1000mW/cm2之間，超聲波持續時間在300s之間，超聲波的通斷時間比值在0.1-0.9之間。經研究發現，上述參數范圍內的超聲波可以起到準確觸發微泡的作用，且不會對超聲監控單元的成像產生影響。
[0040]通過為超聲監控探頭15和超聲觸發探頭14分別設定最適合的超聲參數，可使它們發出的超聲波分別起到良好的成像和觸發作用，且相互不干擾，從而同時保證診斷和治療效果。
[0041]優選的，本實施例的超聲監控與靶向控釋系統中還包括用于調整超聲觸發探頭14發出的聚焦超聲波的焦域大小的焦域控制單元，該焦域控制單元與超聲觸發探頭14相連接。
[0042]優選的，焦域控制單元用于調整超聲觸發探頭14發出的超聲波的頻率。經研究發現，對于聚焦超聲波，其頻率越高則聚焦越好，因此可通過控制超聲波的頻率改變其焦域的大小，從而實現準確的靶向控釋。
[0043]優選的，超聲觸發探頭14中包括用于發出聚焦超聲波的相控陣超聲換能器，相控陣超聲換能器中包括多個用于發出超聲波的發射單元；焦域控制單元用于調整各發射單元發出的超聲波的相位和/或聲強。相控陣超聲換能器是超聲換能器中的一種，其具有多個可獨立發射同頻率超聲波的發射單元，根據惠更斯原理，這些發射單元發出的超聲波在空間干涉后可形成聚焦的超聲波，而通過調整各發射單元發出的超聲波的相位(或者說調整各發射單元間的延遲時間)或聲強，即可改變相控陣超聲換能器的焦域。
[0044]優選的，上述相控陣超聲換能器可為環狀陣列超聲換能器(又稱菲涅爾超聲換能器)或二維面狀陣列超聲換能器。其中，環狀陣列超聲換能器包括多個用于發出超聲波的同心的發射環(即發射單元)；而二維面狀陣列超聲換能器包括多個在平面上排成陣列的發射單元。
[0045]圖像分析單元用于對超聲監`控單元所采集圖像的圖像進行分析。具體的，圖像分析單元可包括用于接收超聲監控單元所采集圖像的圖像采集模塊和用于分析該圖像的圖像分析模塊，該圖像分析單元可為具有圖像采集卡的計算機。通過設置圖像分析單元，可以對微泡觸發情況、組織變化情況等進行精確分析，從而更好的指引靶向控釋和分析治療效
果O
[0046]優選的，圖像分析單元用于進行微泡定量分析和/或組織定征分析。進一步優選的，微泡定量分析是通過敏感粒子聲學定量技術(SPAQ, Sensitive Particle AcousticQuantification)進行的。
[0047]其中，組織定征分析是指通過分析超聲圖像，對成像生物組織的類型、病理學特性等進行分析的技術。通過使用組織定征分析，一方面可以對疾病進行更準確的診斷，另一方面也可以更精確的評價治療效果。
[0048]敏感粒子聲學定量技術是指先用極低濃度的微泡進行成像，以獲得單個微泡的造影面積，之后注射大量微泡，再勻速移動超聲監控探頭15并同時進行錄相，從而計算感興趣區(ROI)內的微泡造影面積，最后通過一系列的計算校正，得到感興趣區內的微泡數量；而因為單個微泡的載藥量已明確，故通過敏感粒子聲學定量技術可對藥物總量、藥物分布、藥物控釋情況等進行精確的定量分析，以實現準確的按需定量控釋，提高療效，延長藥物作用時間，減輕毒副作用。
[0049]顯然，本實施例的超聲監控與靶向控釋系統中還可包括許多其他的器件，如用于對各單元進行統一控制的主機單元、用于顯示所采集到的圖像和治療參數的顯示單元(如為顯示器)、用于讓用戶對系統進行控制的輸入單元(如為鍵盤)等。
[0050]用本實施例的超聲監控與靶向控釋系統和現有的超聲成像設備分別進行成像和靶向控釋試驗，其結果如下。
[0051]試驗中，體外培養卵巢癌細胞并建立裸鼠卵巢癌移植瘤模型。以聚乳酸-羥基乙酸(PLGA, Poly[lactic-co-Glycolic Acid])作為成膜材料,包裹液態氟碳(PFOB)及抗腫瘤藥物紫杉醇，再偶聯葉酸作為超聲造影劑微泡。上述超聲造影劑微泡的制備方法是已知的，不再詳細描述。
[0052]通過注射將上述超聲造影劑的微泡注入待治療區域，分別用本實施例的超聲監控與靶向控釋系統和現有的超聲成像設備進行成像，結果分別為圖4和圖6，圖中黑圈內的區域為希望進行藥物靶向控釋的區域。繼續分別用本實施例的系統和現有的超聲成像設備進行微泡觸發，觸發后的圖像分別為圖5和圖7，其中深色的部位為微泡破裂、藥物釋放的區域。在圖5中，用本實施例的系統進行觸發后，基本只有目標區域的顏色變深，表明本實施例的系統可實現對目標區域的精確靶向控釋；而在圖6中，用現有的超聲成像設備進行觸發后，整個成像區域的顏色整體均變深，表明其中各個位置的微泡均被觸發，因此其藥物實際上處于“胡亂釋放”的狀態。因此，本實施例的超聲監控與靶向控釋系統實現了藥物或基因的精確的靶向控釋。
[0053]可以理解的是，以上實施方式僅僅是為了說明本發明的原理而采用的示例性實施方式，然而本發明并不局限于此。對于本領域內的普通技術人員而言，在不脫離本發明的精神和實質的情況下， 可以做出各種變型和改進，這些變型和改進也視為本發明的保護范圍。
【權利要求】
1.一種超聲監控與靶向控釋系統，其特征在于，包括: 用于形成待治療部位圖像的超聲監控單元，其包括用于發出超聲波的超聲監控探頭；用于利用聚焦超聲波觸發載有藥物或基因的超聲造影劑的微泡的超聲觸發單元，其包括用于發出聚焦超聲波的超聲觸發探頭； 用于分析所述超聲監控單元所采集圖像的圖像分析單元； 其中， 所述超聲觸發探頭的中心設有孔路，所述超聲監控探頭固定集成于所述孔路中。
2.根據權利要求1所述的超聲監控與靶向控釋系統，其特征在于， 所述超聲觸發探頭用于發出連續超聲波，所述連續超聲波的頻率在0.1MHz之間，聲強在3~1000mW/cm2之間。
3.根據權利要求1所述的超聲監控與靶向控釋系統，其特征在于， 所述超聲觸發探頭用于發出脈沖超聲波，所述脈沖超聲波的頻率在0.1MHz之間，聲強在3~1000mW/cm2之間，超聲波持續時間在f300s之間，超聲波的通斷時間比值在0.1~0.9 之間。
4.根據權利要求1所述的超聲監控與靶向控釋系統，其特征在于， 所述超聲監控探頭發出的超聲波的頻率在2~30MHz之間，聲強在5~300mW/cm2之間。
5.根據權利要求1至4中任意一項所述的超聲監控與靶向控釋系統，其特征在于， 所述圖像分析單元用于進行微泡定量分析和/或組織定征分析。
6.根據權利要求5所述的超聲監控與靶向控釋系統，其特征在于， 所述圖像分析單元用于通過敏感粒子聲學定量技術進行微泡定量分析。
7.根據權利要求1至4中任意一項所述的超聲監控與靶向控釋系統，其特征在于，還包括: 用于調整所述超聲觸發探頭發出的聚焦超聲波的焦域大小的焦域控制單元。
8.根據權利要求7所述的超聲監控與靶向控釋系統，其特征在于， 所述焦域控制單元用于調整所述超聲觸發探頭發出的超聲波的頻率。
9.根據權利要求7所述的超聲監控與靶向控釋系統，其特征在于， 所述超聲觸發探頭包括用于發出聚焦超聲波的相控陣超聲換能器，所述相控陣超聲換能器中包括多個用于發出超聲波的發射單元； 所述焦域控制單元用于調整各所述發射單元發出的超聲波的相位和/或聲強。
10.根據權利要求7所述的超聲監控與靶向控釋系統，其特征在于， 所述相控陣超聲換能器為環狀陣列超聲換能器或二維面狀陣列超聲換能器。
【文檔編號】A61B8/00GK103654842SQ201210349279
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月19日 優先權日:2012年9月19日
【發明者】王志剛, 冉海濤, 鄭元義, 趙純亮, 李攀, 楊增濤, 孫陽, 宮玉萍 申請人:重慶融海超聲醫學工程研究中心有限公司